顱內(nèi)真菌性肉芽腫治療現(xiàn)狀

1、顱內(nèi)真菌性肉芽腫治療現(xiàn)狀摘要顱內(nèi)真菌性肉芽腫(ifg)死亡率較高，并 發(fā)癥多，治療困難。而侵襲性曲霉菌是感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 形成ifg最常見(jiàn)的病原菌，因此抗侵襲性曲霉菌感染的治療 對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要?，F(xiàn)就ifg的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述， 其中重點(diǎn)討論抗侵襲性曲霉菌感染的治療。關(guān)鍵詞顱內(nèi)真菌性肉芽腫；侵襲性曲霉菌；治療現(xiàn) 狀中圖分類號(hào)r519 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼a 文章編號(hào) 2095-0616 (2013) 10-43-03顱內(nèi)真菌性肉芽腫(intracranial fungal granuloma, ifg),是一種深部真菌感染導(dǎo)致的顱內(nèi)占位性病變，主要在 免疫系統(tǒng)受損的患者中出現(xiàn)。由于目前免疫抑制藥物

2、的廣泛 使用、人口老齡化的嚴(yán)重、惡性腫瘤患者的增多和艾滋病的 傳播等諸多原因，ifg的易感人群和患者近30多年來(lái)越來(lái)越 多1-2 o ifg常引起腦膜腦炎、腦積水等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡 率高，治療困難。經(jīng)臨床檢驗(yàn)和尸檢發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉菌是形 成ifg最常見(jiàn)的病原菌3-4,因此詳細(xì)了解中抗侵襲性曲 霉菌感染的治療，對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。筆者現(xiàn)就文獻(xiàn) 對(duì)ifg的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，其中重點(diǎn)討論抗侵襲性曲霉菌 感染的治療。1手術(shù)治療一般情況下真菌感染一旦形成肉芽腫，單以藥物治療難 以消除，必須進(jìn)行手術(shù)切除，如2008年版美國(guó)感染病學(xué)會(huì) 臨床實(shí)用指南（以下簡(jiǎn)稱指南）5中指出，外科切除病灶 療效確切，可防止發(fā)

3、生嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，改善預(yù) 后。積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也是治療的 一個(gè)重要部分。對(duì)于有明確感染途徑或易感因素的患者，或 者疑似真菌感染的患者，應(yīng)當(dāng)早期活檢或者積極嘗試手術(shù)， 并且要求手術(shù)盡可能全部切除病灶。手術(shù)除了診斷作用外， 還能夠減輕顱內(nèi)壓迫和降低顱內(nèi)壓改善患者的預(yù)后，同時(shí)提 高藥物治療的效果6。dubey等4總結(jié)了手術(shù)治療ifg的 3個(gè)步驟：（1）立體定向活檢判斷病灶的性質(zhì)和制訂手術(shù)計(jì) 劃。（2）外科手術(shù)切除病灶。（3）腹腔分流術(shù)治療常見(jiàn)后遺 癥如腦積水。2藥物治療相比手術(shù)治療，藥物治療同樣關(guān)鍵，術(shù)前和術(shù)后都必須 進(jìn)行及時(shí)的抗真菌治療，劑量應(yīng)該足量、持續(xù)足夠療程,

4、 殘留和復(fù)發(fā)的ifg需要長(zhǎng)期治療。這些觀點(diǎn)，在目前的文獻(xiàn) 中得到普遍支持。如liu等7指出，手術(shù)切除病灶與抗真 菌藥物治療的聯(lián)合應(yīng)用將得到良好的治療效果。甚至在一些 特殊情況下，如turgut等8提到，雖然一般來(lái)說(shuō)ifg形成 后，都強(qiáng)調(diào)完全切除病灶（或引流），但是在一些病情復(fù)雜 到以至于只能部分切除病灶的情況下，如果及時(shí)聯(lián)合使用抗 真菌藥物兩性霉素b和伊曲康吐，仍能達(dá)到完全緩解。2. 1抗真菌藥2. 1. 1伏立康哩fda目前僅批準(zhǔn)伏立康哇兩性霉素b脫 氧膽酸鹽(d-amb)用于侵襲性曲霉菌的初始全身治療，其 中首選伏立康瞠，次選d-ambo伏立康p坐可廣泛分布于人體的各種組織和體液中，且可

5、透過(guò)血腦屏障，腦脊液中藥物濃度約為血藥濃度的50%,腦 組織中濃度比腦脊液還高。對(duì)于其應(yīng)用方式，有靜脈用藥及 口服用藥兩種方式，alffenaar等9在2010年發(fā)表的文章 中指出口服伏立康哇出現(xiàn)毒性反應(yīng)是(如肝功損害嚴(yán)重、有 皮膚過(guò)敏反應(yīng))，靜脈用伏立康呢待替口服，卻能在較好的 治療效果下沒(méi)有上述毒性反應(yīng)，并由此推測(cè)口服和靜脈使用 伏立康哇后機(jī)體可能有不同的肝毒性曲線。美國(guó)感染病學(xué)會(huì) 臨床使用指南推薦劑量為成人iv：第1天6 mg/kg, ql2 h, 隨后4 mg/kg； po： 200 mg, ql2 h0由于伏立康哇在兒童體 內(nèi)生物消除更快，歐洲藥品管理局推薦兒童的維持劑量相對(duì) 成人的

