培養(yǎng)基模擬灌裝試驗驗證方案(10ml)

1、. 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗驗證方案(10ml)2011年08月培養(yǎng)基模擬灌裝試驗驗證方案(10ml)驗證方案的起草與審批驗證小組成員部 門人 員職責(zé)粉針車間主任李海龍負(fù)責(zé)驗證方案的起草、組織、實施及培訓(xùn)。生產(chǎn)管理部劉明華負(fù)責(zé)驗證方案的審核和實施的協(xié)調(diào)工作。設(shè)備部霍育生負(fù)責(zé)驗證過程中設(shè)備設(shè)施的正常運行。QA部宋新莉負(fù)責(zé)安排驗證過程中的監(jiān)控和取樣。QC部張華負(fù)責(zé)安排驗證過程中物料、環(huán)境及樣品的檢測。方案起草部門起草人日 期年 月 日驗證委員會審閱會簽審核人職 務(wù)日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期年 月 日目 錄1概述42.驗證目的43風(fēng)險評估44驗證參考標(biāo)準(zhǔn)

2、55.驗證范圍56.驗證職責(zé)57驗證前提條件68 驗證批次和時間79 驗證步驟810培養(yǎng)基的培養(yǎng)和檢查1411試驗結(jié)果評價1412試驗結(jié)果分析1513風(fēng)險的評估與接受1514驗證結(jié)果評審和結(jié)論1515方案修改記錄1616再驗證周期1617附件161概述本次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗驗證是以滅菌的乳糖粉末分裝到10ml西林瓶中，整個過程模擬正常的粉針劑品種的分裝狀態(tài)，在蓋塞前將胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基灌入瓶內(nèi)，壓塞軋蓋后進(jìn)行培養(yǎng)，確認(rèn)無菌分裝工藝的無菌可靠性。2.驗證目的在各種干擾和最差條件下，評估滅菌工藝、人員更衣、行為習(xí)慣、A/B級氣流模式、無菌環(huán)境的建立、消毒維持方法和物料的傳遞控制等整個流程的無菌

3、保證水平。3風(fēng)險評估經(jīng)驗證小組人員共同對培養(yǎng)基模擬灌裝試驗驗證進(jìn)行風(fēng)險評估，對存在的質(zhì)量風(fēng)險提出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表：風(fēng)險因素風(fēng)險影響現(xiàn)有控制措施可能性P嚴(yán)重性S檢測性D風(fēng)險優(yōu)先數(shù)RPN風(fēng)險級別建議采取措施人員未按更衣程序更衣及不規(guī)范動作。污染無菌環(huán)境，使產(chǎn)品受到污染按相應(yīng)SOP進(jìn)行培訓(xùn)。人員進(jìn)行更衣試驗。34224中人員定期進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)并進(jìn)行更衣確認(rèn)。分裝線生產(chǎn)前檢查及準(zhǔn) 備滅菌設(shè)備故障，人員操作不當(dāng)。所滅菌部件滅菌不徹底，污染產(chǎn)品設(shè)備經(jīng)過驗證且定期維護(hù)，人員培訓(xùn)。34224中人員進(jìn)行相關(guān)設(shè)備操作培訓(xùn)。滅菌設(shè)備定期驗證。無菌生產(chǎn)中的正常干擾人員無菌操作不規(guī)范。無菌操作失敗，使產(chǎn)品

