阿霉素心臟毒性防治研究進(jìn)展

1、阿霉素心臟毒性防治研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】阿霉素阿霉素(adriamycin，adr)是從松鏈絲菌淺灰色變株(str.peucetius var.caseus) 提取的蒽環(huán)類抗生素，它嵌入dna堿基對(duì)之間，并緊密結(jié)合到dna上，阻止 dna依賴性rna多聚酶的作用，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制rna的生成，也能阻止 dna的復(fù)制1,屬細(xì)胞周期非特異性藥物，s期細(xì)胞對(duì)它更為敏感。adr抗癌作 用強(qiáng)，化療指數(shù)較高，臨床上廣泛應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤2。與大多數(shù)抗腫 瘤藥物相同，adr不良反應(yīng)較多，最嚴(yán)重的是劑量依賴性心臟毒性，不僅影響 了患者的生存質(zhì)量，而且使adr的應(yīng)用受到限制3。1 adr心臟毒性機(jī)理adr與心

2、肌的親和力明顯高于身體其他組織，使得心肌更易受到損害4。 adr進(jìn)入心肌后，被微粒體nadhp-p450還原酶和線粒體nadh氧化還原酶催 化為半醌代謝物5,直接損傷細(xì)胞核和細(xì)胞成分，引起細(xì)胞損傷。此外，半醒 代謝物町將電子傳遞給氧分子和水，使其變成超氧陰離子和超氧化自由基，如超 氧化物氫氧根，過(guò)氧化氫和活性羥基。它們一方面損傷活細(xì)胞中的生物大分+物 質(zhì)如酶和核酸，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)和蛋白的氧化，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，包 括心臟的舒張和收縮功能障礙，增加左室舒張末期血壓6;另一方面adr調(diào)整 細(xì)胞支架和蛋白粘連引起細(xì)胞分離。磷酸鐵在非酶途徑中起主要作用，adr可 與鐵離子共同作用，形成adr-

3、fe3+復(fù)合體，產(chǎn)生自由基(ofr),導(dǎo)致心肌亞細(xì) 胞結(jié)構(gòu)的各種改變，包括心肌纖維的緩慢丟失及心肌細(xì)胞胞漿空泡形成，據(jù)報(bào)告 鐵是引起組織細(xì)胞損傷的主要因素7。正常情況下，細(xì)胞中存在著完整的抗 ofr酶系統(tǒng)，如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(gsh-px)、超氧化物歧化酶(sod)、過(guò)氧 化氫酶(cat)及過(guò)氧化物酶(pod)，它們通過(guò)各自的反應(yīng)清除ofr,使細(xì)胞免受損 傷。adr使心肌細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)清除ofr的內(nèi)源性抗氧化劑活性降低，不能冇效地 保護(hù)心肌細(xì)胞免受ofr的損傷8,9。adr使心肌中ca2+濃度升高，與心肌 形態(tài)學(xué)改變有良好相關(guān)性，且早于心肌形態(tài)學(xué)的改變，提示ca2+濃度升高參與 了心肌的損傷。同

4、吋fu j等發(fā)現(xiàn)ca2+町刺激nadph的氧化作用而加重心肌的 損傷10。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)損害發(fā)生在給藥14h,肌漿網(wǎng)內(nèi) 鈣離子平衡火調(diào)，adr通過(guò)限制肌漿網(wǎng)鈣離子的攝入或増加肌漿網(wǎng)膜的滲透性， 允許鈣離子被動(dòng)釋放，對(duì)肌漿網(wǎng)的損傷呈現(xiàn)劑量和吋間依賴性11。adr抑制 心肌細(xì)胞的脫氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白質(zhì)的合成，并且這種抑制作用與具冇 抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用的酶如gsh-px的活性降低密切相關(guān)，提示adr引發(fā)的脂質(zhì) 過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)參與這種抑制作用。zima t等發(fā)現(xiàn)adr能降低對(duì)氨基酸的識(shí)別 能力而使心肌sb蛋白合成明顯減少12。線粒體在心肌細(xì)胞的能量代謝中起 重要作用，其攝取ca

5、2+的速度很慢，但存儲(chǔ)量很人，是調(diào)節(jié)細(xì)胞a ca2+濃度的主要 細(xì)胞器之一。研究表明adr通過(guò)-種特異性的線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)阻滯劑環(huán)孢菌 素a作用于鈣釋放通道而破壞線粒體內(nèi)鈣離了的調(diào)節(jié)作用13，14。zhou s等發(fā) 現(xiàn)adr抑制心肌的腺苷酸環(huán)化酶活性，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平降低，細(xì)胞 能量缺乏，線粒體腫脹融解，不可逆性損害其功能15。近年來(lái)研究禍?zhǔn)具t發(fā) 性進(jìn)展性adr心臟毒性與心肌基因改變宥關(guān)，akimoto等研究表明adr誘導(dǎo)心 肌將異性a-action表達(dá)明顯降低，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)adr能插入dna #與 c-myc基因上游增加了，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶ii作用，影響心肌基因轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)16,

