鹽酸二苯美侖化合物的合成工藝改進及結(jié)構(gòu)修飾

1、中南民族大學碩士學位論文鹽酸二侖化合物的合成工藝改進及結(jié)構(gòu)修飾姓名:章佳安申請學位級別：碩士專業(yè)：物理化學指導澎c師：張健20050501中南民族大學學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的論文是本人在導師的指導下獨立進行研宄所取 得的研宄成果。除了文中特別加以標注引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其 他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫的成果作品。對本文的研宄做出重要貢獻的個 人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律后果 由本人承擔。作者簽名： 日期： 年月 日學位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學位論文作者完全了解學校有關(guān)保留、使用學位論文的規(guī)定，同意學 校保留并向國家有關(guān)部門或機構(gòu)送交論文的

2、復印件和電子版，允許論文被查 閱和借閱。本人授權(quán)中南民族大學可以將本學位論文的全部或部分內(nèi)容編入 有關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復制手段保存和匯編本 學位論文。本學位論文屬于1、保密，在_ 年解密后適用本授權(quán)書。2、不保密（請在以上相應方框內(nèi)打“v”）作者簽名：日期：年月日導師簽名：日期：年月日鹽酸二苯美侖化合物的合成工藝改進及結(jié)構(gòu)修飾摘要老年癡呆癥是一種嚴重危害人類健康的疾病，促智類藥物在治療該類 疾病上占有重要地位，但由于腦功能的復雜性，現(xiàn)有促智藥存在不足， 因此尋求高效低毒的新型促智藥仍具有十分重要意義。乙酰膽堿的缺乏是產(chǎn)生老年癡呆病癥的主要原因。鹽酸二苯美侖作為 一種擬

3、膽堿體系的加速劑，能夠阻止因缺血性引起的乙酰膽堿含量的減 少，增加乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶的活性，改善患者的認知功能和大腦的血流量。本論文工作主要分兩方面：2一芐基苯酚作為合成二苯美侖的一個重要中間體，在制備它的過程中，通過改變催化劑活性氧化鋁和原料苯甲醇的配比進行對比實驗，確 定了最佳配比，改進的合成工藝使收率得到了提高。2.對二苯美侖的結(jié)構(gòu)進行局部修飾。利用芐基氯與4一氯苯酚為起始原 料制備得到2芐基4一氯苯酚，隨后經(jīng)過醚化反應、胺化反應、酸化反應 合成了一種新的二苯美侖類化合物。該化合物尚未見文獻報道，其分子 結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜分析得到確證。2芐基苯酚，合成工藝改進，二苯美侖類化合物，局部修飾improv

4、ement on synthetic technology and關(guān)鍵詞structure modification of bifemelane hydrochlorideabstractalzheimer s disease are diseases which seriously threaten the human health,nootropics playan important role in treating alzheimers disease.however，presently available nootropics stillhave some defeates due

5、to the complexity of cerebral nerve functions thus，it is still importantto search for new kind of nootropics with high potency and low toxicity.the deficiency of acetylcholine is the main cause of alzheimers disease，bifemelane hydrochloride acts as an accelerator of cholinergic systemjt can prevent

6、the contentof acetylcholine from decreasing induced by ischemia and increase the activity of cholinetransacetylase.lt can also improve the cognitive performance and cerebral blood flow.this thesis has two parts:1 . 2-benzylphenol is an important intermediate in synthesis of bifemelanehydrochloride.i

7、n the process of preparing 2-benzylphenol, we altered the ratio of thecatalyst-activated alumina and raw material benzylalcohol through comparative experiments,and found an optimum ratio of it. improved synthetic technology increased the yield of2-benzylphenol.2 . modification of bifemelane hydrochl

8、orides local structures2-benzyl-4-chloroph- enolwas prepared from starting materials benzylchloride and 4-chlorophenol.the analogs of bifemelanewith a new structure was obtained from it via etherification, amination and acidification，thecompound has not been reported to date,the molecular structures

9、 of it are characterized by spectrumanalysis-key words:2-benzylphenol, synthetic technology improvement，analogs of bifemelanehydrochloride .local modification第一章 緒論?:?7?9:2? 概述老年性癡呆(alzheimefs disease,ad)是發(fā)生在老年前期及老年期的一種慢 性大腦退行性變性疾病，它是由德國醫(yī)師 alois alzheimer 于 1907年對一個女病 人做尸體解剖時首次發(fā)現(xiàn)并確診為“智能病”，并將本病稱為老年性癡