4、受到污染進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的操作人員經(jīng)培養(yǎng)基灌裝試驗確認(rèn)。34448高人員無菌培訓(xùn)，人員經(jīng)培養(yǎng)基灌裝試驗確認(rèn)。A級區(qū)沉降菌采樣無菌操作失敗在A級區(qū)放置的沉降碟的操作平面低于產(chǎn)品的操作平面，避免對產(chǎn)品的影響。23318低取樣人員進(jìn)行相關(guān)SOP及無菌操作培訓(xùn)。原料進(jìn)入A/B級區(qū)未按SOP要求清潔、消毒污染無菌環(huán)境，間接污染到產(chǎn)品嚴(yán)格執(zhí)行SOP人員培訓(xùn)33212低定期監(jiān)測，加強(qiáng)監(jiān)控環(huán)境環(huán)境未得到控制環(huán)境對產(chǎn)品產(chǎn)生污染檢查相關(guān)驗證情況，控制關(guān)鍵操作區(qū)人數(shù)，定期監(jiān)測23318低定期監(jiān)測，定期消毒。時限性設(shè)備、器具、環(huán)境未及時清潔、未確定有效期微生物滋生，產(chǎn)品殘留于設(shè)備中，導(dǎo)致交叉污染制定相應(yīng)SOP，人員培訓(xùn)

5、34336高SOP規(guī)定清潔時間、方法和有效期，人員培訓(xùn)到位。評估人 年 月 日4.驗證參考標(biāo)準(zhǔn)4.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）4.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）指南4.3 中國藥典2010年版（二部）4.4 藥品生產(chǎn)驗證指南（2003年版）5.驗證范圍本方案適用粉針車間生產(chǎn)的全過程。包括：人員更衣、各房間的清潔消毒、物料傳遞、容器工具的處理、內(nèi)包材的處理、中控取樣、動態(tài)下環(huán)境監(jiān)測、無菌分裝、軋蓋過程，并在分裝過程中模擬正常與非正常干擾活動。方案中還規(guī)定瓶子、膠塞和鋁蓋滅菌后存放有效期的 驗證。6.驗證職責(zé)6.1驗證委員會6.1.1負(fù)責(zé)驗證方案的審批，質(zhì)量副總進(jìn)行批準(zhǔn)。6.

6、1.2負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案的順利實施。6.1.3負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。6.1.4負(fù)責(zé)驗證報告的審批。6.1.5驗證證書由驗證委員會主任批準(zhǔn)后，由質(zhì)量管理部發(fā)放，驗證文件由質(zhì)量管理部歸檔保存。6.1.6負(fù)責(zé)再驗證周期的確認(rèn)。6.2驗證小組6.2.1負(fù)責(zé)驗證方案的起草和驗證實施。6.2.2負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)、記錄及結(jié)果的收集、整理。6.2.3負(fù)責(zé)起草驗證報告，報驗證委員會批準(zhǔn)。6.3設(shè)備部6.3.1.負(fù)責(zé)組織所需儀器、設(shè)備的驗證。6.3.2負(fù)責(zé)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)。6.3.3.負(fù)責(zé)驗證所需設(shè)備和HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)及其他公用工程系統(tǒng)正常運行。6.3.4.負(fù)責(zé)生產(chǎn)輔助設(shè)施和公用工程系統(tǒng)的操作

7、和清潔。6.4質(zhì)量管理部6.4.1負(fù)責(zé)驗證方案的審核。6.4.2負(fù)責(zé)生產(chǎn)過程的監(jiān)控和取樣計劃的制訂。6.4.3負(fù)責(zé)取樣及對樣品的檢驗并發(fā)放檢驗報告。6.4.4負(fù)責(zé)收集驗證記錄，并加以分析。6.5粉針車間6.5.1負(fù)責(zé)組織驗證方案的實施。6.5.2負(fù)責(zé)合理安排驗證生產(chǎn)人員。7驗證前提條件7.1驗證中使用的文件是最新版本并已生效(見下表)。文件名稱文件編號驗證總計劃管理規(guī)程SOP-0101-ZL-02501確認(rèn)與驗證管理規(guī)程SOP-0101-ZL-01901人員進(jìn)出生產(chǎn)車間管理規(guī)程SOP-02-SC-01401生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生管理規(guī)程SOP-02-SC-00101無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)人員行為規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程S

