應(yīng)用化工技術(shù)畢業(yè)論文244-三氯-2-羥基二苯醚的制法

1、2013年6月10日31摘要：2，4，42三氯2羥基二苯醚(HD244)是市場(chǎng)暢銷的一種殺菌劑。本文介紹了HD-244的三種合成工藝，并進(jìn)行了比較。重點(diǎn)就以2，4-二氯苯酚和3，5-二氯硝基苯為原料的合成工藝進(jìn)行了研究。該合成工藝包括成鹽，醚化，硝基還原，重氮化和水解等5個(gè)步驟文章考察了工藝條件對(duì)各步反應(yīng)產(chǎn)品收率和質(zhì)量的影響，同時(shí)還對(duì)合成產(chǎn)品的提純方法進(jìn)行了探討。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：成鹽與醚化、硝基還原、重氮化和水解的收率分別為942、935和469，以2，4二氯苯酚計(jì)算的2，4，4-三氯-2-羥基二苯醚產(chǎn)品含量大于9980(HPLC分析，在不同分析波長(zhǎng)九=210、235、254nm條件下)，總收率

2、大于30，產(chǎn)品質(zhì)量符合美國(guó)藥典(USP)2000版和汽巴(Ciba)2000版標(biāo)準(zhǔn)。并用紅外光譜和質(zhì)譜對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。關(guān)鍵詞：2，4，4-三氯21羥基二苯醚，殺菌劑，醚化，硝基還原，重氮化，水解，提純Abstract：2，4，4。trichloro一2一hyaroxydiphenylether(HD一244)is one of the most wellmarked germicide and germ inhibitorThe three synthesis technologies of HD一244 are introduced and compared，The synthesis

3、 metIlod from 2,4一dichlomitrobenzen is focally studied，this synthesis technology include forming of salt、etherification、nitro reduction、diazotization、hydrolysis five stepsThe effects of processing conditions on the product recovery and quality are researched，meantime， purlfy method of final synthesi

4、s product is investigatedThe results show that recovery of forming of salt and etherification、nitro reduction、diazotization and hydFolysis is respectively 942、935and 469and total recovery of HD一244 according to 2,4一dichlorbenzophenol is over 30，relative content of product is all over 9980by HPLC at

5、the different analysis wavelengths 210nm、235nm and 254nm，product quality comes up to criterion of 2000 USA pharmacopeia(USP)and 2000 Ciba。and molecular structure of the product is determinated by IR and MSKeywords：2-4，4、trichloro-2 7一hydFOXydiphenylether,germicide， etherification，reduction，dizotizat

6、ion hydrolysis，pufffy 前言2，4，4三氯2羥基二苯醚，也稱5氯2，4-二氯苯氧基苯酚，國(guó)外商品名為Triclosan，Irgasan DP 300，Zileasan uw或Cloxifenol，國(guó)內(nèi)稱HD244，是二十世紀(jì)八十年代開發(fā)的一種殺菌劑和抑菌劑，廣泛應(yīng)用于肥皂、化妝品、牙膏和紡織品中。國(guó)外最早開發(fā)該產(chǎn)品的生產(chǎn)廠家是瑞士汽巴嘉基公司，曾一度占領(lǐng)世界80以上的市場(chǎng)，據(jù)美國(guó)化工市場(chǎng)1998年6月報(bào)價(jià)該產(chǎn)品價(jià)格280300美元公斤，產(chǎn)品供不應(yīng)求。我國(guó)在1995年以前，HD244主要用于高級(jí)化妝品和高級(jí)織物整理上，年用量約80噸左右，全部依賴進(jìn)口。第1章 文獻(xiàn)綜述11 2

7、，4，4一三氯一2一羥基二苯醚(HD一244)的性質(zhì)及作用111 HD一244的性質(zhì)2，4，4三氯2羥基二苯醚，又稱5氯2(2，4-二氯苯氧基)苯酚，國(guó)外商品名為Triclosan，Irgasan DP 300，Zileasan Uw或Cloxifenol，分子式為C12H7C1302，分子量為2895，結(jié)構(gòu)式為本產(chǎn)品為輕微芳香或苯酚氣I睞的白色品狀粉末，干品初熔點(diǎn)55，微溶于水。易溶于甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、酯或堿溶液中。112 HD244的用途殺菌劑HD244是重要的殺菌劑、抑菌劑和防腐劑?？捎糜谘栏?、化妝品、乳劑、樹脂、織物中，并可用于制造消毒皂。該化合物殺菌、抗菌效率高，殺菌、抗菌面廣

8、，對(duì)人體毒性低。我國(guó)在高露潔牙膏、佳潔士牙膏、冷酸靈牙膏、潔諾牙膏及舒服佳、沐浴露和洗面奶等中有廣泛使用。HD244用作纖維和織物的防霉抗菌整理劑，對(duì)發(fā)癬菌、金球菌、大腸桿菌即使在織物和纖維洗滌20遍后仍有良好的抗菌活性。12 HD一244的合成方法及國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況121 HD244的合成方法HD244的合成工藝路線主要有以下三種：a 以2，4二氯苯酚和2，5二氯硝基苯為原料的合成工藝路線2，4二氯苯酚與氫氧化鉀反應(yīng)得鉀鹽，該鉀鹽與2，5二氯硝基苯縮合生成2，4，4'-三氯2硝基二苯醚，再經(jīng)水解得2，4，4'-三氯2羥基二苯醚(HD244)，其反應(yīng)過程如下：b以鄰甲氧基苯酚為原料

