李璇血液制品藥學研究資料技術要求及常見問題分析ppt課件

1、血液制品藥學研討資料技術要求血液制品藥學研討資料技術要求及常見問題分析及常見問題分析廣東省食品藥品監(jiān)視管理局廣東省食品藥品監(jiān)視管理局審評認證中心審評認證中心2021.112021.11 適用范圍 血液制品：特指各種人血漿蛋白制品 人血白蛋白 人免疫球蛋白/特異性人免疫球蛋白 凝血因子類制品人血白蛋白 采用低溫乙醇蛋白沉淀法和巴氏滅活病毒工藝制備。已在臨床運用多年，質量、平安性、有效性可以有效控制。 從1995年版開場不斷收載，已有多家消費企業(yè)的制品同意注冊，包括進口注冊制品。藥學專業(yè)審評要點藥學專業(yè)審評要點1.證明性文件證明性文件 2.原料血漿來源及檢驗原料血漿來源及檢驗 3.原輔資料原輔資料

2、 4.消費工藝消費工藝 5.質量分析研討和規(guī)范質量分析研討和規(guī)范 6.制劑處方制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復核檢定結果制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復核檢定結果 8.穩(wěn)定性實驗調查和有效期確定穩(wěn)定性實驗調查和有效期確定 9.內包裝資料內包裝資料1.證明性文件血液制品的消費文號 GMP認證證書進口制品應提供國外監(jiān)管當局同意上市的證明性文件 原料血漿的來源證明 消費中運用的主要原輔資料來源證明 內包裝資料的注冊證明性文件等。2.原料血漿來源及檢驗投產的原料血漿必需為合法來源并經過檢驗檢疫國內消費企業(yè)應提供采漿站證明性文件國外企業(yè)應提供血漿來源于非瘋牛病疫情地域/國家的證明沒有國家監(jiān)管部門的特殊

3、答應，消費企業(yè)不可以自行采購外來的組分血漿如組分IV或V作為投產的起始原料本企業(yè)在消費其它血液制品過程中制備的血漿組分IV或V符合藥典規(guī)范且在規(guī)定的有效期內可以用于投產。3.原輔資料 提取純化過程中運用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中運用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用規(guī)范消費過程中運用的重要試劑應符合藥用規(guī)范要求 助濾資料、濾芯資料等應提供來源證明和質量規(guī)范 滅活過程運用的維護劑須符合藥用規(guī)范。4.消費工藝 常規(guī)/通用的Cohn氏低溫乙醇沉淀法，血漿組分經不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、pH值調理進展分級/分層純化，壓濾或者延續(xù)離心法進展液相/固相分別法。 不同分別階段工藝控制

4、的完好性、工藝參數設置合理性 消費過程中能否嚴厲控制無菌操作5.質量分析研討和規(guī)范 包括原液、半廢品、廢品，通常采用藥典規(guī)范和方法進展分析檢測。企業(yè)注冊規(guī)范不得低于藥典規(guī)范要求。檢測方法驗證:采用非藥典方法，需求提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細的檢測方法學和操作規(guī)范。 6.制劑處方通常含有辛酸鈉乙酰色氨酸等維護劑液體劑型為主，偶有凍干制劑。蛋白濃度通常為5%、10%、20%、25%；蛋白含量通常為每瓶2.5g、5g、10g、12.5g，少數進口制品20g。 7、制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復核檢定結果應提供延續(xù)三批制品完好的制檢記錄，消費過程應嚴厲執(zhí)行GMP要求檢驗記錄制造檢定規(guī)程8.穩(wěn)定

5、性實驗調查和有效期確定應提供三批制品加速穩(wěn)定性和長期貯藏條件下的穩(wěn)定性實驗研討結果調查工程能否全面，規(guī)格能否有代表性，關鍵點能否進展全檢，結果能否符合規(guī)范限定要求，超出預定效期36個月能否依然符合規(guī)范要求 9.內包裝資料通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋應提供內包材的證明性文件。人免疫球蛋白特異性人免疫球蛋白 采用低溫乙醇蛋白沉淀法、巴氏滅活病毒工藝低pH孵放法結合納米過濾病毒工藝制備，已在臨床運用多年，質量、平安性、有效性可以有效控制。 從1995年版開場不斷收載，已有多家消費企業(yè)的制品同意注冊，目前不允許國外制品進口。 藥學專業(yè)審評要點藥學專業(yè)審評要點1.證明性文件證明性文件 2.原料血

6、漿來源及檢驗原料血漿來源及檢驗 3.原輔資料原輔資料 4.消費工藝消費工藝 5.質量分析研討和規(guī)范質量分析研討和規(guī)范 6.制劑處方制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復核檢定結果制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復核檢定結果 8.穩(wěn)定性實驗調查和有效期確定穩(wěn)定性實驗調查和有效期確定 9.內包裝資料內包裝資料1.證明性文件血液制品的消費文號和GMP認證證書已批制品的稱號和規(guī)格原料血漿的來源證明消費中運用的主要原輔資料來源證明2、原料血漿來源及檢驗為合法來源每份原料血漿的采集、運輸、保管等應符合原料血漿的質量控制要求。投產的原料血漿必需經過檢驗檢疫特異性人免疫球蛋白，應符合抗體效價的規(guī)定不低于10IU/m

