缺血修飾白蛋白ppt課件

1、缺血修飾白蛋白IMA心肌早期缺血的標志物概述背景相關(guān)鏈接IMA的構(gòu)成機制IMA的測定IMA的臨床運用參考文獻背景在美國每年約有6百萬患者由于出現(xiàn)疑似急性冠脈綜合征ACS的胸痛病癥而就診醫(yī)院，但其中只需約17%最終確診為ACS。前中國缺乏這類統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但隨著人民生活程度的提高和壽命的延伸，冠心病已成為危害人民安康的常見病。ACS屬于冠心病中的急癥，包括不穩(wěn)定型心絞痛UA、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(STEMI)。急性心肌缺血是引起ACS的最常見機制，時間延伸會導(dǎo)致心肌缺血損傷和細胞壞死。背景 臨床上可表現(xiàn)為急性胸痛的病很多，不僅是一過性心肌缺血、不穩(wěn)定性心絞痛、ST

2、段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死，還有非心源性胸痛，對這類病人明確心肌缺血的診斷是很困難的。尤其是根底心電圖無法解釋為心肌缺血的表現(xiàn)，心電圖在胸痛發(fā)作時無異常，或缺乏心肌梗死表現(xiàn)時。目前，還沒有任何臨床表現(xiàn)，12-導(dǎo)聯(lián)心電圖，心肌梗死生化標志物或心肌顯像技術(shù)可稱為心肌梗死的金規(guī)范。雖然，心電圖出現(xiàn)ST段抬高或T波變化，室壁運動異常和心肌缺血灌注異常往往提示發(fā)生了心肌缺血，但以急性胸痛就診于醫(yī)院的急診患者，往往并不出現(xiàn)上述表現(xiàn)。背景此外，許多其他要素如:早期復(fù)極化、左室高電壓和左束支傳導(dǎo)阻滯均可引起心電圖ST段改動，從而影響對心肌缺血的正確判別。心電圖的診斷價值還遭到以下要素限制：非缺血

3、性要素引起的室壁運動異常產(chǎn)生的心電圖異常；心肌缺血引而起的損害范圍小于室壁厚度的20%不引起心電圖異常。放射性核素顯像在診斷ACS時，敏感性在心肌損傷少于10克時明顯受限；特異性易受假性室壁變薄影響而受限。肌鈣蛋白cTn是心肌梗死的特異性目的，但須在心肌損傷后4-6小時才干釋放入血而在外周血中檢出，而且在心肌損傷可逆期cTn未必升高。背景為能盡早診斷ACS，需求一種能早期檢測且靈敏度和特異性較高的心肌缺血標志物。Morrow1等指出：理想的心肌缺血標志物應(yīng)具備以下特征：1靈敏度及特異性均高，必需能檢測心肌缺血，但在安康個體、炎癥及其他器官損傷期間均不添加；2心肌缺血期間應(yīng)該可以早期檢測，且與心

4、肌受累的范圍成比例添加；3在循環(huán)中穩(wěn)定性好，可繼續(xù)檢測以堅持一個足夠的期間，提供一個適宜的診斷窗口期；424h內(nèi)血中濃度恢復(fù)到根底程度，以便檢測復(fù)發(fā)性缺血，使勞累缺血的穩(wěn)定性冠脈病的混淆減到最?。?實驗方法簡單，TAT來回時間應(yīng)為3060min或更短；6應(yīng)有可靠的分析特性、精細度良好CV%低；7合理的價錢。二.IMA的構(gòu)成機制因缺血而發(fā)生與過渡金屬結(jié)合才干改動的白蛋白稱為缺血修飾白蛋白Ischemia Modified Albumin，IMA。IMA的構(gòu)成與N-末端片段變化有關(guān)，N-末端的變化能夠與自在基的產(chǎn)生、氧張力下降、酸血癥及細胞改動，如鈉-鈣泵功能紊亂和游離銅離子Cu2+增多待要素有關(guān)

5、。其能夠機制為：由各種緣由引起缺血時，部分血液灌注和供氧減少，組織細胞進展無氧代謝，耗費ATP，代謝產(chǎn)物如乳酸堆積，使部分微環(huán)境pH值下降，導(dǎo)致Cu2+從循環(huán)蛋白的金屬結(jié)合位點釋放。在復(fù)原劑如維生素C存在時，Cu2+被轉(zhuǎn)化為Cu+，后者可與氧化反響生成超氧陰離子O- 2 ，在超氧化物歧化酶的作用下將其轉(zhuǎn)化為過氧化氫H2O2和氧。H2O2在正常情況下是無害的，可由過氧化物酶降解成水和氧氣，當有金屬離子存在時，H2O2可經(jīng)過Fenton反響構(gòu)成具有高度活性的烴自在基OH，致使蛋白質(zhì)、核酸損傷和脂質(zhì)過氧化。HAS易受烴自在基損害，使N-末端序列的23個氨基酸發(fā)生改動，從而構(gòu)成IMA，一切這些反響在急