10、呆 (alzheimers disease，ad)。老年癡呆主要包括：老年性癡呆(ad)，血管性癡呆 (vd)和動脈血管癡呆11。而 ad在所有老年癡呆中約占 60%,比血管性癡呆 高 23倍。ad的臨床表現(xiàn)為進行性的記憶力障礙，分析判斷能力衰退、情緒改 變、行為失常，甚至意識模糊，直至死亡。由于壽命的延長，人類逐步進入老齡 化社會，老年癡呆癥的發(fā)病率也在成倍增加。年齡 60歲以上的老人每增加 5歲 ad的發(fā)病率則翻一番。65歲的發(fā)病率約 5%,而年齡在 85歲以上的人己高達 3050%24,老年癡呆癥正危害著上百萬的病人、他們的家庭及整個社會，給家 庭和社會帶來沉重的負擔51。我國已步入老齡

11、化社會的行列，老年人的人口比例大于 10%,其中北京、上 海、天津等大城市情況更為嚴重7，據(jù)統(tǒng)計我國 ad的發(fā)病率 3.463.9%，全國現(xiàn) 有 410420萬患著?。因此對 ad的防治己成為醫(yī)學界乃至全社會共同關(guān)注的問 題老人問題己成為嚴重的社會問題。ad顯著的神經(jīng)組織學病理特征是神經(jīng)細胞間存在大量的老年斑(senile plaques，sp)和神經(jīng)細胞內(nèi)存在的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，nft)，ad晚期還伴有乙酰膽堿水平的降低，膽堿能神經(jīng)元和膽堿突觸數(shù)目的減少等。這些病理特征在大多數(shù)腦區(qū)可見。但以新皮質(zhì)、前腦基底膽堿能系統(tǒng)、海馬、杏 仁核、中縫核、藍斑以

12、及某些丘腦及下丘腦核尤為顯著?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白(p-am y 1 o i d, ap)在 sp的形成過程中起著十分重要的作用。tau蛋白的異 常磷酸化是 nft產(chǎn)生的主要原因。載體蛋白 e(apolipoproteine，apoe)同 ad發(fā)病 密切相關(guān)。家族性 ap發(fā)病分別同 1，14，1 9，21 號染色體上的早老蛋白一 2(presenilin 2)和早老蛋白一1( presenilin1 )，淀粉樣前體蛋白(amyloidprotein precursor, app)，脂載蛋白e (a p o e)基因突變密切相關(guān)io。但是目前 ad發(fā)病原因尚未完全明確，可能病因還有：鋁代謝失常，腦

13、中乙酰膽堿 能系統(tǒng)的生化改變，自身免疫，慢性病毒感染等。近年來關(guān)注的病因就是 p淀 粉樣蛋白學說。ad患者的主要神經(jīng)病理學特征之一的老年斑的積累，其主要成 分是 p淀粉樣蛋白，由3943個氨基酸，通過跨膜糖蛋白淀粉樣前體蛋白(app)水解而成。在一些家族性 ad患者中 app基因突變可導致 ap生成過多 uu，體內(nèi) 外試驗都已證實了 ap的毒副作用丨 2 川，提示 ap在 ad發(fā)病中在作用。盡管 ad的病因尚不完全清楚，但有兩點可以肯定：一是與機體的衰老有關(guān)， 二是多數(shù)發(fā)病與遺傳有關(guān)。導致 ad發(fā)生的主要因素有兩類：自身危險因素和環(huán) 境影響因素。自身危險因素包括以下幾點：（1）基因論，fols

14、tein首先提出了并被其他醫(yī) 學家所證實 ad“基因位于 19號染色體上”，p 淀粉樣蛋白、apoe相繼被證實與 ad的發(fā)病有關(guān)。（2）雌激素水平下降，paganini等研究發(fā)現(xiàn)，使用雌激素的人 發(fā)生 ad及有關(guān)癡呆的危險性較不用者為低， 這種危險性隨雌激素使用劑量的加 大和使用時間的延長而呈現(xiàn)有意義的降低。singh發(fā)現(xiàn)雌激素可保護膽堿能神經(jīng) 元。男性腦中也存在雌激素受體，腦內(nèi)睪酮的許多作用是通過轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に囟l(fā) 揮作用的。隨著年齡的增長，男性睪酮的水平也下降，因而患 ad的危險性也相 應增加。這一理論目前還存在爭議。（3）腦能量代謝降低。hayer認為正常腦衰 老伴隨輕微但持續(xù)性的能量生成