9、的合成方法先將鄰甲基苯酚與氫氧化鉀反應(yīng)得鄰甲基苯酚鉀鹽，減壓加熱除去水份，再在銅粉催化作用下，與溴苯反應(yīng)得甲氧基二苯醚，采用乙醚提取和水蒸汽蒸餾，得到純凈的甲氧基二苯醚。該產(chǎn)物用四氯化碳溶解，通氯氣氯化得2，4，4'-三氯2甲氧基二苯醚。該物質(zhì)和苯、三氯化鋁在水浴上加熱回流O5小時(shí)，再倒入鹽酸和碎冰中水解生成2，4，4三氯一2'-羥基二苯醚。過濾、水洗，用乙醇重結(jié)晶得HI)244。其反應(yīng)如下：c以對(duì)二氯苯為原料的合成方法【6】這是一條較新的合成工藝路線，1998年德國(guó)拜爾公司研究開發(fā)，其工藝過程包括三個(gè)步驟：(1)2，5二氯乙酰苯的生成。在配置有滴液漏斗、攪拌器和回流冷凝器的反

10、應(yīng)釜中，將對(duì)二氯苯在60"C下完全熔化，然后往熔融物中在適當(dāng)攪拌情況下加無水三氯化鋁，保持60"C，往內(nèi)緩慢滴乙酰氯，溶液出現(xiàn)澄清，升溫至l 10"C反應(yīng)7小時(shí)，再倒入冰水混合物中水解，水解溫度控制在3040"C，得2，5一二氯乙酰苯有機(jī)相。反應(yīng)式如下：(2)1(5-氯2(2，4二氯苯氧基)苯乙酮的生成。將2，4-二氯苯酚與氫氧化鉀在二甲苯體系中進(jìn)行反應(yīng)，用二甲苯的回流除去反應(yīng)生成的水，得2，4二氯苯酚鉀鹽，該鉀鹽在堿式碳酸銅存在下與2，5二氯乙酰苯于140下反應(yīng)8小時(shí)，得1(5-氯2(2，4二氯苯氧基)苯乙酮。反應(yīng)式如下： (3)2，4，4。一三氯2羥

11、基二苯醚的制取。將第(2)步得到的1(5-氯22，4-二氯苯氧基)苯乙酮在水溶液中與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應(yīng)，再經(jīng)水解得到HD244。應(yīng)式如下：122 HD244的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況國(guó)內(nèi)年總量約220噸，主要生產(chǎn)廠家有江西格林化工有限責(zé)任公司，江西左聯(lián)化工有限責(zé)任公司，上海騰佳精細(xì)化工廠，江蘇中國(guó)吳華化工有限公司， 湖北祥云化工股份有限公司等，其中江西格林化工有限責(zé)任公司生產(chǎn)產(chǎn)量最大，質(zhì)量最優(yōu)。產(chǎn)品主要出口德國(guó)、韓國(guó)和日本等地。目前國(guó)內(nèi)HD一244的總需求量約1000噸，尚需大量進(jìn)口，現(xiàn)擬建的兩條生產(chǎn)線，其一在上海，另一在福建清流縣，生產(chǎn)規(guī)模100ta，投資約90萬美元，預(yù)計(jì)年利潤(rùn)70萬美元

12、。第2章HD-244產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法與合成方法選擇21 HD-244產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由于國(guó)內(nèi)對(duì)HI)244產(chǎn)品的質(zhì)量無一明確標(biāo)準(zhǔn)，本課題小組與合作單位江西格林化工有限責(zé)任公司開發(fā)生產(chǎn)的該類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)技術(shù)領(lǐng)先，質(zhì)量基本達(dá)到國(guó)外同類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)藥管部門和行業(yè)協(xié)會(huì)要求，根據(jù)美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)(USP，2000版)和瑞士汽巴(Ciba，2000版)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的測(cè)試結(jié)果，確立了下列產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)正在審批中。2，4，4三氯2一羥基二苯醚的質(zhì)量應(yīng)符合下列要求22 HD-244的質(zhì)量檢測(cè)方法結(jié)合文獻(xiàn)【7】，各項(xiàng)指標(biāo)采用下述方法進(jìn)行1)外觀采用目視法進(jìn)行。2)顏色采用目視法進(jìn)行。3)氣味將適

13、量的樣品置于潔凈的玻璃器皿上，用鼻嗅之。41結(jié)構(gòu)鑒定a紅外光譜試驗(yàn)樣品的制備將分析純的KBr與2，4，4三氯2羥基二苯醚樣品混合研磨(樣品占混合物5)，磨細(xì)的混合物(顆粒直徑約2)填裝于磨具中，放于壓片機(jī)上，加壓至2940Mpa，lmin后取出，呈透明的薄片再放于樣品池上，在紅外光譜儀上進(jìn)行測(cè)試。將分析純的KBr與2，4，4三氯2+羥基二苯醚標(biāo)樣(含量9980，符合USP標(biāo)準(zhǔn)要求)按樣品相同方法制備標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行測(cè)試。b儀器型號(hào)及性能傅立葉變換紅外光譜儀，波數(shù)范圍：4400400cm-1；分辨率：最高05 cm-1； 波數(shù)精度：±001 cm-1。c結(jié)構(gòu)鑒定樣品與標(biāo)樣在完全相同的條件下