7、l沒有國家監(jiān)管部門的特殊答應，消費企業(yè)不可以自行采購外來的組分血漿如組分II作為投產的起始原料本企業(yè)在消費其它血液制品過程中制備的血漿組分II符合內控質量規(guī)范且在規(guī)定的效期內可以用于投產 3、原輔資料提取純化過程中運用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中運用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用規(guī)范消費過程中運用的重要試劑等應符合藥用規(guī)范要求 助濾資料、濾芯資料等應提供來源證明和質量規(guī)范 滅活過程運用的維護劑須符合藥用規(guī)范 制品中的維護劑應為藥用來源且符合藥用規(guī)范4、消費工藝 常規(guī)/通用的Cohn氏6+9低溫乙醇沉淀法，血漿組分經不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、pH值調理進展分級/分層純化

8、，壓濾或者延續(xù)離心法進展液相/固相分別法。消費過程中不得參與防腐劑或抗生素。 提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗證研討結果。 參考 中檢所目前可以開展的病毒滅活工藝驗證指示病毒 偽狂犬病毒，PRV；DNA病毒 呼腸孤病毒Reo-3；RNA病毒 水皰口腔炎病毒， VSV； 腦心肌炎病毒，EMCV； 豬細小病毒，PPV；RNA 無包膜 猿病毒，SV40；DNA 無包膜病毒 鼠逆轉錄病毒，X-MuLV；Xenotropic murine leukemia virus 小鼠腦脊髓炎病毒，GDV VII 5.質量分析研討和規(guī)范包括原液、半廢品、廢品，通常采用藥典規(guī)范和方法進展分析檢測。企業(yè)注冊規(guī)范不得

9、低于藥典規(guī)范要求。 檢測方法驗證：采用非藥典方法，需求提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細的檢測方法學和操作規(guī)范。 6.制劑處方通常含有甘氨酸麥芽糖、蔗糖等維護劑液體劑型為主，偶有凍干制劑蛋白濃度通常為5%靜注或者10%肌注 人免疫球蛋白肌注制劑蛋白含量通常為每瓶300mg或者500mg 特異性人免疫球蛋白制劑規(guī)格通常為每瓶100IU、200IU或500IU 靜注人免疫球蛋白制劑通常為每瓶2.5g或者5g7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復核檢定結果制造檢定記錄：應提供延續(xù)三批制品完好的制檢記錄，消費過程應嚴厲執(zhí)行GMP要求，自檢和復核檢驗應符合規(guī)范要求。 8、穩(wěn)定性實驗調查和有效期確定應提供三

10、批制品加速穩(wěn)定性和長期貯藏條件下的穩(wěn)定性實驗研討結果。超出預定效期36個月能否依然符合規(guī)范要求。目前同意上市產品通常為2-8避光保管有效期36個月。9.內包裝資料 通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋。 應提供內包材的證明性文件。凝血因子類制品 凝血因子類制品主要有人纖維蛋白原、人凝血因子VIII、人凝血酶原復合物，屬于血液制品中的高風險制品。 通常采用冷沉淀、組分I或者新穎血漿，經離子交換吸附，PEG沉淀法或者其它工藝消費。病毒/去除滅活工藝主要是S/D滅活結合干熱法。 產品為凍干制劑，已有多家消費企業(yè)的制品同意注冊，目前不允許國外制品進口。 1.證明性文件血液制品的消費文號和GMP認證證書

11、已批制品的稱號和規(guī)格原料血漿的來源證明提供采漿站證明性文件。消費中運用的主要原輔資料來源證明 2.原料血漿來源及檢驗每份原料血漿的采集、運輸、保管等應符合原料血漿的質量控制要求。投產的原料血漿必需是合法來源并經過檢驗檢疫 由于凝血因子易失活，血漿有效期不超越1年。 盡能夠縮短冷沉淀的保管期。 留意融化操作的控制條件，防止凝血因子失活。沒有國家監(jiān)管部門的特殊答應，消費企業(yè)不可以自行采購外來的組分血漿如冷沉淀、組分I作為投產的起始原料。本企業(yè)在消費其它血液制品過程中制備的冷沉淀或者血漿組分I符合內控質量規(guī)范且在規(guī)定的效期內可以用于投產。3.原輔資料提取純化過程中運用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑

12、處方中運用的緩沖液配制原料及輔料應為藥用規(guī)范消費過程中運用的重要試劑等應符合藥用規(guī)范要求 滅活過程運用的去污劑應有符合平安控制要求的對應規(guī)范 制品中添加的輔料應為藥用來源且符合藥用規(guī)范。4.消費工藝常規(guī)為冷沉淀離心法分別，低溫乙醇沉淀，酸沉淀，弱陰離子交換/吸附純化，PEG沉淀，凍干消費過程中應嚴厲控制無菌操作留意除菌過濾步驟的設置及合理性，過濾后濾膜完好性檢查等 提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗證研討結果及滅活條件控制。 離子交換層析資料應有耐用性研討資料，并確定廢棄或者更新的控制要求。5.質量分析研討和規(guī)范包括原液、半廢品、廢品，通常采用藥典規(guī)范和方法進展分析檢測。企業(yè)注冊規(guī)范不得低于藥典規(guī)范要求。 檢測方法驗證：假設采用非藥典方法，需求提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細的檢測方法學和操作規(guī)范。6.制劑處方 通常為凍干制劑，含有組氨酸、甘氨酸甘露醇、賴氨酸、肝素、蔗糖等維護劑 留意維護劑用量的合理性。 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復核檢定結果應提供延續(xù)三批制品完好的制檢記錄，消費過