課程整合-7-艾滋病(1)完整版

1、Slide 2概概 述述 艾滋病艾滋病 = 獲得性免疫缺陷綜合征獲得性免疫缺陷綜合征AIDS = Acquired Immuno- Deficiency Syndrome 人類免疫缺陷病毒人類免疫缺陷病毒 HIV = Human Immunodeficiency Virus 引起的、主要經(jīng)性接觸、血液及母嬰引起的、主要經(jīng)性接觸、血液及母嬰傳播的致命性慢性傳染病。傳播的致命性慢性傳染病。Slide 3概概 述述 傳播途徑：經(jīng)性接觸、血液及母嬰傳播傳播途徑：經(jīng)性接觸、血液及母嬰傳播 發(fā)病機(jī)制：侵犯、破壞發(fā)病機(jī)制：侵犯、破壞CD4+TCD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能損害，最終并發(fā)嚴(yán)

2、重機(jī)會(huì)感染和腫瘤功能損害，最終并發(fā)嚴(yán)重機(jī)會(huì)感染和腫瘤 臨床特點(diǎn)：發(fā)病緩慢，多系統(tǒng)損害，病死率高臨床特點(diǎn)：發(fā)病緩慢，多系統(tǒng)損害，病死率高Slide 4Slide 5對(duì)對(duì)AIDS的最早報(bào)道的最早報(bào)道Slide 6中國艾滋病流行特點(diǎn) 艾滋病疫情上升速度有所減緩艾滋病疫情上升速度有所減緩 性傳播逐漸成為主要傳播途徑性傳播逐漸成為主要傳播途徑 艾滋病疫情地區(qū)分布差異大艾滋病疫情地區(qū)分布差異大 艾滋病流行因素廣泛艾滋病流行因素廣泛 Slide 7外在因素：全國歷年報(bào)告外在因素：全國歷年報(bào)告HIV/AIDS變化趨勢變化趨勢Slide 8上海市歷年報(bào)告上海市歷年報(bào)告HIV/AIDSSlide 9Slide 1

3、0傳染源病人病人HIVHIV攜帶者攜帶者 HIVHIV主要存在于主要存在于 血液血液 精液精液 子宮和陰道分泌物子宮和陰道分泌物 唾液唾液 眼淚眼淚 乳汁乳汁Slide 11HIV in Body Fluids精液精液11,000陰道陰道分泌液分泌液7,000血液血液18,000羊水羊水4,000唾液唾液1每毫升中每毫升中HIV病毒顆粒平均數(shù)病毒顆粒平均數(shù)Slide 12Slide 13性接觸傳播性接觸傳播 HIV HIV的性傳播與很多因素有關(guān)，如性伴數(shù)、性伴的性傳播與很多因素有關(guān)，如性伴數(shù)、性伴的感染階段、的感染階段、STDSTD和生殖器部的損害程度、性交方和生殖器部的損害程度、性交方式及保

4、護(hù)措施等。式及保護(hù)措施等。Slide 14經(jīng)血途徑經(jīng)血途徑 輸血及血制品采、供輸血及血制品采、供 不潔注射不潔注射 器官移植器官移植 醫(yī)務(wù)人員工作中發(fā)生職業(yè)暴露醫(yī)務(wù)人員工作中發(fā)生職業(yè)暴露 其他意外事故其他意外事故Slide 15母嬰傳播 15% 15% 50%50%Slide 16握手握手擁抱擁抱同桌、同座同桌、同座吃飯吃飯同車同車同辦公室同辦公室同池游泳同池游泳以下行為不會(huì)傳播艾滋病以下行為不會(huì)傳播艾滋病Slide 17 Slide 18Slide 19HIVHIV免疫病理免疫病理靶細(xì)胞（靶細(xì)胞（CD4+TCD4+T細(xì)胞）的免疫損傷機(jī)制至細(xì)胞）的免疫損傷機(jī)制至少有少有3 3種種：細(xì)胞毒效應(yīng)：