14、，分別匯出其紅外光譜圖，若譜圖相同，即各基團(tuán)特征吸收頻率相同，則為同一化合物。5)2，4，4三氯2。一羥基二苯醚的純度測(cè)定采用高效液相色譜法進(jìn)行，色譜條件為：色譜柱，內(nèi)徑46mm，長(zhǎng)150mm，固定相為Exsil C18 5 Il m；檢測(cè)器為UVV1S紫外分光光度檢測(cè)器，分析波長(zhǎng)210nm；流動(dòng)相8020體積比的甲醇水，流速15mlmin。色譜測(cè)定過程：取一定量的2，4，4三氯-2羥基二苯醚標(biāo)樣和2，4，4三氯2羥基二苯醚樣品(HD244)，約3050rag，分別置于25 ml容量瓶中，用甲醇溶解，并稀釋至刻度，分別進(jìn)樣2 ml純甲醇、標(biāo)準(zhǔn)液、樣品液，用20“1定量閥進(jìn)樣，打印色譜圖，由純甲

15、醇色譜圖確定溶劑峰位置，標(biāo)準(zhǔn)液、樣品液譜圖鎖定其溶劑峰后由色譜工作站打印其峰面積，用面積歸一法計(jì)算標(biāo)樣和樣品的百分含量(即純度)。標(biāo)樣HD一244的百分含量大于9980，檢測(cè)到雜質(zhì)峰均小于O10，總雜質(zhì)峰含量小于02096，樣品HD一244的含量按相同方法計(jì)算。6)樣品的初熔點(diǎn)待測(cè)樣品先在干燥器內(nèi)置2024h，按CB238486規(guī)定方法進(jìn)行初熔點(diǎn)測(cè)定。7)水分按照化工產(chǎn)品中水分含量測(cè)定的通用方法，重量法進(jìn)行，但試樣的烘干溫度為50C，烘干時(shí)間為6h，其他條件同CB628486。8)樣品堿液中的溶解性能用分析純的氫氧化鈉和二次水配制1M的氫氧化鈉溶液，稱取59HD一244樣品溶于45ml上述氫氧

16、化鈉溶液中，搖勻，觀察溶液狀態(tài)。9)灼燒殘?jiān)鼫?zhǔn)確稱取約209的樣品，置于已在(650±50)恒重的鉑、石英或陶瓷坩堝中，緩緩加熱，直至樣品完全揮發(fā)或炭化，移至(650±50)的高溫爐中灼燒至恒重，坩堝增重量樣品量×100即得灼燒殘?jiān)俊?0) 重金屬含量的測(cè)定本內(nèi)容測(cè)定所用試劑均為優(yōu)級(jí)純，標(biāo)準(zhǔn)樣品為光譜純，水為二次去離子水，達(dá)到CB668286規(guī)定的一級(jí)水標(biāo)準(zhǔn)。a)砷的測(cè)定按照化工產(chǎn)品中砷含量測(cè)定的通用方法進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為CB7686-87，其試樣的處理過程如下：準(zhǔn)確稱取59樣品，置于消化管中，加入5ml的水，使樣品濕潤(rùn)，依次加入20ml硝酸，5ml硫酸，玻璃珠數(shù)

17、粒，放置12h后，加入5ml高氯酸，在消化設(shè)備上進(jìn)行消化，在150下恒溫消化2小時(shí)，然后把溫度上升至400恒溫消化，直至消化液變成淡自色，取下消化管，放冷，加入lOml lmolL鹽酸煮沸，除去殘余自煙，放冷，將冷的溶液移入50ml容量瓶中，用水洗滌消化管，洗液并入容量瓶，加水至刻度，中速濾紙過濾后進(jìn)行分析測(cè)定。(A，O5ppm)b)汞的測(cè)定按照化工產(chǎn)品中重金屬含量測(cè)定的通用方法目視限量法進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為CB7532-87，其試樣的處理過程如下：準(zhǔn)確稱取59的樣品，置于250ml的三角燒瓶中，加玻璃珠數(shù)粒，加入25ml硝酸，5ml硫酸，轉(zhuǎn)動(dòng)三角燒瓶并防止局部炭化，安裝上冷凝管，小火加熱，待開始發(fā)

18、泡即停止加熱，發(fā)泡停止后，再加熱回流2h，放冷后從冷凝管上端小心加水20ml，加熱回流10min，放冷，用適量水沖洗冷凝管，洗液并入消化液，消化液經(jīng)中速濾紙過濾于100M容量瓶中，用少量水沖洗三角燒瓶和濾器，洗液并入消化液，加水至刻度搖勻后進(jìn)行分析測(cè)定。(05ppm)c)其他重金屬含量的測(cè)定(Pb、Cu、Fe、Cd、S等)其試樣的處理過程如下：上9得到的灼燒殘?jiān)稳肷倭克疂駶?rùn)，再加入10ml鹽酸并加入30ml水煮沸數(shù)分鐘后放冷，移入100M容量瓶中，加水至刻度，搖勻，過濾得試樣分析液，待用，同時(shí)制備試樣空白液。其試樣中可能存在的重金屬先用原子發(fā)射光譜(ICP等離子體發(fā)射光譜)選擇半定量分析，再

19、對(duì)含量高的(005ppm)重金屬離子用原子吸收光譜進(jìn)行定量分析。11)有機(jī)雜質(zhì)a2，4-氯苯酚b4-氯苯酚上述兩種物質(zhì)采用反相液相色譜法進(jìn)行，含量用外標(biāo)法計(jì)算。色譜條件為：色譜柱Exsil C18，5u m，由46nunX250mm，電化學(xué)檢測(cè)器，流動(dòng)相為8218體積比的乙腈磷酸鹽緩沖液，磷酸鹽緩沖液的配制為1389磷酸二氫鈉+1429磷酸氫二鈉，加水至1L獲得，流速15mlmin。色譜測(cè)定過程：分別稱取一定量的2,4二氯苯酚和4氯苯酚標(biāo)樣，各自配用含量約為O1 lgml的50：50的乙腈水溶液。稱取約250mg的HD244樣品用20ml乙腈溶解，再用水稀釋至25 m1滿刻度，上述標(biāo)準(zhǔn)和樣品按

