阿莫西林-克拉維酸引起自身免疫性肝炎的病例回顧及臨床特點分析

1、阿莫西林-克拉維酸引起自身免疫性肝炎的病例回顧及臨床特點分析靳大川(通訊作者)(山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院250014)【摘要】阿莫西林克拉維酸引起的自身免疫性肝炎非常少見。本文報導(dǎo)了 該藥引起的自身免疫性肝炎，回顧以往國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的相關(guān)的病例，分析該藥引起 的自身免疫性肝炎在臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸上的特點，提高臨床醫(yī)師對本病的認 識，具有重要的臨床指導(dǎo)意義?！娟P(guān)鍵詞】阿莫西林克拉維酸自身免疫性肝炎臨床特點【屮圖分類號】r96【文獻標(biāo)識碼】a【文章編號】2095-1752 (2014) 11-0105-031.阿司匹林克拉維酸所致白身免疫性肝炎的病例和流行病學(xué)回顧藥物性肝損害是臨床常見的疾患，但是藥物

2、引起的自身免疫性肝炎(白免肝) 并不多見。根據(jù)以往的臨床和研究報導(dǎo)，引起藥物性自免肝最多見的藥物是小諾 霉素和咲喃妥因，占所有藥物性自免肝的90%以上。阿莫西林克拉維酸引起 的自免肝則非常罕見。按照2014年美國食品和藥物管理局(food and drug administration, fda)的數(shù)據(jù),阿莫西林引起的自免肝,在全部自免肝的患者中, 大約占0.16%。2首例阿莫西林克拉維酸引起的自免肝是2001年lam等人在加拿大的消化病 周會議上首先所報導(dǎo)。3他們在該文屮報導(dǎo)了一個39歲的女性患者，口服阿莫 西林克拉維酸3天以治療上呼吸道感染。三周后，出現(xiàn)了黃疸和不適。轉(zhuǎn)氨酶 明顯升高(al

3、t1290u/l, ast883u/l, alp161u/l,膽紅素 78mmol/l)o 其轉(zhuǎn)氨酶在 兩周后達到高峰(alt 2806u/l, ast 1151u/l)。肝活檢顯示急性肝炎消退期，并 沒有慢性肝炎的病理特點?；灈]有病毒性肝炎、代謝性疾病和白免肝，但是有 低滴度的抗平滑肌抗體(sma) (1： 50)o七個月后復(fù)查化驗和肝活檢，發(fā)現(xiàn)alt 為正常上限值的18倍。肝活檢符合藥物性肝炎的消退期，因此沒有進行任何藥 物治療。在十八個月后，因為患者仍然有正常上限15倍的alt,以及ana(+)和igg 升高，進行了第三次肝活檢。這次活檢病理結(jié)果，顯示2期2級慢性肝炎，有人 量漿細胞浸

4、潤，符合自免肝的病理特點。開始強的松治療后，患者的轉(zhuǎn)氨酶、1曲、 iga水平降低至正常。這個是世界上報道的首例阿莫西林克拉維酸引起的i型自 免肝。其后，阿莫西林或者阿莫西林克拉維酸引起的自免肝偶有報導(dǎo)，并被美 國fda正式確認為該藥的副作用之一。按照美國fda在2014年3月份的報告， 20922名服用阿莫西林的患者中，19人發(fā)生了自免肝，占0.09%。在阿莫西林導(dǎo) 致的自免肝患者中，女性占78.95%o年齡分布為30歲以上，其中60歲以上占 40%, 40-60 歲占大約 53%o 2目前在國內(nèi)，阿莫西林克拉維酸引起的自免肝尚未見任何報道。我們發(fā)現(xiàn) 一例少見的阿莫西林克拉維酸相關(guān)性的自免肝，