15、降低及能量需求增加。線粒體 atp生成和釋放下 降，導致腦細胞能量不足，功能低下可能是 ad發(fā)病的危險因素。（4）快速眼動（rem）睡眠不足，據(jù)最近的研究發(fā)現(xiàn)：ad病人與對照組相比 rem睡眠更少，學習記憶和 rem睡眠之間存在一個已經(jīng)確定的明確關(guān)系，已知 rem睡眠喪失導 致近期獲得的信息損害，ad病人腦膽堿能系統(tǒng)退化，己知膽堿能系統(tǒng)激發(fā) rem 睡眠，ad患者的病變主要位于腦內(nèi)，被認為是在 rem睡眠時起作用的腦區(qū)。通 過一種天然的機制，人類的 rem睡眠從出生時每天 8小時下降到老年時的每天 不足 1小時，此過程的加速可導致老年 rem睡眠不足，從而使神經(jīng)元易受損害，rem 睡眠匱乏機制

16、或許與其它的ad病因機制相聯(lián)系，共同起作用（。5）小神經(jīng) 膠質(zhì)細胞機制，perimutter等研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞和小吞噬細胞所分 泌的補體等免疫因子可引起鈣失調(diào)， 這些細胞在sp內(nèi)的退化神經(jīng)元和淀粉樣蛋白之間結(jié)成塊狀加速了 ad的病理過程，但更詳盡的過程有待進一步研宄。與環(huán)境有關(guān)的主要因素包括：（1）ad的傳染學說。 由于 kuru病， creutzf-eldtjakob等都是由病毒引起的慢性神經(jīng)變性疾病，它們的臨床表現(xiàn)和病理改變與 ad有許多相似之處，所以人們很自然的提出 ad與病毒感染有關(guān)。但是到目前 為止，人們還沒有從ad患者腦組織中找到病毒，因此這一學說尚待進一步論證。（2）

17、鋁中毒學說。1973年有人首次提出 ad患者腦組織中鋁含量增高，隨后被 一些實驗所證實。鋁在血液中與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，在大腦皮質(zhì)、海馬、室中隔等中 存在許多轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，故鋁很容易沉積在這些部位。在細胞水平，鋁主要沉積 在細胞核內(nèi)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)內(nèi)、溶酶體內(nèi)及老年斑淀粉樣蛋白核心內(nèi)。ad患 者腦內(nèi)鋁增高的原因可能使病人血液內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白有缺陷，無法將血液中鋁適當清除，多余的鋁進入大腦毒害神經(jīng)元，致使神經(jīng)元死亡。關(guān)于 ad的治療，近年來國外大量研究的重點集中在：遺傳學、免疫學、病毒感染、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌等方面，表明許多因素與該病發(fā)病機制和病因 有關(guān)。由于病因和發(fā)病機制不清楚，目前尚缺乏肯定有效的治療

18、手段。70年代，研究主要集中在乙酰膽堿與 ad的關(guān)系上；80年代主要研究膽堿酯酶抑制劑對 ad的影響；90 年代研究不僅有乙酰膽堿受體激動劑，還包括了雌激素、消炎鎮(zhèn) 痛藥、影響自由基代謝的藥物及抑制淀粉樣蛋白沉積的藥物。有的研究結(jié)果僅限 于動物實驗，有的藥物雖然臨床試驗有效，但半衰期短，不良反應明顯，不宜于 臨床應用。有的缺乏大樣本多中心的臨床試驗，結(jié)論不肯定。故目前 ad的臨床 治療仍是一個待攻破的世界性難題。目前對于 ad的藥物治療主要包括下列幾類：(1)膽堿能激動劑；(2)神 經(jīng)肽類藥物；(3)神經(jīng)傳導改善藥物；(4)能量代謝活化藥物；(5)腦代謝改 善藥物；(6)腦細胞保護藥物。以上六

19、類藥物中，后五類已上市的藥物基本上 屬于腦或者血管類保護藥物，對認識系統(tǒng)及智能的提高無明顯效果。而膽堿能 激動劑是作用于神經(jīng)遞質(zhì)膽堿能體系的藥物，它屬于改善 ad病人智能的藥物。1.2國內(nèi)外重視程度雖然人們對該病的認識歷史不長， 但在美國正形成老年和癡呆病研宄的最 猛的發(fā)展勢頭，美國已在 nih(national institute of health)下專門設立了 nia(national institute on aging)研充以老年癡呆病為主的老年研充中心，目前 nia己資助了 30多個老年癡呆病研究中心，全美國以各個大學、研究所、藥廠、醫(yī)藥公司等為依托實體相繼成立了許多老年及癡呆研宄

