自組裝光子晶體液相芯片及其生物醫(yī)學(xué)分析應(yīng)用研究

1、2019年度國家自然科學(xué)獎提名公示材料項目名稱自組裝光子晶體液相芯片及其生物醫(yī)學(xué)分析應(yīng)用研究提名單位教育部提名意見（不超過600字）該項目以光子晶體獨特的光學(xué)和結(jié)構(gòu)特性為基礎(chǔ)，深入研究了 “光 子晶體液相芯片”，發(fā)現(xiàn)了球形自組裝光子晶體的特征反射峰具有檢測 角度無關(guān)性及分級耦合和協(xié)同放大效應(yīng)增強光子晶體環(huán)境響應(yīng)的特性， 據(jù)此提出并實現(xiàn)了球形光子晶體編碼液相生物芯片的構(gòu)想，并通過發(fā)展 自組裝、可控組裝和限域組裝等手段，開發(fā)了一系列形貌和構(gòu)建材料組 合可控的新型光子晶體微載體。相關(guān)研究解決了液相芯片研究中流動編 碼載體的編碼方法、檢測技術(shù)和規(guī)模制造等瓶頸問題，在國內(nèi)外產(chǎn)生了 廣泛的影響，開發(fā)的液相

2、芯片及檢測方法被多家醫(yī)院及研究機構(gòu)用于腫 瘤等疾病的分子診斷。 本項目8篇代表作被Science Nature Materials、Nature Photonics等權(quán)威雜志止面他引 1147次，其中SCI他引874次。因本研究 所廣生的國際影響，項目組受到國際權(quán)威雜志Accounts of ChemicalResearch Chemical Society Review冷邀請才It寫了 7篇相關(guān)綜述論文。同時， 本項目獲授權(quán)發(fā)明專利21項，其中6項實現(xiàn)轉(zhuǎn)讓。本研究開發(fā)的液相芯片及檢測方法被多家醫(yī)院及研究機構(gòu)用于腫瘤等疾病的分子診斷。研究 成果獲2010年度教育部自然科學(xué)一等獎和日內(nèi)瓦國際發(fā)明

3、博覽會特別金 獎。對照國家自然科學(xué)獎授獎條件，我部決定提名該項目為2019年度國家自然科學(xué)獎二等獎?；诰幋a微載體的液相芯片能高效、并行檢測多種生物分子的相互 作用，且使用靈活、重復(fù)性好，在重大傳染病的快速診斷，腫瘤與心腦 血管疾病早期診斷等許多方面有著十分廣泛的應(yīng)用。對于液相芯片，流 動編碼載體的編碼方法、檢測技術(shù)和批量制備等是研究的重點和芯片應(yīng) 用的瓶頸。該研究在國家自然科學(xué)基金等資助下，圍繞上述難題，利用 光子晶體獨特的光學(xué)和結(jié)構(gòu)特性，提出并系統(tǒng)研究了 “自組裝光子晶體 液相芯片”，主要科學(xué)發(fā)現(xiàn)如下：1、在光子晶體微載體編碼設(shè)計方面，發(fā)現(xiàn)了球形自組裝光子晶體特征反 射峰不隨檢測角度變化的

4、特性，揭示了這一光學(xué)效應(yīng)的形成機制和規(guī)律。據(jù)此提出并實現(xiàn)了球形光子晶體編碼液相生物芯片的構(gòu)想，解決了光子 晶體微載體解碼時出現(xiàn)錯碼的關(guān)鍵問題。該編碼方式已成為國際上液相 生物芯片的一種代表性的編碼。相關(guān)成果獲日內(nèi)瓦國際發(fā)明博覽會特別 金獎并實現(xiàn)專利轉(zhuǎn)讓。2、在基于微載體的非標(biāo)記檢測方面，發(fā)現(xiàn)了分級耦合和協(xié)同放大效應(yīng)可 增強環(huán)境響應(yīng)型光子晶體的光學(xué)特性變化。據(jù)此發(fā)展了生物分子調(diào)控的 光子晶體材料并用于構(gòu)建液相生物芯片編碼載體，實現(xiàn)了將光子晶體的 光學(xué)特性同時用于編碼和傳感。這一方案使液相生物芯片的非標(biāo)記生物檢測成為可能。 Nature Photonics 在其“Out of the lab ”專