8、OP-02-SC-03700一般區(qū)物料傳遞崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-0203-PS-00101滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-0203-PS-00201DMH-百級凈化雙扉干熱滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00101XG1.D型機(jī)動門脈動真空滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00201洗瓶崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-00401KQCL60抗生素瓶立式超聲波清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00301KSZ620/60型隧道式滅菌干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00601膠塞清洗滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-0203-PS-00501KJCS-10ES全自

9、動濕法超聲波膠塞清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00501鋁蓋清洗滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-0203-PS-00601KJSL-12ES全自動濕法鋁蓋清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00401FILGUARD-212A型完整性測試儀操作規(guī)程SOP-0203-E-00201分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-0203-PS-00701KFG300D型抗生素瓶螺桿分裝機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00701軋蓋崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-0203-PS-00801ZG300C型抗生素瓶軋蓋機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-E-00801中間產(chǎn)品傳遞崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 SOP-0203

10、-PS-00901燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-0203-PS-01001表面微生物監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-047/00沉降菌監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-006/01浮游菌監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-005/01懸浮粒子監(jiān)測操作規(guī)程SOP-0102-T-007/01培養(yǎng)基適用性檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP -0102-T-009/01潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程SOP-0101-ZL-028/01偏差處理管理規(guī)程SOP-0101-ZL-016/01變更管理規(guī)程SOP-0101-ZL-017/017.2參與驗證實施人員都已接受相應(yīng)的培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)，并考核合格。7.3粉針車間潔凈空調(diào)凈化系

11、統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣、車間生產(chǎn)設(shè)備、稱量衡器及培養(yǎng)室溫度分布等已經(jīng)過驗證。7.4相關(guān)物料的準(zhǔn)備。名 稱規(guī)格（編號）生產(chǎn)廠家胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基250g瓶北京陸橋技術(shù)有限公司無菌乳糖200目廣州天潤藥業(yè)有限公司注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞 20-B2江陰蘭陵瓶塞有限公司抗生素瓶用鋁塑組合蓋20×7.1煙臺福山區(qū)譽興制蓋有限公司低硼硅管制注射劑瓶10ml江蘇潮華玻璃制品有限公司白色念珠菌98 001湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗研究院枯草芽孢桿菌63 501湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗研究院銅綠假單孢菌10 104湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗研究院金黃色葡

12、萄球菌26 003湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗研究院大腸埃希菌64 941湖北省食品藥品監(jiān)督管理局檢驗研究院注：乳糖經(jīng)過輻射滅菌。8驗證批次和時間按本方案連續(xù)進(jìn)行三批培養(yǎng)基模擬灌裝，每批灌裝的數(shù)量大于5000瓶。序 號批 號模擬試驗時間第1批20110901第2批20110902第3批201109039驗證步驟9.1模擬灌裝試驗前確認(rèn)9.1.1模擬灌裝用無菌乳糖溶解性試驗 稱取模擬灌裝用乳糖10g，于含胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基為3的100ml溶液中，在2025的溫度條件下，經(jīng)輕微地振搖應(yīng)全部溶解。9.1.2模擬灌裝用乳糖微生物生長性試驗的確認(rèn)。9.1.3胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基的無菌試驗的確認(rèn)。9

13、.1. 4 胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基的靈敏度試驗的確認(rèn)。9.2灌裝前準(zhǔn)備9.2.1培養(yǎng)基灌裝試驗生產(chǎn)操作流程培養(yǎng)基、乳糖內(nèi)包材 相應(yīng)傳遞間脫外包層流傳遞窗（鋁塑蓋、培養(yǎng)基、乳糖） （膠塞、管制瓶）物料暫存間瓶塞清洗間脫內(nèi)包洗瓶 （乳糖） （膠塞清洗、滅菌） （瓶滅菌） （鋁塑蓋清洗、滅菌） 原料復(fù)核間瓶塞清洗間隧道烘箱鋁塑蓋清洗間（生產(chǎn)用具、分裝機(jī)組件清洗、培養(yǎng)基配制） 原料搽消間器具清洗間（生產(chǎn)用具、分裝機(jī)組件滅菌、培養(yǎng)基滅菌）層流傳遞窗滅菌間 分裝間（先分裝乳糖，再灌裝培養(yǎng)基）軋蓋間制品傳出9.2.2 工衣清洗滅菌，瓶子、膠塞、鋁蓋、分裝機(jī)部件和器具按相應(yīng)崗位SOP的要求進(jìn)行清洗滅菌后進(jìn)入分