5、受細(xì)胞毒性細(xì)胞毒效應(yīng)：受細(xì)胞毒性T T細(xì)胞（細(xì)胞（CTLCTL）攻擊）攻擊細(xì)胞凋亡：感染的靶細(xì)胞表面表達(dá)細(xì)胞凋亡：感染的靶細(xì)胞表面表達(dá)CD95LCD95L（fasfas抗原），抗原），和配體結(jié)合后引起靶細(xì)胞凋亡和配體結(jié)合后引起靶細(xì)胞凋亡ADCCADCC效應(yīng)：感染的靶細(xì)胞表面表達(dá)效應(yīng)：感染的靶細(xì)胞表面表達(dá)gp120gp120蛋白，引發(fā)機(jī)體蛋白，引發(fā)機(jī)體ADCCADCC免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)Slide 20CD4+細(xì)胞的免疫中樞指揮功能細(xì)胞的免疫中樞指揮功能Slide 21病理解剖組織炎癥少，機(jī)會(huì)性感染病原體多。組織炎癥少，機(jī)會(huì)性感染病原體多。Slide 22胃腸胃腸血液、精液血液、精液皮膚皮膚骨髓骨髓

6、腦腦淋巴結(jié)淋巴結(jié)胸腺胸腺肺肺發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)理Slide 23免疫功能與機(jī)會(huì)性感染的相關(guān)性免疫功能與機(jī)會(huì)性感染的相關(guān)性 years200CD4 counts白念菌白念菌Zona卡波濟(jì)肉瘤卡波濟(jì)肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺孢子蟲卡氏肺孢子蟲弓型體弓型體CMV非典型分枝桿菌非典型分枝桿菌48艾滋病期艾滋病期HIV load210Slide 24Rapid Progressors8 12 weeks8-10 yearsLong Term Non-ProgressorsHIV-1 Viral Load10+yearsSlide 25HAART時(shí)代HIV感染自然史Viral Load = 01,000 copi

7、es10,000 copies100,000 copies1001000900800700600500400300200+ARVSlide 26Slide 27Fauci et al 1996WeeksYears0 3 6 9 12Constitutional SymptomsDeathCD4 Cell Count (cells/mm3)HIV/RNA (c/mL)107106105104103102 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111200110010009008007006005004003002001000Infection+ Acute HIV syndromeWide

8、dissemination of virusSeeding of lymphoid organsClinical latencyOpportunisticDiseasesAIDSSlide 28感染感染HIV以后以后.4. 4. 艾滋病前期，艾艾滋病前期，艾滋病期滋病期(PGL)(PGL)1. 1. 急性急性感染感染2.2.窗口期窗口期從艾滋病病毒感染到血清艾滋病病從艾滋病病毒感染到血清艾滋病病毒抗體轉(zhuǎn)陽，這一段時(shí)間稱為窗口毒抗體轉(zhuǎn)陽，這一段時(shí)間稱為窗口期期 3. 3. 無癥狀無癥狀期期 8-10 8-10年年5. 5. 死亡死亡Slide 29Slide 30Slide 31Slide 32

9、感染性感染性細(xì)菌性支氣管炎細(xì)菌性支氣管炎/ /鼻竇炎鼻竇炎細(xì)菌性肺炎細(xì)菌性肺炎結(jié)核及鳥分支桿菌（結(jié)核及鳥分支桿菌（MACMAC）感染感染肺孢子蟲肺炎肺孢子蟲肺炎(PCP)(PCP)病毒性肺炎病毒性肺炎真菌性肺炎真菌性肺炎惡性疾病惡性疾病 卡氏肉瘤卡氏肉瘤 淋巴瘤淋巴瘤 肺癌肺癌非惡性病變非惡性病變 慢性淋巴性間質(zhì)性慢性淋巴性間質(zhì)性肺炎肺炎 Slide 33 臨床癥狀臨床癥狀 慢性干咳、發(fā)熱、慢性干咳、發(fā)熱、 呼吸困難呼吸困難, ,SaOSaO2 2 X-RayX-Ray 間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎 診斷診斷 六甲四胺銀六甲四胺銀/ /美蘭對(duì)美蘭對(duì)痰痰/ /氣管灌洗液染色氣管灌洗液染色 病原治療病原治