5、患者并伴有門脈高壓、脾大和 游走性的關(guān)節(jié)、肌肉疼痛。該患者為48歲女性，長期間斷口服阿莫西林克拉維 酸，發(fā)病前口服阿莫西林克拉維酸大約5天，無意中發(fā)現(xiàn)全身皮膚、粘膜黃染、 尿黃，伴有右上腹部輕度不適感，但是并沒有皮膚瘙癢?；炑猘lt 304u/l, ast 311u/l,球蛋白 40.5g/l,alp 148u/l, tbil 44.3umol/l, dbil 7.4umol/ljbil 36.9umol/l,乙肝五項示hbsab (+)”類風(fēng)濕因子和c反應(yīng)蛋白水平正常。腹部b超 發(fā)現(xiàn)肝臟形態(tài)失常，右肝厚102毫米，左肝厚69毫米，被膜增厚、不光滑，實 質(zhì)冋聲粗大，分布不均質(zhì)，門脈寬13毫米

6、。脾大明顯，脾厚約66毫米。入院后 行肝穿刺活檢，光鏡下，可見4個不完整的匯管區(qū)，匯管區(qū)呈不同程度擴大伴多 量淋巴細胞浸潤，可見個別嗜酸粒細胞、漿細胞，肝組織呈結(jié)節(jié)樣增生，肝板輕 度破壞，肝竇充血，單個細胞變性、壞死。免疫組化染色：hbsag(-),hcv(-), hbcag(-)o 自身抗體譜檢查：抗核抗體(ana)弱陽性l:100↑,抗雙鏈dna抗體(anti-dsdnaab)81.引u/ml,抗平滑肌抗體(smooth muscle antibody,sma)、抗 ssa 抗體、抗ssb抗體、抗sm抗體、抗jol抗體、rnp/sm均為陰性。給促肝細胞 生長素、雙環(huán)醇片、

7、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸昔等治療2周后，復(fù)查血肝功： 谷丙轉(zhuǎn)氨酶78.5u/l,谷草轉(zhuǎn)氨酶77u/l,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶177.7u/l,堿性磷酸酶79u/l,球蛋白35.9g/l,總膽紅素34umol/l,直接膽紅素15.1um0l/l,間接膽紅 素18.9umol/lo患者癥狀、體征改善岀院?；颊叱鲈?個月后，突然無明顯誘因，出現(xiàn)游走性的四肢關(guān)節(jié)、肌肉、骨骼 疼痛，每天疼痛的部位均不相同，開始是右膝外側(cè)疼痛，甚至夜間痛醒而無法唾 眠，并因為疼痛出現(xiàn)跛行。次日右膝疼痛消失，轉(zhuǎn)為左側(cè)上臂肌肉、骨骼疼痛， 活動患肢時癥狀明顯。第三日轉(zhuǎn)為右側(cè)上臂骨骼肌肉疼痛，仍然在活動患肢時明 顯。查體：四月支疼痛部

8、位外觀并無任何皮色、皮溫改變和腫脹?；炑猘na1:1oo 陽性，anti-dsdna217.00iu/ml,血肝功檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶76.7u/l,谷草轉(zhuǎn)氨酶 89.1 u/l,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶132.5u/l,堿性磷酸酶80.5u/l,總膽紅素29.0umol/l, 直接膽紅素14.3umol/l,間接膽紅素14.7umol/l,球蛋白46.3g/l,尿素5.6mmol/l, 肌41.4umol/l,尿素:肌酹0.14 ratio,進一步進行血免疫球蛋白定量分析，發(fā) 現(xiàn)患者只有血igg水平的升高，而其他類型抗體水平則均為正常。對比患者5個 月前的歷次化驗，發(fā)現(xiàn)患者自身抗體的水平較前均升高。2.阿

9、莫西林克拉維酸所致自免肝的臨床特點分析2.1不典型結(jié)締組織病表現(xiàn):在我們所見阿司匹林克拉維酸導(dǎo)致的自免肝患 者的整個病程中，沒有光敏性皮膚損害、口腔潰瘍、消化道癥狀、漿膜腔積液、 神經(jīng)精神癥狀等系統(tǒng)性紅斑狼瘡的其他表現(xiàn)?；颊哂巫咝灾w的疼痛部位，先后 發(fā)生在雙側(cè)上臂中段骨骼肌、手腕關(guān)節(jié)、指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)外側(cè)皮膚。所有這些， 不符合典型的風(fēng)濕或者類風(fēng)濕的特點，也沒有典型的關(guān)節(jié)腫脹、皮色改變，不足 以診斷任何已知的結(jié)締組織病或者血管炎性疾病，因此考慮最可能為阿莫西林 克拉維酸導(dǎo)致的自免肝伴發(fā)不典型結(jié)締組織病樣表現(xiàn)。查閱國內(nèi)外文獻，自免肝 引起的干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎等