6、 17。adr通過(guò)產(chǎn)生大量的干擾素，腫瘤壞死因子，fasl蛋白，增加bax/bc-2的 比例介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡18。2 adr心臟毒性危險(xiǎn)因素累積劑量:adr累積劑量是最顯著的危險(xiǎn)因素,可致左室功能異常;adr 注射速度:在接受快速靜脈注射患者出現(xiàn)明顯的射血分?jǐn)?shù)減少和ors電壓降低， 而緩慢靜脈滴注則減輕心臟毒性，亦有研究者擔(dān)心緩慢靜脈注射雖然可以降低 血中峰濃度，但是心肌細(xì)胞與adr接觸時(shí)間延長(zhǎng)，増加心肌細(xì)胞受損程度； 年齡：對(duì)于同一累積使用劑量，年齡越小者出現(xiàn)adr心臟毒性傾向越大，尤其 是兒童更易受到adr誘導(dǎo)的心肌損害19, 20;隨訪時(shí)間：延長(zhǎng)接受adr 治療后患者隨訪時(shí)間，能發(fā)現(xiàn)更多

7、心臟毒性患者，所以長(zhǎng)時(shí)間隨訪顯得尤為重 要21;性別：女性患者較男性患者更易出現(xiàn)adr心臟毒性改變，可能與男 女體內(nèi)物質(zhì)組成差異改變adr分布和代謝有關(guān)，由于女性單位體表面積脂肪含 量較男性高，造成女性adr清除率減低，導(dǎo)致adr在非脂肪組織累積增加； 放療：在縱隔放療結(jié)合adr治療組與adr單純治療組比較，放療增加adr 心臟毒性的發(fā)生；其它危險(xiǎn)因素：包括聯(lián)合化療，臨床研究表明adr與紫杉 砲(docetaxel，doc)聯(lián)合用藥對(duì)于胸腔腫瘤有很好的療效，但同時(shí)也增加了心臟 毒性，to h等研究發(fā)現(xiàn)，adr于doc注射12h后給藥與兩者同時(shí)注射給藥相 比，不僅能更好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的速度，同時(shí)

8、能減少因心臟毒性而死亡的人數(shù)22 o3 adr心臟毐性表現(xiàn)急性心臟毒性見(jiàn)于用藥早期，主要表現(xiàn)為心電圖的改變，如低電壓、t波 改變、s t段下降、q t延長(zhǎng)及竇性心動(dòng)過(guò)速等。急性心臟毒性反應(yīng)短暫可逆, 停藥后町恢復(fù)正常，但發(fā)生率高，尤其易發(fā)生在單次大劑量靜脈給藥時(shí)，-般不 影響繼續(xù)用藥，不以此作為停藥指針。該反應(yīng)與總劑量關(guān)系不密切；早發(fā)慢性 進(jìn)展性心臟毒性，見(jiàn)于用藥后1年pj;遲發(fā)慢性進(jìn)展性心臟毒性發(fā)生率僅1% 2%,常發(fā)生在治療后數(shù)年，主要是左心功能受損，嚴(yán)重者可致急性進(jìn)行性心力 衰竭，病死率可高達(dá)30°%50°%, 0前尚缺乏冇效的治療方法。慢性心臟毒性 反應(yīng)發(fā)生與adr

9、的累積劑量密切相關(guān)。研究表明，當(dāng)adr的總量超過(guò)400mg/m2 吋，約有1 °%病人出現(xiàn)心肌病變，引起急性心力衰竭；當(dāng)adr的累積總量大于 550mg/m2吋，心力袋竭的發(fā)生率超過(guò)4%，死亡率可達(dá)20%,此為給藥上限劑量; 當(dāng)adr的累積總量大于600mg/m2時(shí)，心力衰竭的發(fā)生率達(dá)36%23。4 adr心臟毒性反應(yīng)的防治adr治療期問(wèn)及治療盾的定期檢測(cè)心臟功能顯得更加重要，以便做到及早發(fā) 現(xiàn)、盡早停藥。adr所致心肌病的特征在于治療完成后心肌功能基本恢復(fù)正常， 但在隨訪盾多年的潛伏期盾發(fā)生心肌病，所以adr治療患者需終身監(jiān)測(cè)心功能。 目前檢測(cè)adr心臟毒性反應(yīng)的方法：ecg:呈多