5、欄中對該 研究進行了專門報道。項目簡介3.在微載體制備方面，發(fā)展了基于三維協(xié)流式液滴控制技術(shù)的限域自組 裝方法，發(fā)現(xiàn)通過界面能和流體動力學(xué)控制，可實現(xiàn)液滴形貌和組合的 控制。該發(fā)現(xiàn)被用于構(gòu)建具有磁分離功能和多信號聯(lián)合編碼的微載體。該項研究在確立微載體批量穩(wěn)定制備方法的同時，解決了微載體在高通 量編碼和分離檢測中的難題。所研發(fā)的液滴控制技術(shù)還在中國工程物理 研究院得到應(yīng)用。4、在微載體有序結(jié)構(gòu)控制方面，發(fā)現(xiàn)了不同種類單分散膠體粒子共組裝 形成有序結(jié)構(gòu)的規(guī)律，突破了自組裝制備有序結(jié)構(gòu)必須使用同種單分散 粒子的傳統(tǒng)觀念。在限域共組裝時通過不同種類粒子粒徑和比例關(guān)系的 調(diào)控實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)參數(shù)可控的蛋白石和

6、反蛋白石結(jié)構(gòu)光子晶體微載體的制 備。提高了微載體的光學(xué)編碼質(zhì)量、拓展了可用于微載體構(gòu)建的材料種 類。該項目共發(fā)表 SCI論文117篇，在國際會議做大會報告/特邀報告 29次。論文中影響因子大于10的有25篇，影響因子大于 5的占61篇。8篇代表作被正面他引1147次，其中SCI他引874次，他引論文源自Science、Nature Materials 、Nature Photonics 等權(quán)威雜志。研究成果 多次被 Nature China、NPG Asia Materials 、Science News 等學(xué)術(shù)媒體 報道。因該研究所產(chǎn)生的國際影響，項目組被國際權(quán)威雜志Accounts ofC

7、hemical Research、Chemical Society Reviews 等邀請撰寫了 7 篇相關(guān) 綜述論文。同時，該項目獲授權(quán)發(fā)明專利21項，其中6項實現(xiàn)轉(zhuǎn)讓。該研究開發(fā)的液相芯片及檢測方法被三甲醫(yī)院及研究機構(gòu)用于腫瘤等疾病 的分子診斷。研究成果獲2010年度教育部自然科學(xué)一等獎。該項目在自組裝光子晶體液相生物芯片技術(shù)及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面 做出突出貢獻，8篇代表作被包括多國院士及權(quán)威學(xué)者在Science等權(quán)威雜志正面他引1147次（SCI他引874次）（附件3）。1、光子晶體微載體編碼設(shè)計（旁證材料：代表性引文1、2、3,研究亮點報道1次，2010年教育部自然科學(xué)一等獎，2014年

8、日內(nèi)瓦國際發(fā)明金獎，6項相關(guān)專利轉(zhuǎn)讓 752.2萬元【附件2.1、2.2、2.3、6.1、6.2、 6.3、6.4、6.5、6.6 】）“自組裝光子晶體編碼載體”系列工作的 3篇代表性論文被國際重 要SCI期刊正面他引504次。美國三院院士、哈佛大學(xué) George M.Whitesides 教授、液相生物芯片領(lǐng)域權(quán)威專家MIT教授Patrick Doyle將該項目開發(fā)的光子晶體編碼微球液相芯片作為多元檢測的一種代表性 方法（附件 6.1 ）。全球生物芯片市場領(lǐng)導(dǎo)者Illumina公司首席科學(xué)家David R. Walt教授在將該項目提出的光子晶體編碼方法和Illumina 公司的編碼方法并列為