6、性缺血后數(shù)分鐘內(nèi)即可發(fā)生，使得IMA在缺血后數(shù)分鐘內(nèi)迅速升高。IMA的構(gòu)成機制 IMA在心肌缺血后數(shù)分鐘內(nèi)即迅速升高，是心肌缺血發(fā)生后到發(fā)生細胞壞死之前的一個非常早期的目的，與其它反映心肌堵塞的的目的如CK-MB、Myo、cTn相比較，其動力學曲線闡明，其產(chǎn)生的時間區(qū)不同(如以下圖)三.IMA的測定IMA測定方法是采用白蛋白結(jié)合鈷實驗(ACB實驗).Bar-Or等首先建立了一種手工分光光度法,方便、簡易,適宜基層單位運用。原理：血清中正常白蛋白以活性方式存在，參與氯化鈷溶液后，CO2+可與白蛋白N-末端結(jié)合，溶液中的游離CO2+濃度較低，而心肌缺血患者血清中含有較多的修飾白蛋白，參與同樣濃度的

7、氯化鈷溶液后，由于IMA與CO2+結(jié)合的才干減弱，使溶液中存在較高濃度的游離鈷，參與二巰蘇糖醇1，4-dithiothreitol，DTT，溶液可與游離鈷發(fā)生顏色反響，以分光光度法測定其吸光度，即可推測IMA含量，以吸光度單位報告結(jié)果。Bar-Or等用手工法檢測了99例心肌缺血患者的血清，ACB實驗- s為0.5190.086ABSU,40例無缺血證據(jù)的患者血清ACB實驗為(0.3160.092)ABSU,參考上限定為0.400ABSU,0.400ABSU者被以為缺血陽性,0.400ABSU者為缺血陰性.Bhagauan等2用一樣的ACB實驗方法檢測了75例心肌缺血患者為(0.630.25)A

8、BSU,范圍(0.451.00)ABSU,92例非缺血個體為(0.430.10)ABSU,范圍(0.300.60)ABSU,參考上限定為0.50,鑒別心肌缺血和非缺血個體的靈敏度和特異性分別為88%和94%.三.IMA的測定M K Sinha3等為了研討IMA在早期診斷ACS中的特異和靈敏性，開展了一項臨床實驗。該實驗選取了208名在 急性胸痛發(fā)作3小時內(nèi)就診于急診的病人。就診時心電圖(ECG)檢查和抽血檢測IMA及cTnT，之后全部病人均遵照正常的診治流程。該實驗結(jié)果比較了IMA、ECG和cTnT診斷ACS時的單獨和結(jié)合的靈敏度、特異性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值(如表1和圖1所示)。并比較了I

9、MA、ECG和cTnT單獨和結(jié)合診斷不穩(wěn)定心絞痛(UA) 非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高的心肌梗死(STEMI)的靈敏度(如表2所示)。從該實驗的結(jié)果可以看出IMA將以急性胸痛就診的病人診為心肌缺血的靈敏度是很高的。三.IMA的測定 Robert H.Christenson等4進展一項多中心的臨床實驗。該實驗選取了109名安康人(55男和54女,年齡2085歲)測定上限第95百分位數(shù)，為80.2U/ml圖2，然后從四個醫(yī)療中心選取了256名可疑ACS患者，在患者就診的當時(急性胸痛發(fā)作3小時以內(nèi))和624小時抽取血樣兩次，測定IMA和cTn，實驗以就診時抽血測定的IMA值預(yù)

10、測624小時后cTn的結(jié)果(如表3所示)。實驗中繪制了受試者任務(wù)特征曲線(ROC)來反響IMA對cTn的預(yù)測才干(圖3)。根據(jù)最正確敏感性和特異性原那么選取ROC曲線截斷點(cutoff point)，cutoff值為75U/ml，靈敏度和特異度分別為83%和69%，陰性預(yù)測值(NPV)96%，陽性預(yù)測值(PPV)33%。即該實驗結(jié)果闡明ACB實驗具有很高的陰性預(yù)測值和靈敏度，提示早期測定IMA可以預(yù)測病情的危險性。三.IMA的測定Bhagavand 5等進展了一項研討IMA臨床成效的雙盲實驗。實驗選取了167名以胸痛就診于急診的病人。研討發(fā)現(xiàn)IMA區(qū)分缺血和非缺血病人的靈敏度為88%(95%

11、CI,0.780.94),特異度為94%(95%CI，0.860.98)，cutoff值為0.50ABSU，ROC曲線下的面積為0.95(95%CI，0.920.99)，可見IMA可以極好的區(qū)分缺血和非缺血。而利用同樣的方法試圖區(qū)分心肌缺血和心肌梗死那么效果較差，ROC曲線下的面積僅為0.66，提示IMA不能很好的區(qū)分心肌缺血和心肌梗死。闡明IMA是心肌缺血的特異標志物，而不是心肌梗死的特異標志物。三.IMA的測定David Bar-Or等6以PTCA術(shù)中因球囊擴張壓迫引起的短暫心肌缺血為模型研討了ACB實驗的動力學，實驗選取42名可疑心肌梗死即將接受經(jīng)皮穿刺冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percu