20、機構(gòu)，遍布全美，西方 發(fā)達國家和日本、澳大利亞、新西蘭、俄羅斯、印度、臺灣、香港都成立了類 似的機構(gòu)。歐共體專門成立了以歐盟各國為主的老年癡呆研究中心。美國對老年癡呆癥的研究主要集中在該病的形成機理研究上。 1999年， 光 nia就資助了近 200項相關(guān)研宄，還不包括地方和個人資助，如 2000年 5月賓 西法尼亞大學醫(yī)學院投資約 3000萬美元成立的癡呆研究中心等。他們的研究主 要是病理和毒理方面的研宄。這種情況是與美國的國情相關(guān)的。眾所周知，美 國是是世界上最發(fā)達的資本主義國家，她不僅擁有先進的儀器設備，而且云集 了世界上的一流人才，因此能夠領(lǐng)先一流和尖端的研究；另一方面，集中在病 理和

21、毒理方面的基礎研宄，正是今天分子生物學基礎上的醫(yī)藥研宄的最前沿。因為這方面不僅從根本上搞清了疾病產(chǎn)生的原因，而且基于這種研宄成果，在 借助于分子生物學和受給體基礎上的三維空間設計輔助新藥靶目標篩選才使得 相應的新藥開發(fā)周期短，而且更有生命力，更有前途。美國的 ad藥物合成研 究相對不多，但成績顯著。如 south florid university和wiscobsin university 以及 warner-lambert 和 pfizer公司的研究很有成效。1.3 市場狀況據(jù)調(diào)查，目前全世界 60歲以上人口約 5.9億，到 2020年可能突破 10億大 關(guān)。我國60歲以上人口 1998年己

22、達 1.2億，并以年均 3.2%的速度增長，大大 高于人口增長速度。1999年 60歲以上人口達 1.29億，占人口總數(shù)的 10.15%,80歲老人有 800萬，并以年均 5.4%的速度增長。2000年 60歲以上人口已達 1.3 億多，成為世界上老齡人口最多的國家。人口老齡化對社會、家庭、醫(yī)學界構(gòu) 成巨大壓力，是嚴重影響我國可持續(xù)發(fā)展的因素之一。由于老年性癡呆癥尚無有效的治療方法，并且患者都有大腦血流量減少的 癥狀，最早治療多采用大腦血管擴張藥(cerebral vasodilators)對癥治療，如罌 粟堿、環(huán)扁桃酯及己酮可可堿等。單純應用腦血管擴張劑增加腦血流量并不能 恢復神經(jīng)機能，也很

23、難證明它們對增進癡呆患者的智能有效。因此目前促智藥 物(nootropics drugs)已成為治療老年癡呆的主要類型。該類藥物通過對腦細 胞中生物能量代謝(葡萄糖、atp、蛋白質(zhì)、rna、類脂)的同化作用，改善 與精神功能(記憶、學習、回答問題)相關(guān)的腦整合作用，亦稱記憶增強劑。促智藥物不同于精神興奮劑，無中樞興奮作用，而是一種持久的代謝促進作用，老年癡呆患者腦神經(jīng)細胞代謝功能下降很多， 實際上處于代謝損傷或慢性缺氧 狀態(tài)，而與記憶有關(guān)的膽堿能系統(tǒng)對這種損傷特別敏感，因此一些腦神經(jīng)遞質(zhì) 增強劑也用于癡呆癥的治療。 近年來抗癡呆藥物的研宄開發(fā)已引起世界各國醫(yī) 藥界的高度重視，并且隨著對老年神經(jīng)

24、生理、生化、藥理等方面研究的不斷深 入，導致相關(guān)藥物的開發(fā)研宄不斷取得進展。目前國外市場上第一代抗癡呆癥 的藥物主要有：金剛院(memantine)、 鹽酸_苯美侖(mcn-2016.bifemelane hydrochloride)、毗拉西坦(piracetam,腦復康)、甲氯釀酯(meclofenoxate)、艾地 苯酮(idebenone)、茵拉西坦、奧拉西坦及t-588、達貝洛汀(dabelotine，臨床第 三階段)等。第二代抗癡呆癥的藥物包括舒立托唑(suritozole，臨床第一階段)、 rs67333 等。另外，預防和減緩老年性癡呆癥的保健品市場也在不斷升溫，健腦、補腦、延緩衰