6、4 mg/kg增加為7 mg/kgo對(duì)于伏立康哇的運(yùn)用，在 近幾年的文獻(xiàn)報(bào)道中出現(xiàn)頻率最高，普遍反饋有較好的治療 效果，在多個(gè)國(guó)家推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病治療的首選藥物 9-14,但有越來(lái)越多的報(bào)道指出對(duì)呢類抗真菌的耐藥10, 13的患者即便初期治療有效，結(jié)局幾乎都是死亡。對(duì)此感 染病學(xué)會(huì)認(rèn)為對(duì)伏立康哇不能耐受或治療無(wú)效的患者，應(yīng)選 擇替代藥物伊曲康哩、泊沙康哇或卡泊芬凈進(jìn)行補(bǔ)救治療。2. 1.2兩性霉素b兩性霉素b有兩種制劑，除d-amb外, 尚有其含脂制劑(lfabs)包括兩性霉素b脂質(zhì)復(fù)合(ablc)、 兩性霉素b脂質(zhì)體(l-amb)和兩性霉素b膠質(zhì)分散體(abcd), fda批準(zhǔn)d-am

7、b用于侵襲性曲霉菌的初始全身治療，lfabs 用于補(bǔ)救治療。d-amb推薦劑量為iv： 1 mg/ (kg d)o d-amb 的主要不良反應(yīng)為急性輸注相關(guān)反應(yīng)和劑量限制性腎毒性。 輸注相關(guān)反應(yīng)包括發(fā)熱，寒戰(zhàn)，發(fā)冷，肌肉痛，關(guān)節(jié)痛，惡 心，嘔吐，頭痛和支氣管痙攣。d-amb誘導(dǎo)的腎毒性的特點(diǎn) 是氮質(zhì)血癥，尿中的鉀和鎂，腎小管性酸中毒，尿濃縮能力 受損。與d-amb相比，lfabs降低了腎毒性，但由于要從脂 質(zhì)體的載體中釋放出來(lái)，因此需要更大的劑量。推薦劑量為： l-amb35 mg/ (kg d), iv, abcd 或 ablc 5 mg/ (kg d), ivo指南指出不推薦鞘內(nèi)注射或病灶

8、內(nèi)注射抗兩性霉素 b,而推薦全身大劑量應(yīng)用以使腦實(shí)質(zhì)內(nèi)達(dá)到更高的藥物濃 度。因?yàn)榍蕛?nèi)注射不僅不能穿透軟腦膜，還易引起化學(xué)性蛛 網(wǎng)膜炎、癲癇和劇烈頭痛等。然而，近年來(lái)仍有文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào) 道使用鞘內(nèi)注射，并且得出了不同的結(jié)論。如fei等15在 對(duì)3例ifg患者手術(shù)明確病理診斷后使用二性霉素b和氟康 哩治療，由于兩性霉素b不易透過(guò)血腦屏障，同時(shí)還行了鞘 內(nèi)給藥，最終兩例治愈，1例拒絕規(guī)范治療后復(fù)發(fā)死亡，遂 得出結(jié)論手術(shù)是必需的，同時(shí)無(wú)論術(shù)中肉芽腫全切與否，術(shù) 后足量全程使用兩性霉素和氟康吐是治愈ifg的重要手段。然而筆者認(rèn)為，在對(duì)上述3例患者的治療中，相比氟康哇， 鞘內(nèi)注射兩性霉素的治療作用可能更大，因

9、為指南明確指出 氟康哇對(duì)侵襲性曲霉菌并不敏感。口服液2. 1.3伊曲康11 坐伊曲康口坐有3種劑型：膠囊、和注射液。fda推薦伊曲康口坐用于侵襲性曲霉菌的補(bǔ)救治療,推薦劑量為成人po： 400 mg/d （膠囊）或2. 5 mg/kg, bid （口服液）；iv： 200 mg, bidx2 d,之后再以 200 mg, qd。5歲以上的兒科患者，劑量為2. 5 mg/kg, bid （口服液）。 值得注意的是伊曲康呢抗中樞曲霉菌感染療程長(zhǎng)并往往需要超過(guò)常規(guī)劑量，如s d nchez等16報(bào)道20例中樞神經(jīng)系 統(tǒng)曲霉病患者中4例口服伊曲康哇800 mg/d,得到了治愈， 而其他患者采用常規(guī)劑量

10、400 mg/d,只有2例治愈。伊曲康 哇的療程 612 個(gè)月。9 alffenaar jw, van assens, de monchy jg, et al. intravenous voriconazole after toxic oral administrationj.antimicrob agents chemother, 2010,54 (6)：2741-274210 ueno a, hamano t, fujii a, et al. effects of voriconazole and vascular lesions in invasion ofaspergillosis i

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