10、療 SMZSMZCOCO Slide 34 機(jī)會(huì)性感染機(jī)會(huì)性感染 隱球菌腦膜炎隱球菌腦膜炎 弓形蟲病弓形蟲病 機(jī)會(huì)性腫瘤機(jī)會(huì)性腫瘤 原發(fā)性淋巴瘤等原發(fā)性淋巴瘤等 HIVHIV直接感染直接感染 癡呆綜合征等癡呆綜合征等Slide 35 口腔與食道炎口腔與食道炎 口腔毛狀白斑口腔毛狀白斑(Oral Halry eukoplakia,OHL), 感染性腹瀉感染性腹瀉 肛周、直腸皰疹病毒感染肛周、直腸皰疹病毒感染 肝損害肝損害Slide 36Slide 37口腔毛狀白斑口腔毛狀白斑Slide 38卡波濟(jì)肉瘤卡波濟(jì)肉瘤(Kaposis sarcoma)Slide 39病毒感染病毒感染帶狀皰疹帶狀皰疹Sl

11、ide 40視網(wǎng)膜炎視網(wǎng)膜炎(CMV(CMV感染感染) )眼底棉絮狀白斑眼底棉絮狀白斑(CMV(CMV感染感染) )弓形蟲脈絡(luò)膜炎弓形蟲脈絡(luò)膜炎卡氏肉瘤卡氏肉瘤 卡氏肉瘤卡氏肉瘤CMV感染感染Slide 41Slide 42流行病學(xué)史流行病學(xué)史臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查Slide 43篩選試驗(yàn)篩選試驗(yàn) 抗抗HIV-1HIV-1和抗和抗HIV-2HIV-2的檢測的檢測 常用的是常用的是ELISAELISA，快速檢測結(jié)果需，快速檢測結(jié)果需ELISAELISA進(jìn)行進(jìn)行驗(yàn)證驗(yàn)證 確認(rèn)試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn) 蛋白印跡法蛋白印跡法(Westernblot)(Westernblot)Slide 44其他病原

12、學(xué)檢測其他病原學(xué)檢測 p24p24抗原檢測抗原檢測 HIV HIV的分離培養(yǎng)的分離培養(yǎng) PCRPCR法檢測法檢測HIVHIVRNARNASlide 45 急性期急性期 無癥狀期無癥狀期 艾滋病期艾滋病期Slide 46 抗抗HIVHIV藥物的應(yīng)用藥物的應(yīng)用免疫治療免疫治療治療各種機(jī)會(huì)感染和腫瘤治療各種機(jī)會(huì)感染和腫瘤預(yù)防性治療預(yù)防性治療Slide 47 減少HIV相關(guān)的發(fā)病率和死亡率 改善生活質(zhì)量 重建或者維持免疫功能 抑制病毒載量小于50copies/ml 預(yù)防母嬰傳播 減少免疫重建綜合癥 較少非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率 獲得正常的期望壽命 減少HIV的傳播Slide 48HIV 復(fù)制周

13、期與藥物作用位點(diǎn)衣殼蛋白與病毒lRNACD4受體Viral RNA新病毒體蛋白酶蛋白酶粘附粘附脫殼脫殼逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄整合整合轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄翻譯翻譯逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶未整合的雙鏈 DNA整合的病毒DNA病毒mRNA整合酶整合酶gag-pol多聚蛋白123456組裝與釋放組裝與釋放蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑NRTIsNNRTIsNucleusCellular DNACCR5orCXCR4輔助受體HIV Virions粘附抑制劑粘附抑制劑Adapted:Levy JA. HIV and the Pathogenesis of AIDS. 2nd ed. Washington, DC: American Soci

14、ety for Microbiology; 1998:9-11. Slide 49 粘附融合脫殼反轉(zhuǎn)錄整合轉(zhuǎn)錄翻譯裝配芽生粘附抑制劑輔助受體抑制劑融合抑制劑反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑整合酶抑制劑成熟抑制劑HIV復(fù)制周期HAART藥物種類Slide 50粘附抑制劑粘附抑制劑n作用靶點(diǎn)：阻止作用靶點(diǎn)：阻止gp120與與CD4結(jié)合結(jié)合 Slide 51輔助受體抑制劑輔助受體抑制劑n作用靶點(diǎn)：阻止作用靶點(diǎn)：阻止gp120與與CCR5或或CXCR4結(jié)結(jié)合合Slide 52融合抑制劑融合抑制劑n作用靶點(diǎn)：抑制作用靶點(diǎn)：抑制gp41介導(dǎo)的病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的介導(dǎo)的病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合融合 n上市藥物