25、老等保健品的品種和銷售額也在不斷上漲。memantinech?ohmeclofenoxatet-588圖1一1抗癡呆藥物figure 1-1 drugs ofalzheimer s disease1976年，davis發(fā)現(xiàn)癡呆癥患者大腦皮層中乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(cat)明顯減少， cat 是乙酰膽堿的生物合成酶和突觸前神經(jīng)元的標記。其后臨床上發(fā)現(xiàn)具有抗膽 堿作用的東莨菪堿、三環(huán)類抗抑郁藥及抗帕金森病藥物?？梢鹩洃浾系K或加重 癡呆。因此認為癡呆癥患者存在膽堿能神經(jīng)元選擇性障礙，給予膽堿能藥物可促 進中樞膽堿能傳遞。他克林(tacrine)具有 9-氨基四氫丫啶稠環(huán)結(jié)構(gòu)，可抑制乙 酰膽堿的分解，提高

26、腦內(nèi)乙酰膽堿濃度，對記憶和行為有改善作用，維那可林 (velnarine)是他可林的前體，可能毒性較小，正在進行研究中。老年性癡呆癥患者的不斷增多，治療藥物市場銷售額一直在穩(wěn)步增長。20世 紀 90年代該類藥物已成為暢銷藥物，21 世紀初該類藥物的銷售額有望超過現(xiàn)在排 在前三位的心血管病、胃腸道病和抗感染藥的市場份額，現(xiàn)在，成千上萬的老年 癡呆癥患者正迫切期待安全、有效、價廉的藥物，其發(fā)展勢頭看好。目前我國市 場上最常用的抗癡呆藥物主要有：尼莫地平、鹽酸毗硫醇、鹽酸二苯美侖、腦復 康、艾芬地爾、氫麥角堿、銀杏葉提取物等。其中鹽酸二苯美侖是日本衛(wèi)材公司和三菱化成工業(yè)公司共同開發(fā)的具有新型 結(jié)構(gòu)的

27、促智類藥物。該品于 1987年首次在日本上市，主要用于治療腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥所伴隨的情緒低下、情感障礙及智力功能低下等癥狀。對于中風患 者，在慢性階段會出現(xiàn)認知功能障礙及大腦血流量逐漸降低，臨床研宄表明，鹽 酸二苯美侖作為一種擬膽堿體系的加速劑，能夠阻止因缺血性引起的乙酰膽堿含 量的減少，增加乙酰膽堿轉(zhuǎn)化酶的活性，改善患者的認知功能，具有激活腦能量 代謝、擴張腦血管、增加大腦的血流量和改善腦神經(jīng)傳導等作用。該類藥物的活 性已得到較系統(tǒng)的研宄(table 1-1)。二苯美侖作為治療老年性癡呆癥、改善腦功能方面的一種藥物，后來發(fā)現(xiàn)它 在提高視力有障礙的病人的視覺方面也有一定作用，能有效恢復

28、青光眼患者的視覺功能1520。c4h9velnarine表1一1二苯美侖類化合物的相對活性table 1-1 relative activity of the analogs of bifemelane hydrochloridecompoundrelativepotencyld50(mg/kg i.p.)2-(4-mcthylaminobutoxy)diphenyl- methanehydrochloride0.731732-(4-ethylaminobutoxy)diphenyl- methanehydrochloride0.531202-(5-methylaminopentyloxy)d

29、iphenyl-methane hydrochloride0.541602-(4-methylaminobutoxy)diphenyl- etherhydrochloride1.101002-(4-dimethyiaminobutoxy)diphenyl- etherhydrochloride0.58922-(5-methylaminopentyloxy)diphenyl- etherhydrochloride0.57852-(4-methylaminobutoxy)diphenyl- sulfidehydrochloride0.901202-(4-dimethylaminobutoxy)di

30、phenyl- sulfidehydrochloride0.701302-(3-mcthylaminopropoxy)diphenyk sulfidehydrochloride0.601351.4參考文獻1 羅煥敏.alzheimer 病理病因?qū)W研究j.老年醫(yī)學手冊.1996,k2228.2 carr db, goate a, phil d，et al. current concept in the pathogenesis of alzheimers diseasej.amer.j.med.l997,103(3a):310.3 steinberg m. pharmacologic treat