9、重要的編碼方法（代表性引文1）。美國國立衛(wèi)生研究院分子影像與納米醫(yī)學(xué)實驗室主任、醫(yī)學(xué)與生物工程院院士、 Theranostics 雜志創(chuàng)刊主編 Xiaoyuan Chen 教授在 Chemical Society Reviews （代表性引文 2）論文中評述“顧忠澤在光子晶體微球懸浮陣列 方面做了非常全面的工作”，同時特別指出“（傳統(tǒng)的平面光子晶體編碼微載體）解碼過程要求各向異性二維微載體正確分散和定向是很難實 現(xiàn)的。然而這個問題可以通過使用各向同性的3D光子晶體微球來解決?！?該項目的工作“解決了二維微載體的適當(dāng)分散和正確定向難題”?？陀^評價英國皇家工程院院士、皇家化學(xué)會會士、劍橋大學(xué)生物技

10、術(shù)研究所主任 Christopher R. Lowe教授在其發(fā)表的 Chemical Reviews （代表性引文 3） 論文中評述認(rèn)為“光學(xué)傳感技術(shù)在生物技術(shù)領(lǐng)域有著舉足輕重的地位， 特別是具有傳感功能的光子晶體材料，有望在醫(yī)學(xué)診斷中發(fā)揮重要角 色”。該項目成果還受到跨領(lǐng)域?qū)＜业恼J(rèn)可，腫瘤學(xué)和血液學(xué)權(quán)威綜述刊 物 Critical Reviews in Oncology/Hematology中將該技術(shù)列為最主流的液相生物芯片技術(shù)之一（附件6.2）。該研究獲2010年教育部自然科學(xué)一等獎（附件 6.3）, 2014年日內(nèi) 瓦國際發(fā)明展特別金獎（附件6.4）。6項專利轉(zhuǎn)讓752.2萬元（附件6.

11、5）。 該液相芯片技術(shù)成為東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院等三甲醫(yī)院臨床腫瘤標(biāo)志物 檢測、腫瘤耐藥基因篩選以及心血管疾病標(biāo)志物檢測等的重要手段（附 件 6.6 ）。2、基于微載體的的非標(biāo)記多元檢測（旁證材料：代表性引文4、5、6【附件 2.4、2.5、2.6 】）基于微載體的的非標(biāo)記多元檢測研究成果被包括美國三院院士 Naomi J. Halas 教授、GE全球研究首席科學(xué)家 Radislav Potyrailo 、德 國維爾茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)功能材料系主任Juergen Groll 教授、英國皇家學(xué)會會士 Hywel Morgan教授等正面引用340次，并作為光子晶體用于非標(biāo) 記檢測的典型案例給予重點評述。美

12、國工程院院士、生物傳感器領(lǐng)域泰 斗 Anthony P. F. Turner 教授在 Advanced Functional Materials 論文 中評述該工作：“令人印象非常深刻，通過對光子晶體印跡材料深入的研 究，彰顯出其在生物分析領(lǐng)域的應(yīng)用價值”（代表性引文4）。加州大學(xué)Yadong Yin 教授在 Angewandte Chemie International Edition 論文中論文中肯定了該研究的價值，認(rèn)為“基于光子晶體的非標(biāo)記檢測方案將 為腫瘤等重大疾病的早期醫(yī)學(xué)診斷提供新的契機”（代表性引文5）。美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、哈佛大學(xué)Joanna Aizenberg 教授在權(quán)威綜