20、色譜條件進(jìn)樣2ml， 20 u 1定量管定量，打印各自峰面積，保留時(shí)間定性，按下式計(jì)算結(jié)果：C樣品4一氯苯酚或2，4一二氯苯酚的濃度，單位ppmC1標(biāo)準(zhǔn)樣品溶液4一氯苯酚或2，4一二氯苯酚的濃度，單位ugml C廣樣品溶液中HD一244的濃度mgmlA。標(biāo)準(zhǔn)樣品溶液4一氯苯酚或2，4一二氯苯酚的峰面積A，一HD一244樣品溶液中4一氯苯酚或2，4-氯苯酚的峰面積C4，4_二氯一2一羥基二苯醚及其異構(gòu)體采用反相液相色譜法進(jìn)行，除分析波長(zhǎng)選擇235nm，流動(dòng)相組成改為7030體積比的甲醇水溶液外，其它色譜條件同5。色譜分析過程為，稱取約20mg的4，4一二氯一2_羥基二苯醚及其異構(gòu)體標(biāo)樣用甲醇溶解

21、并稀釋至刻度，進(jìn)樣確定溶劑峰和主峰位置，稱取約29 HD一244樣品置于25ml容量瓶中，用甲醇溶解并定量，在相同條件下進(jìn)樣，計(jì)算扣除溶劑峰的峰面積，用外標(biāo)定量法計(jì)算樣品中4，4_二氯一2，-羥基二苯醚及其異構(gòu)體的含量。d2，3，7，8四氯二苯并對(duì)二惡英e芝，3，7，8四氯二苯并呋喃f四氯二苯并二惡英在上述色質(zhì)聯(lián)用儀器條件下，進(jìn)樣1 u 1，記錄譜圖，質(zhì)荷比為32189的峰值噪音比不高于50，同時(shí)測(cè)定質(zhì)荷比為319gO、32189、33188、33393、30390、30590、31594和31794的信號(hào)，在質(zhì)荷比為31990的峰2，3，7，8一四氯二苯并一對(duì)一二惡英的信號(hào)不能大于同分異構(gòu)內(nèi)

22、標(biāo)物質(zhì)荷比為33188的信號(hào)，在質(zhì)荷比為30390的峰2，3，7，8一四氯二苯并呋喃的信號(hào)不能大于同分異構(gòu)內(nèi)標(biāo)物質(zhì)荷比為31594的信號(hào)，滿足上述條件即雜質(zhì)含量少于21節(jié)所列指標(biāo)。g3，3，7一三氯二苯并一對(duì)一二惡英h2，8一二氯二苯并呋喃i2，4，8一三氯二苯并呋喃JHD-244同分異構(gòu)體AkHD-244同分異構(gòu)體B上列物質(zhì)的分析均采用反相液相色譜法進(jìn)行，都存在標(biāo)準(zhǔn)品。色譜條件為：色譜柱Exsil C18柱，巾46mrnX 250 mm，uvvis紫外可見分光光度檢測(cè)器，分析波長(zhǎng)入=220nm：流動(dòng)相組成：乙腈+水+冰醋酸，體積比為70：30：01，流速15mlmin。室溫條件，平頭注射2m

23、l，20 u l定量閥進(jìn)樣。標(biāo)樣溶液，分別稱取一定量的標(biāo)準(zhǔn)樣品3，3，7一三氯二苯并一對(duì)一二惡英、2，8-氯二苯并一對(duì)一二惡英、2，8一二氯二苯并呋喃、2，4，8一三氯二苯并呋喃和HD一244同分異構(gòu)體A、B，各自配成濃度約1 11 gml、1 H gml、Imgml、imgml、O5mgml、05 mgml的甲醇溶液。c代表要測(cè)HD一244樣品中某一成分如2，8一二氯二苯并呋喃的含量，單位ppmc，標(biāo)準(zhǔn)溶液2，8一二氯二苯并呋喃的含量， 單位u gmlC。HD一244樣品溶液HD-244的含量， gmlA。標(biāo)準(zhǔn)溶液2，8一二氯二苯并呋喃的峰面積A。HD一244樣品溶液中2，8一二氯二苯并呋喃

24、的峰面積其他幾種成分按上式相同方法進(jìn)行計(jì)算。23 影響HD-244質(zhì)量的因素分析與本研究合成方法的選擇231影響HD一244質(zhì)量的因素分析以21和22節(jié)所列的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢測(cè)方法中可以看出，合成的產(chǎn)品要達(dá)到美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)困難，主要影響因素首先在于合成工藝條件的控制，再者就是合成產(chǎn)品的提純方法。就原料純度而言，采用以2，4一二氯苯酚為原料的合成方法，如果原料不純，內(nèi)含2一氯苯酚或4一氯苯酚都將對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量產(chǎn)生重大影響；就合成工藝而言，如果采用鄰甲氧苯酚為原料的合成方法，若氯化工藝條件選擇不當(dāng)，將產(chǎn)生多氯或少氯化產(chǎn)物，致使產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)重下降，且無法完成分離與提純；再者，即使每步合成中間體進(jìn)行分