10、均有報道， 但是自免肝引起肢體不典型部位游走性的肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)疼痛以往從未見報道， 值得臨床醫(yī)師注意。2.2病理和影像學(xué)表現(xiàn)的不一致性：正如其他藥物性自免肝一樣，雖然肝活 檢病理檢查并沒有見到嚴重的肝便化的組織病理學(xué)改變，但是腹部b超檢查可見 肝臟冋聲粗人，其至與肝硬化的超聲改變相似，比實際的組織病理學(xué)改變嚴垂， 伴有門脈增寬，脾臟增大增厚。門脈高壓的出現(xiàn)表明患者自免肝的發(fā)病已經(jīng)有一 個隱襲的、較長的病程。但是根據(jù)以往的研究，經(jīng)過免疫抑制劑的及吋治療，藥 物引起的自免肝經(jīng)過及吋治療，真正發(fā)生肝硬化的情況是非常少見的。12.3自身免疫性抗體的存在：一般認為，抗雙鏈dna抗體對于系統(tǒng)性紅斑狼 瘡

11、的診斷有很高的特異性，并且和疾病的活動性相關(guān)。但是自免肝的患者也可以 有這個抗體的陽性，并口陽性率高達48-64%o 5據(jù)報道，抗雙鏈dna抗體能 夠和細胞表面結(jié)合，遷移入核，并影響細胞核的功能。有抗雙鏈dna抗體的自 免肝患者，激素治療的失敗率更高，因此該指標(biāo)有一定的判斷預(yù)后的價值。5 本患者ana和抗雙鏈dna抗體的存在，雖然沒有特異性，但是進一步支持了自 免肝的診斷。盡管以前未見報道，但是其他自身免疫性抗體，包括核周抗中性粒 細胞胞漿抗體(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies,panca)> 抗線粒 體抗體(antimi

12、tochondrial antibody, ama)、肝腎微粒體抗體 1 型(anti-liver kidney microsome typel, anti-lkm-1)等等，岀現(xiàn)在阿莫西林克拉維酸引起的自免肝也 是可能的。和其他原因?qū)е碌淖悦飧晤愃?，藥物引起的自免肝也是多見于女? 最常見的自身抗體異常為ana (83%)和sma (50%)陽性，組織病理學(xué)表現(xiàn)也 類似于其他原因?qū)е碌淖悦飧巍?2.4起病吋間和主要發(fā)生機制：按照fda的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，所有的阿莫西林克 拉維酸導(dǎo)致的自免肝均發(fā)生在用藥1個月以內(nèi)。其實藥物引起的自免肝，多數(shù)發(fā) 生在用藥2個月以內(nèi)，但是也可發(fā)生在用藥年后。不能因為起病時

13、間的長短，絕對地排除自免肝的可能。在自免肝發(fā)生前，常常先 有非免疫原性藥物性肝損害的存在，而自身免疫抗體的產(chǎn)生也需要一定的吋間。 26藥物性自免肝的發(fā)生機制是由于藥物經(jīng)過肝臟代謝后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，和細 胞蛋白成分結(jié)合，比如細胞色素p450,作為一個新的抗原成分被人體免疫系統(tǒng) 識別，誘發(fā)免疫反應(yīng)。2.5與其他自身免疫性肝炎的不同：按照mayo clinic發(fā)表的一項自免肝的研 究，藥物誘發(fā)的自免肝占所有自免肝的9%左右。藥物性自免肝的患者，黃疸和 肝功異常比單純的自免肝更嚴重。評分診斷吋，分數(shù)較低。藥物性自免肝進展成 肝硬化的比例更低。單純的自免肝，進展成肝硬化的比例高達20%,而藥物性免 疫性