13、述雜志Chemical Society Reviews論文中認(rèn)為該項目提出的針對揮發(fā)性氣態(tài)物質(zhì)的傳感機制“可以通過化學(xué)功能化來定制”，并“可以通過視覺清晰的讀出”（代表性引文6）。3、微載體的制備（旁證材料：代表性引文71附件2.7、6.9】）該項目是國際上最早提出三維協(xié)流式微流控技術(shù)用于微載體形態(tài)控制的研究之一，獲得國際同行高度評價，被包括美國三院院士Howard A.Stone教授、麥克阿瑟天才獎獲得者Joseph L. DeRisi教授等在NatureMaterials 等論文中正面引用161次，其中韓國 KAIST教授Seung ManYang在其發(fā)表的19篇研究論文中均引用了該工作。

14、英國皇家工程院院士Jonathan Cooper 教授在其 Analytical Chemistry 論文（代表性引文 7） 特別點評該工作，認(rèn)為“液滴模板為微尺度材料制備及高通量生物分析 提供了嶄新的平臺，尤其是通過三維協(xié)流式微流控技術(shù)來開發(fā)新型乳液 模板及微載體材料的研究，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有極其重要的意義”。該項目組發(fā)展的三維協(xié)流式液滴發(fā)生技術(shù)在慣性約束核聚變靶丸制備研究中 得到了應(yīng)用。通過與中國工程物理研究院的合作研究，該方法已成為一 種我國制備慣性約束核聚變靶丸的主要手段（附件6.9）。4、光子晶體微載體的有序結(jié)構(gòu)控制（旁證材料：代表性引文8,研究亮點報道2次【附件2.8、6.10、6.

15、11 ）該項目的“光子晶體微載體的有序結(jié)構(gòu)控制”研究工作發(fā)表后受到 國際同行的高度評價，Science News NPGAsia Materials 和 Nature China 等多家科學(xué)評論平臺都將該研究選為亮點進行報道（附件6.10 ,附件6.11 ）。哈佛大學(xué) Joanna Aizenberg 教授、英國皇家學(xué)會會士Steven P.Armes教授、加拿大皇家學(xué)會會士D. Jed Harrison教授等人多次利用該研究發(fā)展的共組裝方法進行光子晶體的制備。中國科學(xué)院院士江雷研究 員在其發(fā)表的論文中40余次給予正面引用。英國皇家學(xué)會會士、劍橋大學(xué)教授 Wilhelm T. S. Huck

16、在其論文中“t表性引文8）評價該工作：“液滴模板共組裝方法實現(xiàn)了新型多孔載體材料的規(guī)模制備，在生物傳 感、藥物載體等領(lǐng)域開辟了嶄新的天地”。代表性論文專著目錄序 號i匕文專若名稱/刊名/作者年卷頁他發(fā)表 時間通訊 作者第一作者國內(nèi) 作者SCI 他引 次數(shù)他引 總次 數(shù)論文署 名單位 是否包 含國外 單位Colloidal趙祥1Crystal Beads as Supports for Biomolecular Screening/Angewandte2006 年 45卷6835-6838頁2006 年10 月20 日顧忠 澤趙祥偉偉，曹上 主，陳海華，7594是Chemie趙宇I(lǐng)nternat

17、ional Edition/ZhaoXiangwei, Cao Yun,ItoFuyumi, Chen Haihua, Nagai Keiji,ZhaoYuhua,GuZhongze華，顧忠 澤2Encoded Silica ColloidalCrystal Beads as Supports for Potential Multiplex Immunoassay/Analytical ChemistryZhao Yuanjin, Zhao Xiangwei, Sun Cheng, Li Juan,ZhuRong,GuZhongze2008 年 80卷1598-1605頁2008年3月1 日顧

18、忠 澤趙遠(yuǎn) 錦趙遠(yuǎn) 錦， 趙祥 偉， 孫 誠， 李 娟， 朱 蓉， 顧忠 澤100121是3Bio-inspired VariableStructuralColor Materials/ChemicalSociety Review。ZhaoYuanjin, XieZhuoying, GuHongcheng, Zhu Cun, Gu Zhongze2012 年 41卷3297-3317頁2012年4 月21日顧忠 澤趙遠(yuǎn) 錦、 謝卓 穎趙遠(yuǎn) 錦， 謝卓 穎， 顧洪 成， 朱 存， 顧忠 澤207289是4Multiplex Label-FreeDetectionofBiomoleculeswit