25、離與提純，最后得到產(chǎn)品HD-244亦不能達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量指標(biāo)，還必須進(jìn)行進(jìn)一步的精制分離提純。影響質(zhì)量的因素很多，在32節(jié)HD一244的合成方法與工藝條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響將作詳細(xì)論述，在此不作過多螯述。232本研究合成方法的選擇從上121節(jié)HD一244的合成方法介紹及HD-244產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)可以得出結(jié)論，以2，4-氯苯酚為原料的合成方法無論是原料的來源，對(duì)原料純度的要求以及合成工藝條件的選擇，中間體和最終產(chǎn)品的提純都相對(duì)容易達(dá)到；以鄰甲氧苯酚為原料的合成方法，主要考慮到氯化反應(yīng)的選擇性難于控制，產(chǎn)物精制困難，也無工業(yè)化生產(chǎn)報(bào)道；以對(duì)二氯苯為原料的第三條工藝路線，是一條較新的工藝路線，在

26、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)也進(jìn)行了探索性實(shí)驗(yàn)，在笫一步酰化過程中就遇到對(duì)二氯苯升華問題不易解決，一種中間體問氯過氧苯甲酸不易合成亦無購(gòu)買。綜合以上因素，本研究選擇第一種工藝路線即以2，4一二氯苯酚為原料的合成方法制取HD一244，以下內(nèi)容都是圍繞該方法進(jìn)行研究。第3章 以2，4一二氯苯酚為原料合成HD-244的實(shí)驗(yàn)研究31實(shí)驗(yàn)所用試劑及儀器311實(shí)驗(yàn)試劑2，4一二氯苯酚，液相色譜分析，在210nm，235nm，254nm，280nm百分率法含量992，5一二氯硝基苯，液相色譜分析，在2 10nm，235nm，254nm，280nm百分率法含量995氫氧化鉀，分析純還原鐵粉，工業(yè)級(jí)冰醋酸，分析純鹽酸， 365，分

27、析純亞硝酸鈉，分析純硫酸，98，分析純氫氧化鈉，分析純催化劑，購(gòu)置或自制吸附劑。312實(shí)驗(yàn)儀器FXY-O5L高壓反應(yīng)釜，大連第四儀表廠Series 200高效液相色譜儀，美國(guó)PE公司W(wǎng)RS一113數(shù)字熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司sz一93自動(dòng)雙重純水蒸餾器，上海亞榮生化儀器廠Finnigan MD 800色質(zhì)聯(lián)用儀傅立葉變換紅外光譜儀32 HD一244的合成方法與工藝條件的影響321 2，4-氯苯酚與氫氧化鉀生成2，4-氯苯酚鉀鹽a成鹽過程描述在三口燒瓶中加入一定量的已達(dá)上述純度要求的2，4一二氯苯酚，加熱熔融后，于i00左右緩慢加入氫氧化鉀固體，溫度升至130，攪拌反應(yīng)3060min，減

28、壓蒸出反應(yīng)生成的水，得2，4一二氯苯酚鉀鹽，反應(yīng)按化學(xué)反應(yīng)式計(jì)量。b工藝條件對(duì)鉀鹽收率和質(zhì)量的影響影響反應(yīng)成鹽的因素主要在減壓蒸出水的量，一般按化學(xué)計(jì)量出水完全反應(yīng)已進(jìn)行到底，收率和質(zhì)量都接近理論值。322 2，4一二氯苯酚鉀鹽與2，5一二氯硝基苯縮合醚化a醚化過程描述往321中制取的鉀鹽中加入鉀鹽質(zhì)量1的催化劑Cu，緩慢滴入2，5一二氯硝基苯的熔融液，勿使反應(yīng)溫度超過160，滴加完畢后保溫反應(yīng)2小時(shí)，后冷卻至100"C，加入氫氧化鈉水溶液，使體系pH值為1012，趁熱過濾，濾掉催化劑等，后冷卻讓產(chǎn)物析出，過濾，再溶解水洗，將濾餅水洗至中性，然后將濾餅在6065下干燥12小時(shí)，測(cè)定熔

29、點(diǎn)并用液相色譜分析產(chǎn)品純度。b工藝條件對(duì)醚化產(chǎn)物收率和質(zhì)量的影響影響醚化反應(yīng)產(chǎn)物收率和質(zhì)量的影響因素有原料摩爾比、反應(yīng)溫度、催化劑種類及用量、后處理方法等。原料摩爾比，當(dāng)2，5一二氯硝基苯的摩爾比為1：1時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物中有很強(qiáng)的2，5一二氯硝基苯的苦杏仁昧，說明2，5一二氯硝基苯?jīng)]有反應(yīng)完全，而且產(chǎn)物中殘留的2，5一二氯硝基苯不易除去，將對(duì)后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量低。表一摩爾配比對(duì)反應(yīng)的影響從上表可以看出，當(dāng)硝基物與酚的摩爾比為1：10時(shí)，產(chǎn)品熔點(diǎn)、純度、收率都較低，無法滿足后續(xù)生產(chǎn)工藝的要求。加大酚的用量，上述指標(biāo)明顯改善，但過大的酚的用量，一則增加原材料的成本，-N產(chǎn)生大量的含酚廢