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34、 mutant amyloid rs的改變及母體苯環(huán)側(cè)鏈 a r x的改變5r2為 2-oc2h5、4-och3基本沒有活性，在結(jié)構(gòu)（2）中，2位被氯原子取代 時活性很弱，但 4位被氯原子取代時化合物 p）活性得到顯著提高。r;為二甲 胺基時活性比甲胺強。x為氧原子、硫原子、-ch2-、-ch（ch3）- -nh-、-nhco-、 -so-、-scb-及 2、心位苯環(huán)上取代基改變的化合物，實驗表明，有些化合物（89 ）表現(xiàn)出較高的活性，但一些化合物活性較低（10）或無活性。3.酸化鹽的改變i，6上述結(jié)構(gòu)改變形成的胺類化合物經(jīng)酸化后成鹽。所用的酸 ha包括無機酸： 鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸

35、。有機酸：乙酸、丙酸、己二酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。以下是一些代表性化合物的結(jié)構(gòu)。(3) (bifemelane)(4)圖2 2二苯美侖類化合物的結(jié)構(gòu)式figure 2-2 structural formula of the analogs of bifemelane在日本的 mitsubishi 研究小組的二苯美侖結(jié)構(gòu)基礎上，irena苯核鄰位用羰基鍵連起來形成系列的三環(huán)類似物：砧噸酮類化合物（11）及噻噸 酮類化合物（12）。但實驗表明，這類化合物沒有展現(xiàn)出理想的抗抑郁活性。由于二苯美侖在治療老年性癡呆病癥上的作用，人們對于它的合成有著廣泛 的研究，制備了一

36、系列類似化合物，其中 4-（鄰芐基苯氧基）-n-甲基丁胺鹽酸鹽 具有較高的抗抑郁活性和低的毒性 m而倍受關(guān)注，從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，許多小組都選擇 二苯美侖作為合成目標分子。lee c.cheny小組9在二苯美侖化合物的合成上起著先導作用，他最早采用二 氯乙烷與含有活潑氫的胺類物質(zhì)反應形成氯代物，再與酚鹽反應成醚類化合物，最 后用擰檬酸酸化即得目的物。(10)scheme 1c1(ch2)2c1在前人研究的基礎上，ruoji kikumoto小組5!通過改變工藝路線，合成了系列 的同類化合物。即先用酚鹽與 1，4-二溴丁烷發(fā)生醚化反應形成一鹵代化合物，再與 含有活潑氫的胺類物質(zhì)反應生成 2-芐基-1-

37、（0取代氨基烷氧基）苯衍生物，最后用 鹽酸酸化即得目標化合物。scheme 3oh1 + br(ch24 br5.lavacchielli 小組 uu則是用鹵代腈化隨后，david aaron johnson等人以 n，n 二甲胺基乙醇為起始原料，經(jīng)過磺化反應形成磺酸酯后，再與鄰芐基苯酚發(fā)生烷基化反應而得到。scheme 2nchzchiosona3nch2ch2oh1)濃硫酸2 )naoi?naoha ri=h,lb rl=25-ohcrim.-cl,ldri=2f-och32a r2=-n(ch3)2，2c r2= n j2b r2=-nhch3,2d r2=n合物代替二鹵代烷作為原料，在

38、堿性條件 下將它與鄰芐基酚反應形成腈類化合物，再用雷尼鎳還原得到伯胺，并用合適的 甲基化試劑使伯胺發(fā)生氮甲基化反應，最后酸化即得二苯美侖。2.2二苯美侖類化合物的構(gòu)效關(guān)系 m近年來， 對二苯美侖及其同類化合物的研宄較為深入，對它們的構(gòu)效關(guān)系亦有 報道，現(xiàn)將該類化合物的構(gòu)效關(guān)系歸納如下：（1） 在 2-芐基氨基烷氧基）苯的衍生物苯環(huán)上無其它取代基時，4-（甲胺 丁氧基）側(cè)鏈顯不最高活性；（2） 在結(jié)構(gòu)（1）甲胺基烷氧基型化合物中，烷氧基碳鏈長度 n 值影響藥物活性，n 為 5時活性較弱，n從 4降到 2 時，活性完全消失，n為 4時活性最強;（3） 在結(jié)構(gòu)（1）二甲胺基丁氧基型的化合物中，苯環(huán)上

39、不同的取代基產(chǎn)生不 同的活性。如6-ch3和 2-oh取代時活性較高。甲胺丁氧基類化合物中，取 代基的活性順序為：6-chs 4-chs 4-och3；（4） 連接兩個苯環(huán)的亞甲基被 0、s原子取代時導致活性增強，用h（ch3）、-so-、-nhco-取代時貝ij活十生降低，當用-（ch2）2-、-ch2o-、-co-、-ch（oh）- 取代時活性完全消失：（5） 結(jié)構(gòu)（2）中，r2為 2-oc2h5、2-c1或 4-ocha時沒有活性，但 r2 為 4-c1 時活性明顯增大，如結(jié)構(gòu)（7）所示。2.3設計思想如前所述，前人對該類藥物的研宄主要是圍繞：（1）與母體苯環(huán)相連的芳基 上取代基的改變；

