仿制藥研發(fā)流程

1、仿制藥研發(fā)具體流程一、綜述根據(jù)藥品注冊管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標準的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實。如今的新法規(guī)對仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點：1、規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。2、增加批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。3、按照CTD格式要求提供申報資料，使申報規(guī)范，統(tǒng)一。4、強調(diào)了對比研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。分析上述新要求和參考

2、指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”。要求是做到“同”。方法為對比研究。1.安全性“同”：對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì)進行控制。因此，必須要將防腐劑含量測定定入質(zhì)量標準。研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對比，單個雜質(zhì)的對比，雜質(zhì)總量的對比。動態(tài)上的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩(wěn)定性對比研究。2.有效性“同”：對于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標1；對于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，

3、控制點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象；對于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。研究的內(nèi)容：分別進行溶出曲線對比；粒度分布對比；滲透壓及黏度對比。3.晶型：晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來說明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的對比來說明。二、仿制藥研發(fā)項目匯總（從立項到申報，時間為1012個月）項目項目內(nèi)容所需時間一產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標準、工藝處方等

4、一周二前期準備1、參比制劑的采購：2、原料采購：3、色譜柱及對照品采購：4、輔料采購：5、包材的采購（可放置中試之前）： 一個月三處方工藝研究1、原輔料及參比制劑的檢驗：2、處方工藝摸索：1）輔料相容性試驗2）處方篩選3、初步驗證工藝1）三批小試2）樣品檢驗3）確定處方工藝。4、中試生產(chǎn)及工藝驗證1）中試批量：2）中試生產(chǎn)：3）工藝驗證一周兩個月半個月半個月四質(zhì)量研究1、  質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定 2、  質(zhì)量標準的方法學(xué)驗證1）質(zhì)量標準的初步驗證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）一周中試產(chǎn)品后一個月一個月五穩(wěn)定性研究

5、1、影響因素試驗2、包材相容性試驗3、加速試驗4、長期試驗5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價半個月與加速及長期同步6個月6個月一周六藥理毒理研究1、藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)2、試驗委托資料整理時用中試產(chǎn)品七申報資料的撰寫、整理1、綜述資料3、  藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗資料穩(wěn)定性試驗完成后1個月內(nèi)八申報現(xiàn)場核查1、將資料和電子申報表報省局，準備現(xiàn)場核查。2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。一個月九臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗十申報生產(chǎn)臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。一至兩個月三、仿制藥的研發(fā)具體

6、步驟：（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）： 是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標準（原研標準、國內(nèi)首仿標準、藥典標準）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況）；參比制劑來源等。（二）、前期準備（約一個月完成）：1、參比制劑的采購：1）首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。3）如果無法獲得

7、符合上述要求的對照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。2、原料采購：可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質(zhì)量較好的（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件）。3、色譜柱及對照品采購：在對原料質(zhì)量標準、查詢到的制劑質(zhì)量標準分析的基礎(chǔ)上，擬定標準草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。包括：色譜柱的型號，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；

8、對照品的種類（含異構(gòu)體）；對照品的規(guī)格；對照品的用途（UV或含測用）；對照品采購量（注明價格）。4、輔料采購：根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定輔料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）。輔料選用標準：首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用級。若也無食用級，考慮更換輔料。5、包材的采購：在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類（廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注射級）；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）；包材藥用標

9、準（藥典標準或是注冊標準）；采購量。此項工作可放緩。（三）、處方工藝研究:1、原輔料及參比制劑的檢驗（約一周完成）：確定原輔料的合法來源；參照藥典標準或其他相關(guān)標準對原、輔料進行檢驗；出具檢驗報告書。對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標準。如固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進行溶出曲線的測定，對PH值敏感的藥物制劑測定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及PH值等。檢驗結(jié)果匯總。通過這一項目，可以基本了解制劑要達到的基本性能。2、處方工藝摸索1）輔料相容性試驗（1）口服固體制劑：通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時：若能查到原研藥的

10、處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。具體做法:選若干種輔料，將輔料與主要按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。對原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時：即使查到原研藥的處方組成，仍建議做

11、一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。在這種情況下做法可以相對簡單一些。例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。 （2）液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。2）處方篩選（一般采用單因素試驗的方法）通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認識。(1)固體口服制劑：先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能（如口服固體制劑顆粒的

12、可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標進行初步篩選。選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。確認兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對比進行影響因素研究，研究項目根據(jù)輔料相容性試驗的結(jié)果來確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。初步確定處方工藝。（2）液體制劑：根據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來進行輔料的用量選擇。對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。若沒有文獻資料，需做一抑菌性試驗，選用最低有效量。具體做

13、法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，可以用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%1.0%，可選用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個濃度來進行試驗。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。選出一至兩個基本性能合格的處方樣品，與原研進行影響因素試驗，實驗項目可適當簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。初步確定處方工藝。3、初步驗證工藝1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批記錄。2）樣品檢驗（檢驗標準為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標準草案，草案應(yīng)不低于被仿標準）。產(chǎn)品合格

14、，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。3）在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。4）檢測結(jié)果符合質(zhì)量標準，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。4、中試生產(chǎn)及工藝驗證根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗證同時進行。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結(jié)果必須準確無誤。1）中試批量：根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。2）中試生產(chǎn)：用確定的工藝在車

15、間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。3）工藝驗證：收集、評估整個工藝設(shè)計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。資料內(nèi)容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗證證書。（四）質(zhì)量研究在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個部分：質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標準的方法學(xué)驗證；質(zhì)量對比研究；質(zhì)量標準的制定。1、  質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標準草案的初步建立（此項工作應(yīng)在輔料相容性試驗之前完成）。1）遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標準（原研標準、國內(nèi)首