30、水，使后處理的工作量及費(fèi)用大幅度提高。經(jīng)后面工藝驗(yàn)證，一般以產(chǎn)物熔點(diǎn)高于795，純度大于98的硝基物與酚的摩爾比為宜(一般取125，高效液相色譜分析波長(zhǎng)=254nm)。催化劑的種類及用量在本實(shí)驗(yàn)中，對(duì)催化劑進(jìn)行了選擇，根據(jù)文獻(xiàn)9，醚化反應(yīng)通常采用的催化劑有銅、銅鹽和亞銅鹽、KFAt：0，等，實(shí)驗(yàn)考察了CuIK。CO。、KFA1。0。、Cu及Cu心CO。的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用cu粉作催化劑在反應(yīng)速度、產(chǎn)物收率等方面都優(yōu)于其它催化劑，下表是其它條件不變的情況下，改變催化劑種類對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響表2催化劑種類對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響注：催化劑的加入量為鉀鹽質(zhì)量的1，復(fù)合催化劑各成分均占50。反應(yīng)溫度的影響反應(yīng)

31、溫度對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響是很復(fù)雜的。在上述確認(rèn)的催化劑種類及用量，反應(yīng)原料摩爾配比、反應(yīng)時(shí)間、后續(xù)堿洗液濃度及用量均保持相同的條件，本文考察了不同溫度對(duì)產(chǎn)物的熔點(diǎn)和收率的影響，結(jié)果見表3從上表可看出，反應(yīng)溫度在150160處反應(yīng)產(chǎn)物熔點(diǎn)和收率最高，溫度低時(shí)反應(yīng)速度慢，反應(yīng)轉(zhuǎn)化不完全，從實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象看，過高的反應(yīng)溫度還會(huì)產(chǎn)生焦油，降低產(chǎn)物的質(zhì)量并使收率降低，后經(jīng)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和驗(yàn)證，醚化反應(yīng)的適宜溫度為155160。后處理方法對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響前面已經(jīng)提到，在醚化反應(yīng)完成后需用堿洗以除去過量的2，4一二氯苯酚。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨氧化鈉水溶液的濃度及產(chǎn)品的熔點(diǎn)對(duì)收率有明顯的影響，當(dāng)采用固體或高濃度的氫氧化鈉溶液處理

32、反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)，產(chǎn)品的純度可降低至90左右，其原因可能在于當(dāng)堿液濃度過高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致苯環(huán)上的鹵素基團(tuán)的水解，使純度和收率顯著下降，適宜的后處理方法是以imolL的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至1012。323 2，4，4-三氯一2-硝基二苯醚的鐵粉還原a還原過程的描述硝基的還原方法有催化加氫還原和鐵粉、錫粉的還原，考慮到本實(shí)驗(yàn)為間歇式反應(yīng)，還原原料熔點(diǎn)較高，沸點(diǎn)更高的特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)采用鐵粉作為還原劑對(duì)硝基進(jìn)行還原。本文考察了鐵粉的選擇，乙酸的作用以及還原后鐵泥浸取情況對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響。b工藝條件對(duì)還原產(chǎn)物收率和質(zhì)量的影響鐵粉的選擇工業(yè)鐵粉通常具有更大的反應(yīng)活性，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這一點(diǎn)。當(dāng)采用試劑鐵粉進(jìn)行硝基物的還原

33、時(shí)，預(yù)蝕后即使將硝基物一次投入反應(yīng)鍋中，反應(yīng)速度仍然很低，有時(shí)甚至不能達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)，而當(dāng)采用工業(yè)新鮮還原鐵粉時(shí)，采用同樣的操作方法，即發(fā)生溢料，要采用分批、多次加入硝基物的操作方式使反應(yīng)得以平穩(wěn)進(jìn)行。乙酸的作用鐵粉還原反應(yīng)是原電池的氧化還原反應(yīng)，因此在反應(yīng)介質(zhì)中添加電解質(zhì)對(duì)鐵粉進(jìn)行預(yù)蝕是必要的，電解質(zhì)的種類及用量會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生很重要的影響。實(shí)驗(yàn)中選用了HCI溶液，NH。c1溶液及醋酸溶液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入1醋酸對(duì)反應(yīng)的平和進(jìn)行以及對(duì)產(chǎn)物的結(jié)晶析出，提高產(chǎn)物收率等都有顯著效果。結(jié)果見表4表4 電解質(zhì)種類對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響注：NH。Cl溶液、HCI溶液質(zhì)量百分?jǐn)?shù)15，HAc為分析純?cè)噭?，用量為鐵粉質(zhì)量的

34、1。從表中可以看出，以HAc作電解質(zhì)，除對(duì)平緩還原反應(yīng)的進(jìn)行，還對(duì)加快產(chǎn)物的結(jié)晶析出、產(chǎn)物一次性收率提高和產(chǎn)品質(zhì)量有明顯效果，強(qiáng)電解質(zhì)將導(dǎo)致副反應(yīng)的增加。鐵泥浸制對(duì)產(chǎn)品收率的影響從以上的結(jié)果可以看出，產(chǎn)物一次性析出收率只有8821，還有一些進(jìn)入鐵泥中，為此在鐵泥中對(duì)產(chǎn)物的提取進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選用氯苯為浸取劑，氯苯與鐵泥的用量為l：l，在提高產(chǎn)品收率上有明顯作用。表5 鐵泥浸取次數(shù)對(duì)產(chǎn)品收率的影響從表中看出，浸取一次后，收率明顯提高，而多的浸取次數(shù)并無必要。324 2，4，4-三氯一2I氨基二苯醚的重氮化反應(yīng)a重氮化反應(yīng)過程描述將一定量的96(質(zhì)量分?jǐn)?shù))硫酸與亞硝酸鈉制備得到的亞硝酰硫酸溶