14、裝間。9.2.3培養(yǎng)基配制：培養(yǎng)基由操作人員按一般區(qū)物料傳遞崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-ps-001/01)傳至器具清洗間，取胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基5瓶（250g/瓶），分成兩桶配制，先量取10000ml的注射用水（約70）加入潔凈的密封桶（65L），緩慢加入培養(yǎng)基1000g，攪拌10分鐘，再量取15000ml的注射用水（約70）加入密封桶中，再攪拌10分鐘。取第二只潔凈的密封桶（65L），先加入6700ml的注射用水（約70），緩慢加入培養(yǎng)基750g，攪拌10分鐘，再量取10000ml的注射用水（約70）攪拌10分鐘。配制后培養(yǎng)基pH值應(yīng)在7.3±0.2之間。將胰蛋白胨大

15、豆肉湯培養(yǎng)基溶解完全稀釋至濃度為30g/L溶液。按XG1.D脈動真空滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(sop-0203-E-002/01)操作，121、20分鐘滅菌后，傳入分裝間A級區(qū)。9.3模擬灌裝過程9.3.1培養(yǎng)基冷卻至室溫后，按分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-ps-007/01)和KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-E-007/01)進(jìn)行操作，將無菌乳糖按每支0.5g分裝于10ml西林瓶中，按BT300-1F蠕動泵標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-E-010/01)進(jìn)行操作，將滅菌的胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基按每支灌裝7ml，扣好膠塞后按ZG300C型抗生素瓶軋蓋

16、機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-E-008/01)軋蓋密封，在軋蓋后緩沖間收集到不銹鋼盤中（每個收集盤裝載200支左右）。按分裝時間對每個盛裝培養(yǎng)基小瓶的托盤編號，并記錄每盤的分裝時間。9.3.2模擬最差生產(chǎn)條件：人數(shù)最多，時間最長。分裝人數(shù)為8人，軋蓋4人；為加大操作人員疲勞程度和考察對產(chǎn)品的影響，模擬灌裝超過工藝規(guī)程規(guī)定時限，時間為8小時，正常生產(chǎn)中午休息1小時。9.3.3培養(yǎng)基模擬灌裝試驗操作過程9.3.3.1 7：30至8：30裝機(jī)。9.3.3.2 灌裝量：每支西林瓶分裝無菌乳糖0.5g，灌裝培養(yǎng)基7ml。9.3.3.3 8：30裝機(jī)后裝原粉桶，按照分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和BT300

17、-1F蠕動泵標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程調(diào)節(jié)裝量0.5小時。9.3.3.4 9：00開始以2000支/小時速度分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.5 軋蓋爆瓶停機(jī)15分鐘。9.3.3.6 中間模擬運行1小時。9.3.3.7 以2000支/小時分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.8 拆裝原粉桶0.5小時。9.3.3.9 以2000支/小時分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.10 12：15至13：15操作人員出來吃飯。9.3.3.11 模擬設(shè)備維修1小時，之后用消毒劑對分裝機(jī)臺面上各部件進(jìn)行擦拭10分鐘，調(diào)整裝量5分鐘，自凈15分鐘，繼續(xù)分裝。9.3.3.12 以2000支/小時分