12、taneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)的病人為實驗組，選取13名方案行診斷性冠狀動脈血管成形術(shù)(術(shù)中只插入導(dǎo)管而未行血管成形術(shù))的病人為對照組，實驗組病人在PTCA術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6小時和術(shù)后24小時都抽血測IMA、CK-MB、cTnI。對照組只在術(shù)前和術(shù)后抽血檢測上述目的。研討結(jié)果顯示：IMA在PTCA引起的短暫的冠脈閉塞和再灌注后幾分鐘即顯著升高(而對照組無明顯升高提示：實驗組缺血是由短暫的球囊壓迫引起，而不是由于冠脈中插入導(dǎo)管所致)，而在術(shù)后6小時和24小時回復(fù)基線無明顯升高。這種動力學特征闡明在可疑的缺血發(fā)作后進展ACB 實驗

13、檢測缺血是極好的，而且由于6小時后該實驗結(jié)果即可回復(fù)基線故可以反復(fù)用來檢測缺血的反復(fù)發(fā)作。 Juan Quiles7和Iris Paula Garrido8等人繼續(xù)以PTCA術(shù)中球囊擴張壓迫引起的短暫心肌缺血為模型研討了IMA程度與心肌缺血嚴重性的關(guān)系。 Juan Quiles發(fā)現(xiàn)PTCA術(shù)后IMA升高的程度與術(shù)中球囊擴張的壓力、擴張的繼續(xù)時間和擴張的次數(shù)有關(guān)。Iris Paula Garrido的研討闡明PTCA術(shù)后血清IMA在無側(cè)支循環(huán)的病例中升高的程度高于有側(cè)支循環(huán)的病例。故上述兩項研討均以為IMA不僅是缺血存在的標志，而且其升高的程度還與心肌缺血的嚴重程度是有相關(guān)性的。四.IMA的臨床

14、運用 從目前研討結(jié)果可看出,IMA的特異性不及ECG或cTnT,因此不能盲目地以IMA增高診斷ACS,而應(yīng)結(jié)合臨床情況綜合分析.IMA的特異性不高能夠與以下要素有關(guān):白蛋白隨血液循環(huán)到體內(nèi)各組織器官,在非心源性缺血時可出現(xiàn)IMA程度升高,如腦缺血(卒中),腎臟終末疾病,肝硬化,某些嚴重傳染病以前某些進展性腫瘤患者組中IMA均可升高,IMA作為氧化應(yīng)激的標志物可用來檢出任何缺血事件11,為臨床醫(yī)師對患者進展詳細檢查提供根據(jù).有研討證明,缺氧、本身免疫性疾病，骨骼肌缺血，良性胃腸疾病，創(chuàng)傷，非心肌缺血，運用興奮劑以及外傷時，IMA均無明顯升高12，13。Apple等12研討發(fā)現(xiàn)，耐力訓練如馬拉松跑

15、后即該測定IMA無明顯變化，闡明骨骼肌缺血不會對IMA程度產(chǎn)生影響，但2448h后，由于胃腸道缺血IMA程度顯著升高，猛烈運動或其他病理情況可引起體液轉(zhuǎn)移和白蛋白四.IMA的臨床運用 濃度變化，從而對IMA程度產(chǎn)生影響。Roy等14對23例男15例，女8例，平均年齡67歲典型跛腿并有周圍血管疾病peripheral vascular disease，PVD的患者進展踏車運動應(yīng)激實驗以誘導(dǎo)腿部缺血，在運動后即該和運動后1h采血測定IMA，發(fā)現(xiàn)骨骼肌誘導(dǎo)缺因后即該IMA顯著低于運動前基線值，以運動后1H恢復(fù)基線程度，且與患者疾病嚴重度有關(guān)，因此本綜述以為IMA濃度可受骨骼肌缺血影響，對PVD患者檢

16、測IMA應(yīng)思索這一要素，IMA假陽性還可見于遺傳缺陷導(dǎo)致白蛋白N-末端氨基酸缺失的患者2，人群中這種缺失的發(fā)生頻率尚不清楚，使得IMA陽性結(jié)果的解釋復(fù)雜化，一些學者還研討了各種治療、干涉措施對IMA程度的影響，如氣囊血管成形術(shù)，射頻導(dǎo)管消融術(shù)和PCI等，結(jié)果闡明IMA對一過性缺血反響迅速、并在數(shù)小時骨恢復(fù)正常。因此，臨床醫(yī)師在IMA結(jié)果解釋時應(yīng)思索上述情況 參考文獻Morrow DA,de Lemos JA,Sabatine MS,et al.The search for a biomarker of cardiac ischemia.Clin Chem 2003;49(4):537-539B

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