35、液加到四口燒瓶中，升溫至4550。C，然后在攪拌情況下緩慢滴入2，4，4I三氯一2I氨基二苯醚，在此反應(yīng)溫度，在原料加料完畢后繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)至終點(diǎn)后降溫至0左右，滴加一定量的水，再加入一定量的氨基磺酸溶液使過量的且巨硝酸分解，使淀粉碘化鉀試紙變蘭為止，反應(yīng)瓶中的液體即為2，4，4一三氯一2。-氨基二苯醚的重氮鹽溶液。b工藝條件對(duì)重氮化反應(yīng)過程的影響在該步重氮化反應(yīng)中，因?qū)Ξa(chǎn)物的收率等難于測(cè)定，但明顯影響到下步反應(yīng)水解反應(yīng)的收率和質(zhì)量，影響的因素有亞硝酰硫酸溶液的濃度，重氮化反應(yīng)的溫度等，影響結(jié)果將在下一步中一起討論。325重氮鹽水解制取HD一244a。水解過程描述在四口燒瓶中依次加75的

36、硫酸和少量鄰二氯苯，升溫至170175，在此溫度下滴入324的重氮鹽溶液，滴完繼續(xù)攪拌，直至重氮化合物完全水解，降溫至80，依次加入水和氯苯，加熱到9095并攪拌lh，然后靜置30min，趁熱分層，把有機(jī)層溶液轉(zhuǎn)移至燒瓶中加水，升溫至5055，用30的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為1112，在60。C下攪拌30min，然后靜置30min，趁熱分層，將水相用50的硫酸調(diào)節(jié)pH=4，加熱到85后分層，上述兩有機(jī)相混合，對(duì)該有機(jī)相溶液先減壓蒸餾除去水和少量氯苯，然后繼續(xù)減壓蒸餾，在533Pa(4r11111Hg)真空度下收集194198餾分，冷卻后得到2，4，4一三氯一2_羥基二苯醚粗品的淡黃色結(jié)晶。b重氮

37、化及水解工藝條件對(duì)產(chǎn)物收率和質(zhì)量的影響重氮化及水解工藝條件嚴(yán)重影響產(chǎn)物HD一244的收率和質(zhì)量，因操作步驟多，影響過程復(fù)雜，在其他操作過程和條件相同情況下，本文重點(diǎn)就重氮化試劑亞硝酰硫酸溶液的濃度，重氮化反應(yīng)溫度，水解加入硫酸的濃度，水解產(chǎn)物萃取劑的選擇，水解反應(yīng)溫度的選擇等進(jìn)行了考察。本實(shí)驗(yàn)選用5因素4水平的正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)L。(45)進(jìn)行，因素和水平見表6。從上表可以看出，重氮化與水解工藝條件對(duì)產(chǎn)物收率影響甚大，其影響大小順序?yàn)樗鉁囟取⒅氐磻?yīng)溫度、水解加入硫酸的濃度、水解反應(yīng)產(chǎn)物萃取劑種類和重氮化反應(yīng)亞硝酰硫酸的濃度。工藝條件對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的純度影響不大。下面重點(diǎn)討論不同因素水平對(duì)收率的影響

38、。水解反應(yīng)溫度：水解反應(yīng)溫度是影響產(chǎn)物收率的最重要因素，從表中可以看出，水解溫度在170時(shí)產(chǎn)物收率最高，隨溫度升高，收率急劇下降，見圖l曲線。圖1水解溫度與產(chǎn)物收率的關(guān)系重氮化反應(yīng)溫度：重氮化溫度是較為敏感的，重氮鹽的分解、置換、偶合等副反應(yīng)對(duì)溫度的敏感又有所不同，所以研究溫度對(duì)重氮化反應(yīng)影響十分必要。本文在40、50、60和70"C下進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，適宜的重氮化反應(yīng)溫度為4550。C，見圖2：圖2重氮化反應(yīng)溫度與收率的關(guān)系水解反應(yīng)產(chǎn)物萃取劑的種類在水解反應(yīng)過程中加入非極性萃取劑，對(duì)提高水解產(chǎn)物收率效果是非常明顯的。文獻(xiàn)11指出，重氮鹽的水解反應(yīng)一般經(jīng)歷分子閥的雙分子親核置換(SN。

39、)歷程。在水解反應(yīng)中加入非極性溶劑，由此降低反應(yīng)體系的極性，從而降低分子內(nèi)SN。歷程進(jìn)行副反應(yīng)的可能性，增加經(jīng)SN2歷程進(jìn)行水解反應(yīng)的可能性，從而提高收率。本文作者認(rèn)為，加入非極性溶劑，主要是作產(chǎn)物萃取劑用，隨著水解反應(yīng)的進(jìn)行，生成的產(chǎn)物進(jìn)入有機(jī)相內(nèi)，減少了產(chǎn)物進(jìn)行連串副反應(yīng)的可能性，從而提高產(chǎn)物收率。實(shí)驗(yàn)中同時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)攪拌速度不是太快時(shí)，產(chǎn)物收率更高，萃取劑的種類與收率的關(guān)系見曲線圖3。圖3溶劑種類與收率的關(guān)系亞硝酰硫酸的濃度由于2，4，4一三氯一2I氨基二苯醚屬于弱堿性芳胺，所以加入亞硝酰硫酸的濃度將影響重氮化反應(yīng)的進(jìn)行，理論上講，濃度高，不僅可以增加反應(yīng)原料的溶解性，同時(shí)也是更重要的有利