18、裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基30分鐘。9.3.3.13 分裝機(jī)撥瓶盤錯位調(diào)整15分鐘。9.3.3.14 模擬運行0.5小時。9.3.3.15 以3000支/小時分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基至結(jié)束。9.3.4 灌裝培養(yǎng)基的過程中進(jìn)行各種正常干擾和非正常干擾的模擬。9.3.4.1正常干擾因素序號因素次數(shù)具體實施1裝機(jī)1分裝機(jī)分裝部件的組裝2膠塞轉(zhuǎn)移3膠塞清洗機(jī)出料，轉(zhuǎn)移至分裝機(jī)旁的隔離器內(nèi)3裝原粉桶，調(diào)裝量2裝原粉桶和換原粉桶4灌裝速度42000支/小時分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基5灌裝速度13000支/小時分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基6模擬運行21次1小時、1次0.5小時7裝量檢查10每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基

19、檢查2次8處理膠塞軌道堵塞5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基處理一次9處理掉塞5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基處理一次10空瓶扶瓶5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基扶瓶一次11軋蓋爆瓶1停機(jī)15分鐘12中間休息1中午休息、吃飯13膠塞上料25每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基上料5次14環(huán)境監(jiān)測1分裝過程中15分裝機(jī)操作工穿越軌道8生產(chǎn)過程中分裝機(jī)操作工穿越軌道次數(shù)為8次。16人員表面微生物2中午休息出去時、使用結(jié)束時9.3.4.1非正常干擾因素序號因素次數(shù)具體實施1出軌后倒瓶5每次分裝無菌乳糖和灌裝培養(yǎng)基倒瓶一次2設(shè)備維修1第三次灌裝結(jié)束后，停止灌裝60分鐘，打開分裝機(jī)臺面下控制箱，模擬檢查維修。維修時間約

20、60分鐘，之后用消毒劑對分裝機(jī)臺面上各部件進(jìn)行擦拭，調(diào)整裝量，繼續(xù)灌裝3分裝爆瓶1爆瓶，停機(jī)處理4撥瓶盤調(diào)整1擠瓶導(dǎo)致?lián)芷勘P錯位9.4試驗過程監(jiān)測9.4.1西林瓶的無菌檢查及有效期驗證西林瓶按KQCL60抗生素瓶立式超聲波清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-E-003/01)進(jìn)行清洗，按KSZ620/60型隧道式滅菌干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-E-006/01)進(jìn)行滅菌后進(jìn)入分裝間。9.4.1.1測試方法：每次取6只西林瓶按直接接種法，其中3支放入300ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基中、3支放入300ml改良馬丁培養(yǎng)基中，同時做陰性對照，分別在23-28°C和30-35&#

21、176;C培養(yǎng)14天；逐日觀察并記錄。9.4.1.2.判定標(biāo)準(zhǔn)：全部樣品和陰性對照管培養(yǎng)14天后液體澄清，不得有菌生長。9.4.1.3取樣時間：試驗前（9點取樣，存放8h）、試驗中（12點取樣，存放6h）、試驗后（16點取樣，存放4h）。9.4.2.膠塞的無菌檢查及有效期驗證膠塞按KJCS-10ES全自動濕法超聲波膠塞清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-E-005/01)清洗、滅菌后出料存放于分裝間A級區(qū)。9.4.2.1.測試方法：每次取20只膠塞按直接接種法，其中10只放入100ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基中、10只放入100ml改良馬丁培養(yǎng)基中，同時做陰性對照，分別在23-28°

22、C和30-35°C培養(yǎng)14天；逐日觀察并記錄。9.4.2.2.判定標(biāo)準(zhǔn)：全部樣品和陰性對照管培養(yǎng)14天后液體澄清，不得有菌生長。9.4.2.3取樣時間為：試驗前（8點取樣，存放36h）、試驗中（11點取樣，存放40h）、試驗后（15點取樣，存放44h）。9.4.3鋁塑蓋的無菌檢查及有效期驗證鋁塑蓋按KJSL-12ES全自動濕法鋁蓋清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP -0203-E-004/01)清洗、滅菌后出料存放于軋蓋間A級區(qū)。9.4.3.1.測試方法：每次取20只鋁塑蓋按直接接種法，其中10支放入300ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基中、10支放入300ml改良馬丁培養(yǎng)基中，同時做陰性對照，分別