14、肝炎則很少引起肝硬化。但是藥物性肝損傷例外。因為藥物性肝損傷是 藥物對肝臟的直接破壞造成的，其表現(xiàn)從輕度的肝功異常，到肝便化都是可以出 現(xiàn)。至于藥物性自免肝時，肝萎縮和結(jié)構(gòu)的改變程度，可能和具體的藥物有關(guān)。 所有藥物引起的自免肝，免疫抑制劑治療的效果良好，停藥后很少復(fù)發(fā)，只有個 別例外。而單純的自免肝患者，停用免疫抑制劑后的復(fù)發(fā)率則高達三分之一。12.6分子遺傳學(xué)異常：在歐洲西北部地區(qū)進行的一項分子遺傳學(xué)表明，該地 區(qū)阿莫西林克拉維酸引起的肝損害的患者中，多為hla dqbp0402單體型的人。 這個等位基因和升高的自身免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)易感性有 關(guān)。從而表明阿莫西林克拉

15、維酸引起的自免肝可能有特定的遺傳易感人群的存 在。8眾所周知，自免肝的最常見的誘因是病毒感染和藥物，起病常常隱襲，沒有 特異性的癥狀。因此作出早期診斷并不是容易的事。目前診斷自免肝的標(biāo)準(zhǔn)仍然 應(yīng)用的是國際自免肝組織(international autoimmune hepatitis groupjahg)在 1999年發(fā)布的修訂版的自免肝診斷評分系統(tǒng)。在所有自免肝患者中，大約25% 的患者可能在診斷時毫無癥狀。也有48%的患者以急性肝炎和黃疸為首發(fā)。而在 這部分患者中，有50%左右，發(fā)現(xiàn)時可能就已經(jīng)是肝硬化。不過，如果患者能及 早發(fā)現(xiàn)，及時治療，預(yù)后還是樂觀的。10反之，如果沒有得到及吋治療，

16、可以 進展成門靜脈高壓。及時應(yīng)用免疫抑制劑治療，則可能使病情逆轉(zhuǎn)。6阿莫西林克拉維酸是呼吸道感染常用的抗生素，是世界范圍內(nèi)最常用的處 方殺菌藥。有的患者將此藥當(dāng)成“萬能”抗生素，經(jīng)常無指征的情況下濫用。 每當(dāng)感冒或者腸胃不適，即開始自行無規(guī)律口服阿莫西林克拉維酸。這在誘發(fā) 細菌抗藥性的同吋，也增高了發(fā)生藥物性肝損害和藥物性自免肝的可能。正如前 述，像其他藥物引起的自免肝一樣，阿莫西林克拉維酸可以在體內(nèi)作為半抗原， 和其他蛋白結(jié)合形成抗原，誘發(fā)免疫應(yīng)答。除了自免肝意外，以往也曾經(jīng)有該藥 引起異常抗體在體內(nèi)的共沉積引起線性iga大皰性疾病的報道，并可能引起異常 水平的igg的沉積誘發(fā)免疫異常。11

17、, 12總之，阿莫西林克拉維酸盡管是一個較為安全的藥物，副作用并不多見， 但是臨床對于該藥可能造成的自免肝，以及可能伴發(fā)的其他不典型的類似于結(jié)締 組織病的表現(xiàn)，應(yīng)該有足夠和全面的認識和警惕，特別是國內(nèi)尚沒有該藥引起自 免肝的報道的情況下，更應(yīng)該注意有無發(fā)生的可能。在排除其他疾患后，對肝功 異常、自身抗體異常的患者及吋作出正確的判斷，以免誤診和漏診，延誤病情, 造成門脈高壓、肝硬化甚至更加嚴重的臨床后果。參考文獻1 bjornsson e, talwalkar j, treeprasertsuk s, kamath ps, takahashi n,san ders on s, neuhauser

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