19、hanImprintedSuspension2009 年 48卷7486-7488頁2009 年9 月21 日顧忠澤，趙祥 偉趙遠(yuǎn) 錦趙遠(yuǎn) 錦， 趙祥 偉， 扈 靜， 李102131是Array/ Angewandte ChemieInternational Edition/ Zhao Yuanjin, Zhao Xiangwei, Hu Jing, Li Juan, Xu Wenyu,GuZhongze娟，徐文玉，顧忠 澤5Quantum-Dot-T agged Bioresponsive Hydrogel Suspension ArrayforMultiplex Label-Free DN

20、A Detection/ Advanced Functional Materials / Zhao Yuanjin, Zhao Xiangwei, Tang Baocheng, Xu Wenyu, Li Juan, Hu Jing, Gu Zhongze2010 年 20卷976-982頁2010 年3 月24 日顧忠 澤趙遠(yuǎn) 錦趙遠(yuǎn) 錦， 趙祥 偉， 唐寶 成， 徐文 玉， 李 娟， 扈 靜， 顧忠 澤78108是6io-Inspired Vapor-Responsi ve Colloidal PhotonicCrystal Patterns byInkjetPrinting/ ACS Na

21、no/ Bai Ling, Xie Zhuoying, WangWei,Yuan Chunwei, Zhao Yuanjin, Mu Zhongze, Zhong Qifeng, Gu Zhongze2014 年 8卷11094-11100頁2014 年11 月25 日顧忠 澤， 謝卓 穎， 袁春 偉柏凌柏 凌， 謝卓 穎， 汪 偉， 袁春 偉， 趙遠(yuǎn) 錦， 牟忠 德， 仲啟鳳， 顧忠澤79101是7Microfluidic Generation of Multifunctional Quantum Dot Barcode Particles/ Journal of the American

22、Chemical Society / Zhao Yuanjin, Shum Ho Cheung, Chen Haosheng, Adams Laura L. A., Gu Zhongze, Weitz David A.2011 年 133 卷 8790-8793 頁2011 年6 月15 日顧忠 澤， 岑浩 璋，DavidA.Weitz趙遠(yuǎn)錦趙遠(yuǎn) 錦， 岑浩 璋， 陳皓 生， 顧忠 澤130161是8Encoded Porous Beads for Label-Free Multiplex Detection of Tumor Markers/Advanced Materials /Zhao

23、Yuanjin, Zhao Xiangwei, Hu Jing, Xu Ming,ZhaoWenju,SunLiguo, Zhu Cun, Xu Hua, Gu Zhongze2009 年 21卷569-572頁2009 年2 月2 日顧忠澤趙遠(yuǎn)錦趙遠(yuǎn) 錦， 趙祥 偉， 扈 靜， 胥 明， 趙文 舉， 孫立 國， 朱 存， 徐 華， 顧忠 澤103142是合計87411471.顧忠澤，排名1,院長，教授，工作單位：東南大學(xué)，完成單位： 東南大學(xué)，是該項目負(fù)責(zé)人，對本項目所列的四個重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)做出了 創(chuàng)造性貢獻，是 8篇代表性論文的通訊作者。2.趙遠(yuǎn)錦，排名2,研究員，工作單位：東南大學(xué)，完成單位：東南 大學(xué)，是該項目主要完成人，主要負(fù)責(zé)光子晶體作為生物分子編碼載體 在生物分子多元并行檢測中的應(yīng)用研究。對本項目所列的四項重要科學(xué) 發(fā)現(xiàn)做出了創(chuàng)造性貢獻，是代表性論文2, 3, 4, 5, 7, 8的第一作者。主要完成人情況3 .趙祥偉，排名3,副院長，教授，工作單位：