23、在23-28°C和30-35°C培養(yǎng)14天；逐日觀察并記錄。9.4.3.2.判定標(biāo)準(zhǔn)：全部樣品和陰性對照管培養(yǎng)14天后液體澄清，不得有菌生長。9.4.3.3取樣時間為：試驗前（8點半取樣，存放36h）、試驗中（11點半取樣，存放40h）、試驗后（15點半取樣，存放44h）。9.4.4生產(chǎn)過程環(huán)境監(jiān)測及表面微生物監(jiān)測9.4.4.1測試方法：參見浮游菌測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-005/01）、沉降菌測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-006/01）、懸浮粒子測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T-007/01）、表面微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-0102-T

24、-047/00）。9.4.4.2.判定標(biāo)準(zhǔn)9.4.4.2.1懸浮粒子潔凈度級別靜態(tài)動態(tài)0.5um5.0um0.5um5.0umA級352020352020B級3520293520002900C級35200029003520000290009.4.4.2.2微生物動態(tài)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌cfu/4小時（90mm）表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025-9.4.4.3取樣計劃及取樣點取樣點見下表。取樣操作參見潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程（SOP-0101-ZL-028/01）。 分裝流程圖：進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤（處理倒瓶） 分裝（上料、

25、裝量檢查、添加膠塞、卡瓶、堵塞、停機(jī)維修、人員進(jìn)出、環(huán)境監(jiān)測） 軋蓋（添加鋁塑蓋、堵蓋、環(huán)境監(jiān)測）風(fēng)險因素取樣位置級別監(jiān)測項目取樣方法取樣頻率1.人員操作及數(shù)量、著裝更換。2.裝量檢查。3.物料轉(zhuǎn)運操作。 4.各種無菌操作。人員五指手套、手肘、胸部、腹部、頭部、口罩、護(hù)目鏡A/B級表面微生物55mm接觸碟中途更衣前試驗結(jié)束后進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤A級懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器90mm平皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實時監(jiān)控試驗結(jié)束后分裝頭A級懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器90mm平皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實時監(jiān)控試驗結(jié)束后膠塞振蕩器A級懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器90mm平皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實時監(jiān)控試驗結(jié)束

26、后分裝機(jī)隔離器表面、隔離器手套A級表面微生物55mm接觸碟試驗結(jié)束后分裝間墻面、門把手、地面B級表面微生物55mm接觸碟試驗結(jié)束后軋蓋機(jī)操作臺面A級懸浮粒子沉降菌浮游菌粒子傳感器90mm平皿浮游菌采集器在線監(jiān)測實時監(jiān)控試驗結(jié)束后軋蓋機(jī)隔離器表面、隔離器手套A級表面微生物55mm接觸碟試驗結(jié)束后軋蓋間墻面、地面B級表面微生物55mm接觸碟試驗結(jié)束后10.試驗樣品的培養(yǎng)和檢查10.1將試驗正常樣品和不良樣品先置2328培養(yǎng)7天，再置3035培養(yǎng)7天，培養(yǎng)時一半正立，另一半倒置，第7天后交換；第7天觀察培養(yǎng)基灌裝品的微生物生長情況，并對污染的瓶中的微生物進(jìn)行總結(jié)其特點。若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)明確記錄樣品灌裝時