40、于重氮化試劑生成親電!陛非常強(qiáng)的N0+，本實(shí)驗(yàn)考察了加入亞硝酰硫酸濃度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，見圖4。從該圖可以看出，亞硝酰硫酸的濃度對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響不大。水解時(shí)硫酸濃度水解時(shí)加入硫酸濃度的高低將對(duì)反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生影響。通常情況下，硫酸濃度越高，水解反應(yīng)速度越快，但同時(shí)也增加了副反應(yīng)的產(chǎn)生，影響結(jié)果見圖5圖5水解硫酸濃度與產(chǎn)物收率的關(guān)系綜上所述，重氮化和水解的適宜工藝條件為：亞硝酰硫酸濃度為96，重氮化反應(yīng)溫度為50左右，水解過程加入硫酸濃度為75，以鄰二氯苯作為反應(yīng)產(chǎn)物萃取劑，水解溫度為170左右。在上述條件確定后，其次主要是反應(yīng)時(shí)間，后又補(bǔ)加了組實(shí)驗(yàn)，主要考察水解時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影n向結(jié)果見表8。此水

41、解反應(yīng)是通過把重氮鹽滴加到硫酸溶液中進(jìn)行的，此反應(yīng)時(shí)間是指滴加時(shí)間，如果加料時(shí)間過長(zhǎng)，已經(jīng)生成的2，4，4I三氯一2_羥基二苯醚可能發(fā)生了閉環(huán)反應(yīng)，導(dǎo)致收率明顯下降，這也是在反應(yīng)過程加入萃取劑的原因。閉環(huán)反應(yīng)反應(yīng)式為： 33 HD-244的提純方法與工藝條件對(duì)產(chǎn)物收率和純度的影響331 HD一244的提純方法由上述方法制得的HD一244粗品，其液相色譜分析其面積歸一法為985995，其中還有些指標(biāo)超過美國(guó)藥典或汽巴標(biāo)準(zhǔn)，必須進(jìn)行進(jìn)一步精制。對(duì)上述產(chǎn)品的精制，本文作者作了重點(diǎn)研究，并發(fā)表了相關(guān)文章10。文獻(xiàn)11指出，把上述粗產(chǎn)品加到正己烷中，加入A1。0和膨潤(rùn)土，攪拌回流一段時(shí)間后趁熱過濾，濾液

42、冷卻析出，可獲得符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，但實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證仍有些指標(biāo)達(dá)不到商業(yè)要求，為此本研究是先將HD一244粗品按定比例投入到四氯乙烯和水溶液中(比例為1：1：35)，在攪拌情況下，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50的NaOH溶液中和至pH=67，后升溫至8085，攪拌20分鐘靜置分層，下層為含tfD一244的有機(jī)相，呋喃等雜質(zhì)進(jìn)入水棚。對(duì)于水相中存在的產(chǎn)物，升溫繼續(xù)用四氯乙烯萃取，該有機(jī)相并入上述含產(chǎn)物的有機(jī)相中。含HD一244的四氯乙烯蒸餾收集四氯乙烯，循環(huán)使用，精產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶獲得。對(duì)精產(chǎn)物進(jìn)行分析，若其純度和雜質(zhì)含量仍達(dá)不到商業(yè)質(zhì)量要求時(shí)(具體分析見22節(jié)有關(guān)內(nèi)容)，需再次除雜，具體可按下述方法進(jìn)行：在裝有定

43、品牌的活性炭吸附管中，塔底裝上述精產(chǎn)物，通水蒸氣，水蒸氣汽提產(chǎn)物通過吸附管，收集管項(xiàng)產(chǎn)物，使用一定時(shí)問后，活性炭再生處理或廢棄，得到的產(chǎn)物即滿足本文所規(guī)定的要求。332提純：藝條件對(duì)HD一244產(chǎn)品收率和純度的影響提純工藝條件主要有萃取劑和吸附劑種類。萃取劑的種類有：正己烷、四氯乙烯、苯、四氯化碳等，結(jié)果見表9。表9 萃取劑的種類對(duì)HD一244粗品精制結(jié)果的影響吸附劑選用了活性氧化鋁、膨潤(rùn)土、活性炭A、活性炭B、用于對(duì)經(jīng)過精制的HD一244的仍有些指標(biāo)(微量)不合格樣品的去雜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活性炭A作為吸附劑具有特殊效果。第4章HD-244產(chǎn)品的定量分析與定性表征41 HD-244產(chǎn)品的定量分析方

44、法a分析儀器：美國(guó)PE公司產(chǎn)高效液相色譜儀(帶紫外可見分光光度檢測(cè)器，雙柱塞泵、色譜工作站等)b分析條件：色譜柱25cm×中46 mill，5 u m的C。或C。e柱流動(dòng)相組成：7030(VV)甲醇水溶液(色譜純甲醇，二次水)分析波長(zhǎng)：入=254nm，235 nm，210 nm流動(dòng)相流速15mlminC定量分析方法：用面積歸一百分率法d分析過程：取一定量的HD一244樣品，用甲醇溶解，在不同波長(zhǎng)下進(jìn)樣分析，扣除甲醇溶劑峰后，面積歸一法計(jì)算HD一244的含量，任一波長(zhǎng)下達(dá)不到21節(jié)指標(biāo)，即產(chǎn)品不合格。分析譜圖見圖6圖6 樣品三氯生的液相色譜分析譜圖52 HD一244產(chǎn)品的定性表征aHD一24