40、（2）氨基烷氧基的結(jié)構(gòu)改變以獲得新型結(jié)構(gòu)和高度選擇性的促 智類藥物。而對母體苯環(huán)上-toluene17% ammonia/ra-nimethanol(ch2)3ch2 nh? l)benzylaldehyde2)(ch3)2so4+cich2(ch2)2cn取代基的變化研宄則相對較少。aliens根據(jù)藥物與受 體的作用過程和藥物結(jié)構(gòu)的活性特征和生物學特征，把藥物分子分成化學功能部 分（主要負責與受體的結(jié)合）和生物功能部分（負責啟動生物學效應）72。生物 功能部分即在原型化合物的結(jié)構(gòu)基礎上通過取代基的變化、結(jié)構(gòu)的擴展、鏈的伸 展和收縮、擴環(huán)和縮環(huán)等分子的微調(diào)方式達到優(yōu)化藥物活性的目的。結(jié)構(gòu)（1）

41、中 母體苯環(huán)部分是二苯美侖類藥物的生物功能部分。 從二苯美侖類藥物的構(gòu)效關(guān)系 我們可以看到， 結(jié)構(gòu)（2）中的苯環(huán)上對位引入氯原子時活性增加很多，依據(jù)藥物 化學理論，在分子中引入氯原子時可增加分子的脂溶性。因此我們的著眼點就是 在結(jié)構(gòu)（1）中母體環(huán)的 4位引入氯原子以期獲得提高該類藥物活性的效果。我們成功的合成了 1-（4-甲胺基丁氧基2-芐基-4-氯苯的化合物，該目的物尚 未見文獻報道。化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜分析得到了確證。2.4參考文獻1 mitsubishi chemical industries limited. 2-substituted-1 -(omega-aminoalkoxy)ben

42、zenes.p. us: 1512880,1976.2 ruoji kikumoto, machida; akihiro tobe, kawasaki; et al. pharmaceutically active2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes.p .us:4024282,1977.3 kuriyama s，saitoh m. pharmaceutical compositions containing 2- (4-methylamino-butoxy) diphenylmethane for improvement and treatment

43、of mental symptoms caused byorganic disorder in brain p .eur pat appl,103897,1984.4 日本特許公告。昭 64-22847.5 ruoji kikumoto;akihiro tobe, shinji tonomura.synthesis and antidepressantactivity of substituted (co a m i n o a 1 k o xy)benzene derivatives.j.med.chem. 1981, 24:145148.6 kikumoto r，tobe a，tonomu

44、ra s，et al. pharmaceutically active 2-co ami n o a 1 k o x ydiphenylmethanes.p. us :409114,1978.7 irena，miroslav protiva，et al. potential antidepressants: 4-(aminoalkoxy)thioxantho-nes .collection czechoslovak chem.commun. 1988,53:1307-1310.8 p.s.j.spencer ;m.n.g. duhes et al. antidepressant drugs.

45、1967,194-204.9 lee c. cheny;fayetteville，n.y.，et al. unitary process for the production of 2-benzylphenylp-dimethylaminoethyl ether dihydrogen citrate. p .us: 2768207，1956.10 david aaron johnson; syracuse, n.y. process for producing nitrogen-containing chemicalcompounds.p. us:2966518，1960.1 llavacch

46、ielli;formaroli;et al.a process for the preparation of 2-(4-n-methylaminob-utoxy)diphenylmethane. ep:0684224a 1，1995.12彭司勛主編.藥物化學，1996, 106107.第三章2芐基苯酚及2芐基4一氯苯酚的合成3.12節(jié)基苯酚的合成工藝探討在二苯美侖合成過程中，需用到一種化合物 2-芐基苯酚，它是一種重要的醫(yī) 藥、農(nóng)藥中間體，本身也可作為殺菌劑和抗氧化劑，許多有機產(chǎn)品如塑料、橡膠 在大氣環(huán)境下容易發(fā)生降解，原因之一就是由于產(chǎn)生了氧化作用，為了阻止該作 用，加入抗氧化性的添加劑必不