27、間及數(shù)量，若有破損情況應(yīng)記錄并檢查其破損原因。對于微生物污染的樣品應(yīng)進(jìn)行鑒別試驗。10.2如果培養(yǎng)基灌裝產(chǎn)品存在污染，將污染瓶中的污染菌在營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基或玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基上劃線和分離培養(yǎng)，挑取單個菌落形態(tài)進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察、革蘭染色等初步鑒別。11.試驗結(jié)果評價11.1樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)11.1.1所有樣品均進(jìn)行培養(yǎng)，全部樣品無渾濁出現(xiàn)，則為陰性，合格。11.1.2若有1支出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象需進(jìn)行調(diào)查，并記錄污染產(chǎn)生的原因。11.1.3有2支污染則視為驗證失敗。需進(jìn)行調(diào)查，填寫異常情況報告，根據(jù)調(diào)查所確定的或可能發(fā)生的原因制定糾正或改進(jìn)方案并實施，在調(diào)查結(jié)束并采用相應(yīng)的措施后重復(fù)進(jìn)行無菌模擬分裝試驗。11

28、.1.4 出現(xiàn)陽性的樣品應(yīng)進(jìn)行密封性檢查，剔除所有滲漏的樣品。11.1.5物料平衡的統(tǒng)計培養(yǎng)基灌裝記錄物料平衡部分應(yīng)包括完整的數(shù)據(jù)統(tǒng)計和對該批丟棄的數(shù)量的描述。此外，根據(jù)無菌灌裝驗證的具體情況，采用分灌裝瓶數(shù)進(jìn)行物料平衡計算。合格標(biāo)準(zhǔn)為100。11.2最終判斷標(biāo)準(zhǔn)：11.2.1無菌灌裝驗證判定為合格必須滿足以下三條：所有樣品均為陰性（無渾濁現(xiàn)象）樣品的促生長試驗合格（都有渾濁）物料平衡結(jié)果符合要求（為100）11.2.2如果其中的任何一項不合格則表明無菌模擬灌裝試驗不合格。12.驗證結(jié)果分析驗證小組負(fù)責(zé)對驗證數(shù)據(jù)、記錄及驗證結(jié)果的收集、整理，做驗證總結(jié)，包括對驗證過程的審核：12.1 驗證試驗

29、是否有遺漏。12.2 驗證實施過程中對驗證方案有無修改，修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)。12.3 驗證記錄是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求。12.4 驗證試驗結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，偏差及對偏差的說明是否合理，是否需要進(jìn)一步補充試驗。13風(fēng)險的評估與接受通過對培養(yǎng)基模擬灌裝試驗結(jié)果的分析和判斷，對關(guān)鍵性風(fēng)險和非關(guān)鍵性風(fēng)險所采取的初步風(fēng)險控制措施進(jìn)行評估，確認(rèn)風(fēng)險是否降至為可接受風(fēng)險。14驗證結(jié)果評審和結(jié)論驗證委員會負(fù)責(zé)對驗證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗證結(jié)論，驗證委員會主任批準(zhǔn)后由質(zhì)量管理部發(fā)放驗證證書，確認(rèn)再驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應(yīng)包括：(1) 驗證試驗是否有遺漏？驗證記錄是否完整？(2) 驗證過程中驗證方案

30、有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？(3) 驗證試驗結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補充試驗？(4) 有無需要改進(jìn)的設(shè)備、生產(chǎn)條件、操作步驟？ 15方案修改記錄在執(zhí)行過程中，本方案若有必要修改，應(yīng)由驗證小組提出，經(jīng)驗證委員會批準(zhǔn)后方可執(zhí)行，并記錄在案。修改章節(jié)名稱修改結(jié)果提出人提出日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期16.再驗證16.1每半年進(jìn)行一次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。16.2空調(diào)系統(tǒng)、設(shè)備及生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化。16.3定期環(huán)境監(jiān)測出現(xiàn)異常，尤其是微生物超標(biāo)時，通過質(zhì)量管理部評估，需進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。16.4改變內(nèi)包裝材料供應(yīng)商。16.5分裝崗位新進(jìn)操作人員。17.