15、：恩夫韋地（上市藥物：恩夫韋地（enfuvirtide，T-20）于）于2003年批準(zhǔn)上市，為全球第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)融年批準(zhǔn)上市，為全球第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)融合抑制劑，它是合抑制劑，它是HIV跨膜蛋白跨膜蛋白gp41內(nèi)高度保守序列內(nèi)高度保守序列衍生而來的一種合成肽類物質(zhì)，與衍生而來的一種合成肽類物質(zhì)，與gp41亞單位上的第亞單位上的第一個(gè)七肽重復(fù)結(jié)構(gòu)相結(jié)合，阻止病毒與細(xì)胞膜融合所一個(gè)七肽重復(fù)結(jié)構(gòu)相結(jié)合，阻止病毒與細(xì)胞膜融合所必需的構(gòu)象改變必需的構(gòu)象改變Slide 53反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑n作用機(jī)制：抑制病毒基因組作用機(jī)制：抑制病毒基因組RNA反轉(zhuǎn)錄生成反轉(zhuǎn)錄生成 cDNA n上市

16、藥物上市藥物NRTI：齊多夫定：齊多夫定(AZT)去羥肌苷（去羥肌苷（ddI）、扎西他濱）、扎西他濱(ddC)、司、司 他夫定（他夫定（d4T）、拉米夫定）、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋、阿巴卡韋(ABC)、替諾福韋、替諾福韋(TDF)、恩曲他濱、恩曲他濱(FTC) NNRTI：依非韋倫：依非韋倫(EFV)、奈韋拉平、奈韋拉平(NFV)和地拉夫定和地拉夫定(DLV) n臨床評(píng)價(jià)藥物臨床評(píng)價(jià)藥物NRTI： Racivir、amdoxovir、apricitabine和和 elvucitabine NNRTI：Etravirline(TMC-125)和和Rilpivirine（TMC-278） S

17、lide 54蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑n作用靶點(diǎn)：作用靶點(diǎn)：HIV-1Gag、Pol和和Env等前體蛋白裂解等前體蛋白裂解為成熟蛋白為成熟蛋白 n上市藥物：沙奎那韋上市藥物：沙奎那韋(SQV) 、茚地那韋、茚地那韋(IDV)、利、利托那韋托那韋(RTV )、萘非那韋、萘非那韋(NFV)、阿扎那韋、阿扎那韋(ATV)、氨普那韋氨普那韋(APV)、洛匹那韋、洛匹那韋(LPV)、福沙那韋、福沙那韋(FAPV)、替拉那韋（、替拉那韋（TPV）和地瑞那韋）和地瑞那韋(DRV）nBoosted PI：加服小劑量：加服小劑量RTV減慢代謝，增加血藥減慢代謝，增加血藥濃度，提高抗病毒活性濃度，提高抗病毒活性

18、Slide 55整合酶抑制劑整合酶抑制劑n作用靶點(diǎn)：抑制作用靶點(diǎn)：抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物dsDNA插插入到宿主基因組中形成前病毒入到宿主基因組中形成前病毒n上市藥物：上市藥物：raltegravir (Isentress，MK-0518）于）于2007年年10月月12日被日被FDA批準(zhǔn)，批準(zhǔn)，成為第一個(gè)上市的整合酶抑制劑，它通過抑制成為第一個(gè)上市的整合酶抑制劑，它通過抑制HIV-1復(fù)制周期中整合過程的鏈轉(zhuǎn)移步驟來抑復(fù)制周期中整合過程的鏈轉(zhuǎn)移步驟來抑制制HIV-1復(fù)制復(fù)制Slide 56復(fù)合制劑復(fù)合制劑n復(fù)合劑型能夠簡化用藥方案，有助于提高患者的依從復(fù)合劑型能夠簡化用藥方案，有助于提