16、仿標準、藥典標準）和藥典對具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標準草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對相應(yīng)的輔料進行定量研究。對于國家藥品標準中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標準中收載的檢測方法。2）若有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，建議初步對比研究來確定方法。如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解試驗（需要特別注意的是降解程度為10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來初步判定檢測方法的可行性。判定標準：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)

17、的有效檢出、物料平衡。 3）質(zhì)量標準草案的初步建立。2、質(zhì)量標準的方法學(xué)驗證：具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。1）質(zhì)量標準的初步驗證（在中試之前完成）：在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質(zhì)量標準初步驗證的過程。例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢驗、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等，就可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。在這時，方法學(xué)研究偏重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用，重點考察方法的專屬性和準確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)

18、量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。因此，原則上不要更換已有的國家藥品標準的色譜條件。當分離度達不到時，可適當調(diào)整流動相的比例。討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標準并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標準可能不一樣。這種情況下，認為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。出具三批小試樣品的檢驗報告書。2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證：在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標準進行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。方法學(xué)驗證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）：性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；一般檢查項（按中國藥

19、典制劑通則）；微生度檢測（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）；溶出度，有些可以和含量一起驗證；有關(guān)物質(zhì)（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）；含量測定（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗證。 其中重點是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗證。有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進行分析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標準差應(yīng)不大于 2.0%，保留時間的相對標準差應(yīng)不大于 1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于

20、2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。專屬性：空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗、峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）。檢測限與定量限： 一般采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。信噪比10：1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測限。 線性關(guān)系試驗： 至少要做五個濃度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相對于自身對照濃度）的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試驗，供試品中已知雜質(zhì)峰

21、面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。精密度：只做重復(fù)性和中間精密度即可。溶液穩(wěn)定性：準確度：一般以回收率試驗進行驗證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗驗證準確度。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認為在有已知雜質(zhì)對照品，并且在標準中對此雜質(zhì)進行了單獨控制的時候，方法學(xué)驗證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。當無已知雜質(zhì)對照品時，才用原料代替。在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。關(guān)于強制降解試驗，不僅是方法學(xué)驗證的內(nèi)容，而且是對產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程。仿制藥相

22、關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行強制降解試驗（均約10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）。平行對比破壞性試驗研究，是評價研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。關(guān)于強制降解試驗中物料平衡的問題：首先，降解強度為10%左右，不超過10%。有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況?？梢杂嬎阍诓煌ㄩL處的物料平衡情況（按具體品

23、種而定）。計算方法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，再與此母液做的正常樣進行對比，這樣做出的結(jié)果才可靠。3）出具三批中試樣品檢驗報告書。3、質(zhì)量對比研究（采用中試產(chǎn)品）：質(zhì)量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊標準的建立提供依據(jù)。1）  溶出曲線對比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲線對比的方法，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。注意事項：用于比較的兩種

24、制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。 計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致；且計算時間點應(yīng)不少于 3個；由于該計算結(jié)果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性，故在溶出率 85%（緩釋80%以上）以上的時間點應(yīng)不多于一個。溶出量應(yīng)按累計溶出量來計算。除 0時外，第一選取時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。2）  雜質(zhì)的對比研究（此項內(nèi)容可與方法學(xué)驗證同做）：對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進行

25、對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況?？赏ㄟ^強制降解試驗及影響因素試驗的對比研究，來比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。對于復(fù)方制劑來講，首先應(yīng)對雜質(zhì)進行歸屬。采用方法：分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。要求如下：如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標準規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過改進處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。如果國家標準中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也

26、需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。3）  檢測方法的對比研究（與方法學(xué)驗證同時進行）：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用被仿制藥進行對比研究。4、質(zhì)量標準的制定（結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）：1）可在國家藥品標準的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要的檢測項目。2）檢測方法：如新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品標準已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準中收載方法。3）限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循“

27、就高不就低”的原則。4）分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內(nèi)控標準，寫入申報資料。（五）穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）1、影響因素試驗：取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進行。一般包括高溫（60或40度）、高濕（92.5%、75%）、光照試驗。分別于第5天和第10天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加吸濕增重項。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計其他試驗，如考察pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。2、包材相容性

28、試驗：包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可；對于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。就公司現(xiàn)有條件來講，這項是難點，只有通過與包材商的溝通，請包材商進行自我控制。 3、加速試驗：取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15的條件下進行。一般可選擇 40±2、RH75±5條件下進行 6 個月試驗。在試驗期間第 0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。如在 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著變

29、化，則應(yīng)在中間條件 30±2、RH65±5同法進行 6個月試驗。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。討論：關(guān)于穩(wěn)定性試驗對比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過強制降解試驗和影響因素試驗的對比以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取0月和加速6月時樣品來進行對比。若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進行對比。4、長期試驗：長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。取三批中試樣品在 2

30、5±2、RH60±10條件進行試驗，取樣時間點為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。長期試驗時間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一般應(yīng)提供不少于6個月的長期穩(wěn)定性研究資料。5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。（六）藥理毒理研究1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況下可以查閱國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)。2）局部用制劑應(yīng)在GLP實驗室，根據(jù)品種需進行刺激性、過敏性、溶血性試驗。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。（七）申報資料的撰寫、整理（穩(wěn)定性試驗完成后1個月內(nèi)）1、綜述資料1）藥品名稱。2）證明性文件。需注意科技查新報告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗中期委托查詢。3）立題目的與依據(jù)（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。4）對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進入穩(wěn)定性考察后撰寫）。5）藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻（根據(jù)原研藥的說明書）。6）包裝、標簽設(shè)計樣稿。2、藥學(xué)研究資料（附件2為715項）仿制藥（六類）按照國家局頒布的CTD格式來撰寫。5類藥，暫時按照附件2提交。1）