31、附件（附件1至附件17為相關(guān)記錄與表格）18培養(yǎng)基模擬灌裝批記錄。附件1.人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄參加驗證人員是否參加培訓(xùn)培訓(xùn)考核結(jié)果是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格確認(rèn)人確認(rèn)日期年 月 日附件2.衡器

32、、量具校驗記錄衡器、量具名稱規(guī)格型號編號校驗日期有效期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日確認(rèn)人確認(rèn)日期年 月 日附件3相關(guān)設(shè)備驗證確認(rèn)驗證內(nèi)容驗證報告編號驗證結(jié)果潔凈廠房合格不合格空調(diào)系統(tǒng)合格不合格純化水系統(tǒng)合格不合格注射用水系統(tǒng)合格不合格純蒸汽系統(tǒng)合格不合格壓縮空氣系統(tǒng)合格不合格機(jī)動門脈動真空滅菌器合格不合格百級凈化雙扉干熱滅菌柜合格不合格全自動濕法超聲波膠塞清洗機(jī)合格

33、不合格全自動濕法鋁蓋清洗機(jī)合格不合格無菌分裝聯(lián)動線合格不合格培養(yǎng)室溫度分布驗證合格不合格確認(rèn)人 確認(rèn)日期 年 月 日附件4.乳糖溶解性試驗試驗乳糖批號試驗培養(yǎng)基批號試驗過程 結(jié)果取乳糖10g，加入到20100ml3的胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基溶液，輕微地振搖。試驗人 ： 年 月 日 確認(rèn)人： 年 月 日附件5.試驗乳糖微生物生長性試驗確認(rèn)試驗乳糖批號試驗結(jié)果試驗人試驗日期確認(rèn)人確認(rèn)日期附件6.試驗培養(yǎng)基無菌試驗確認(rèn)試驗培養(yǎng)基批號試驗結(jié)果試驗人試驗日期確認(rèn)人確認(rèn)日期附件7.試驗培養(yǎng)基靈敏度試驗確認(rèn)試驗培養(yǎng)基批號試驗結(jié)果試驗人試驗日期確認(rèn)人確認(rèn)日期附件8.西林瓶無菌檢查結(jié)果 取樣頻次批次標(biāo)準(zhǔn) 結(jié) 果試

34、驗前試驗中試驗后20110901不得有菌生長2011090220110903檢查人日期年 月 日復(fù)核人日期 年 月 日附件9.膠塞的無菌檢查結(jié)果 取樣頻次批次標(biāo)準(zhǔn) 結(jié) 果試驗前試驗中試驗后20110901不得有菌生長2011090220110903檢查人日期年 月 日復(fù)核人日期 年 月 日附件10.鋁塑蓋的無菌檢查結(jié)果 取樣頻次批次 標(biāo)準(zhǔn) 結(jié) 果試驗前試驗中試驗后20110901不得有菌生長2011090220110903檢查人日期年 月 日復(fù)核人日期 年 月 日附件11.環(huán)境懸浮粒子及微生物監(jiān)測結(jié)果批 號201109012011090220110903懸浮粒子檢測結(jié)果確認(rèn)合格 不合格合格 不

35、合格合格 不合格沉降菌監(jiān)測結(jié)果確認(rèn)合格 不合格合格 不合格合格 不合格浮游菌監(jiān)測結(jié)果確認(rèn)合格 不合格合格 不合格合格 不合格確認(rèn)人日期年 月 日附檢測記錄附件12.設(shè)備表面微生物監(jiān)測結(jié)果 設(shè)備名稱；取樣部位201109012011090220110903合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格監(jiān)測人 年 月 日確認(rèn)人 年 月 日附件13.墻壁、門把手及地面微生物監(jiān)測結(jié)果取樣部位2011

36、09012011090220110903合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格監(jiān)測人 年 月 日確認(rèn)人 年 月 日附件14.人員微生物監(jiān)測結(jié)果 驗證批號：部位 人員五指手套手肘胸部腹部頭部口罩護(hù)目鏡合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格

37、 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格 合格 不合格