19、高患者的依從性性n已上市復(fù)合制劑：已上市復(fù)合制劑： 雙汰芝（雙汰芝（3TC + AZT） 三協(xié)維（三協(xié)維（ABC+ 3TC+ AZT） Epzicom（ABC + 3TC） Truvada（TDF + FTC） 克力芝（克力芝（LPV + RTV） Atripla（EFV + FTC + TDF）Slide 57HAART推薦方案推薦方案u2種種NRTI + 1種種NNRTIu2種種NRTI + 1種加強(qiáng)種加強(qiáng)PI(加服利托那韋加服利托那韋) Slide 583種種NRTI聯(lián)合抗病毒效果不理想，特殊情況下可作聯(lián)合抗病毒效果不理想，特殊情況下可作為一種備選方案為一種備選方案3NRTI + 1NN

20、RTI或或3類藥物聯(lián)合治療（如類藥物聯(lián)合治療（如NRTI + NNRTI + PI）較之標(biāo)準(zhǔn)方案并無益處）較之標(biāo)準(zhǔn)方案并無益處4類或以上藥物聯(lián)用缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持類或以上藥物聯(lián)用缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持用藥方案盡量簡單以提高患者依從性用藥方案盡量簡單以提高患者依從性患者原發(fā)耐藥情況患者原發(fā)耐藥情況患者對(duì)藥物的耐受性及藥物之間的相互作用患者對(duì)藥物的耐受性及藥物之間的相互作用基礎(chǔ)疾病情況及有無妊娠基礎(chǔ)疾病情況及有無妊娠患者長期接受治療能承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)患者長期接受治療能承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)Slide 59Slide 60Slide 61臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)處理意見處理意見急性感染期急性感染期

21、任何任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平淋巴細(xì)胞水平可以考慮治療可以考慮治療*WHO分期分期、期期任何任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平淋巴細(xì)胞水平治療治療WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 350/mm3治療治療WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在350-500/mm3之間之間當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)：當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)： 1、高病毒載量（、高病毒載量（100000拷貝拷貝/ml）; 2、CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降低淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降低100個(gè)個(gè)/ mm3）3、合并活動(dòng)性、合并活動(dòng)性HBV；4、HIV相關(guān)腎臟疾??；相關(guān)腎臟疾??；5、年齡、年

22、齡65歲歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。的依從性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴細(xì)胞水平淋巴細(xì)胞水平當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)：當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)： 1、妊娠、妊娠* 2、單陽家庭中的、單陽家庭中的HIV陽性的一方陽性的一方*建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。的依從性。Slide 62TDF或或AZT+ 3TC + EFV或或NVP劑量：TDF：300mg，每天一次AZT：300mg，每天兩次3TC：300mg，每天一次EFV：600mg

23、，每晚一次NVP：初治2周為誘導(dǎo)期，200mg，每天一次，之后200mg， 每天兩次。Slide 63機(jī)會(huì)感染機(jī)會(huì)感染 治療藥物治療藥物 PCP SMZCO 噴他脒噴他脒(pentamidine) TB RFP+INH+PZA+EMB MAC Clarithromycin +EMB+RFP 弓形蟲病弓形蟲病 SD 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 ， 克林霉素克林霉素 隱孢子蟲腸炎隱孢子蟲腸炎 螺旋霉素螺旋霉素新隱球菌腦膜炎新隱球菌腦膜炎 AMB+5FC, 氟康唑氟康唑 念珠菌感染念珠菌感染 制霉菌素，氟康唑制霉菌素，氟康唑 CMV ganciclovir細(xì)菌感染細(xì)菌感染 抗生素抗生素Slide 64患者肺部感染已好轉(zhuǎn)，但CD4細(xì)胞仍小于100/ul,是否會(huì)再次發(fā)生肺部感染？如何預(yù)防？Slide 65 機(jī)會(huì)感染的預(yù)防機(jī)會(huì)感染的預(yù)防結(jié)核菌素陽性者結(jié)核菌素陽性者 INH / RFP+PZA CD4+ 疾病疾病 藥物藥物200e6/L PCP SMZCO tiw / 戊烷脒氣霧劑戊烷脒氣霧劑 qw 100e6/L 弓形蟲弓形蟲 SMZCO 50e6/L MAC Clarithromycin CMV ganciclovir / cidofovir Slide 66一位護(hù)士，在給未抗病毒治療患者靜脈注射時(shí)，不慎針頭刺到自己手，出血了，如何處置？最好預(yù)防治療時(shí)間？療程？預(yù)防效果如何？Slide 6