10、樣化改變，但缺乏特異性； 同位素心臟血池顯象；生化指標(biāo)(如心肌酶譜)檢測(cè)；心肌及心內(nèi)膜活檢最 可靠；放射性鋼標(biāo)記抗肌漿球蛋0單抗的心血管造影術(shù)對(duì)心肌壞死其宥高度敏 感性；放射性標(biāo)記去甲腎_卜.腺素類似物對(duì)心肌神經(jīng)完整性和心肌功能其宵高度 敏感性，缺乏特異性。kohe等發(fā)現(xiàn)血漿中的腦促?gòu)拟c排冊(cè)胎(brain natriuretic peptide, bnp)和血清中的肌弼蛋白t(troponin t，tnt)，尤其是tnt的濃度更能 較早反映adr的心臟毒性24。治療adr心臟毒性手段包括：減少累積劑量，使用adr類似物如表阿霉 素、柔紅霉素等，與其它抗腫瘤藥物如順鉑等聯(lián)合應(yīng)用治療不同類型腫瘤或

11、者控 制adr累積量在550mg/m2以卜*;選擇最佳給藥方式，如成用脂質(zhì)體阿霉素， 脂質(zhì)體在體內(nèi)主耍被吞噬細(xì)胞攝取，減輕對(duì)正常功能細(xì)胞直接損害，由于心肌細(xì) 胞的吞噬能力較弱，故adr較少進(jìn)入心肌，減少心肌病發(fā)生，脂質(zhì)體載藥后可 降低adr的毒性并保留藥物的抗腫瘤活性；文獻(xiàn)報(bào)道adr分次給藥可降低心 臟毒性，但不減少療效，adr96h持續(xù)靜脈輸注的心臟毒性要明顯低于靜脈推注 25。長(zhǎng)期隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)adr心臟毒性發(fā)生患蕎。藥物治療。抗氧 化劑：vite是目_前最好的心肌保護(hù)藥物，它可增加心肌抗氧化作用，也可使蒽環(huán) 類抗生素引起的脂質(zhì)過(guò)氧化減輕26。相同的這類藥物還宥p胡蘿卜素、丙丁酚 (結(jié)

12、構(gòu)與vite相似)等鐵離子的螯合劑：右旋丙二胺(dexrazoxan, icrf 187) 能置換鐵恩環(huán)類復(fù)合物中的鐵，并與鐵絡(luò)和抑制g由基的產(chǎn)生，減弱心臟毒性 免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用，阻斷鐵蒽環(huán)類復(fù)合物對(duì)呼吸酶的滅活27,28。三苯氧氨 (tam):在細(xì)胞水平影響adr的藥代動(dòng)力學(xué)，抑制毒性代謝產(chǎn)物的生成，而且 可以協(xié)同adr的抗腫瘤作用29。鈣拮抗劑：如維拉帕米等，桔抗鈣超負(fù)荷， 保護(hù)心肌細(xì)胞。褪黑激素(melatonin) :wahab等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用褪黑激素比單用adr 的gsh開(kāi)高36%，且存活期和長(zhǎng)期存活數(shù)量增加26。p受體阻滯藥：可防止 蒽環(huán)類抗生素引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離了負(fù)荷過(guò)重，其中親脂性(

13、3受體阻滯藥如心得安 還可防止g由基調(diào)節(jié)的脂質(zhì)過(guò)氧化。鉻：心血管疾病因?yàn)閮?nèi)環(huán)境缺乏cr3+，用鉻 可減少心血管病的發(fā)病率與死亡率，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)cr34對(duì)心肌損傷宥明顯的保 護(hù)作用。低分子量肝素等30。移植：骨髓單核細(xì)胞在心肌缺血時(shí)可以促進(jìn) 血管再生，ishida m等發(fā)現(xiàn)它能增強(qiáng)心肌細(xì)胞舒張和收縮功能31。盡管目前對(duì)adr心臟毒性反應(yīng)的研究還不成熟，還未發(fā)現(xiàn)宥效的治療方法， 但隨著細(xì)胞水平和基因研究的不斷深入，更多更宵效的細(xì)胞保護(hù)劑會(huì)不斷進(jìn)入臨 床?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】lrohrdanz e，obertrifter b，ohler s，et al.influence of adriamycin and

14、 paraquat on antioxidant enzyme expression in primary rat hepatocytesj. arch toxicol, 2000,74(4-5):2312 thomas l，bellmont s，christen mo，et al.cardiovascular and survival effects of sympatho inhibitors in adriamycin induced cardiomyopathy in rats j. fundam clin pharmacol, 2004, 18(6):6493 mukherjee s，banerjee sk，maulik m.protection against acuteadriamycin inducedcard