47、可少，2-芐基苯酚便是其中一種。它的合成方法歸 納如下：圖3 12一芐基苯酚的合成路線一1figure 3-1 synthetic route for 2-benzylphenol -1直接用芐基苯基醚在催化劑三乙基鋁作用下重排也可得到 2-芐基苯酚8。在上述合成 2-芐基酚方法中，譬如用金屬 na作催化劑時，工業(yè)生產(chǎn)操作復雜，0110hch2oh 1 ,活性ai2o3chzoh6lnach2oh230h4nah(c6h5ch2)2o活性ai2o3/甲苯/naoh且對設備材質(zhì)要求高。用 nah作催化劑時，副產(chǎn)物較多。活性氧化鋁作催化劑則 反應條件較溫和，原料易得，利用率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。近來

48、，ka young lee 小組在合成丫陡術(shù)生物時，意外得到鄰辛基苯酸9，且 有較高的產(chǎn)率。該反應具有條件溫和的優(yōu)點，不足之處在于反應步驟較多，其合成路線如圖 3-2.考慮到原料的來源，我們在實驗過程中采用了下列兩種路線route a在采用 routea時，我們按照文獻h方法，先將甲苯、naoh 溶液和相轉(zhuǎn)移催 化劑tbab加入反應瓶中，攪拌下分批加入苯酚，水浴升溫至 6（tc，再慢慢滴加 芐基氯，滴畢，保溫反應 6h。冷卻分去水層，有機層水洗后回收溶劑，加入活性akos回流反應， 結(jié)果反應物大都碳化變黑。 可能是由于無溶劑的情況下回流溫度 高 （175d所致。重復實驗 3次，結(jié)果發(fā)生同樣情況

49、，且水洗過程中產(chǎn)品極易 析出造成分離困難，最后只得放棄。route b采用油水分離裝置，及時將反應過程中產(chǎn)生的水分離出去。我們在文獻2塞礎上，通過改變活性 a12o3和苯甲醇質(zhì)量比即改變催化劑的用量以求達到最 佳收率，經(jīng)過對照實驗發(fā)現(xiàn)活性 a12o3和苯甲醇質(zhì)量比為 0.3: 1左右時最好，達 到 86%,文獻2（活性 ahoa和苯甲醇質(zhì)量比為 0.25：1）收率 75%。再加大活性 ahos用量，結(jié)oh圖3 22一芐基苯酚的合成路線一2figure 3-2 synthetic route for 2-bnezylphenol -2(to(89%)0ch2ci0oh naoh/屮苯tbabct

50、o活性a12o3oh(xd0ch?oh0oh甲苯cto活性a1203ohctoroute b果收率又開始減少，分析可能是產(chǎn)生了對位取代的芐基酚的副產(chǎn)物 含量增加及催化劑的吸附作用致使收率下降。在實驗過程中我們注意到溶劑的用 量也是一個關(guān)鍵問題，因為本反應中實際上存在著中間體芐基苯基醚的克萊森重 排，它需要在較高的反應溫度下發(fā)生，所以甲苯的用量控制適當才能既保證達到rih所需的反應溫度又能進行正常的回流。圖 3-3是活性 ahos與苯甲醇質(zhì)量比不同時鄰芐基苯酚產(chǎn)率的變化曲線the yield of 2-benzylphenol3.22 一節(jié)基一 4 一氯苯酪的合成方法2-芐基 4-氯苯酚（bcp

51、）是一種強力殺菌劑。由于它在較低濃度下仍有很好的 殺菌效果!，因此被廣泛用于家用消毒劑配方的殺菌活性成分。2-芐基-4-氯苯酚的 合成方法主要包括直接氯化法與烷基化法。直接氯化法可以采用氯氣、二氯亞砜為 氯化試劑，例如以 2-芐基苯酚為原料用氯氣在氧化汞催化下反應或者用二氯亞砜直接氯化制得 2-芐基-4-氯苯酚反應式如下:另外，也可以通過烷基化法進行合成，芐基化試劑可以是氯化芐、溴化芐、 乙酸芐基酯、甲酸芐基酯、戊酸芐基酯、硫酸二芐基酯、甲磺酸芐基酯、芐醇、二 芐基醚、對氯苯基芐基醚等。該反應生成鄰芐基對氯苯酚和離去產(chǎn)物 r|h?？梢赃x 用的催化劑有酸性催化劑如無機鹽：fecb、znck、fe

52、scm等有機酸如乙酸、甲磺酸、苯磺酸等叫和 na-y型沸石催化劑14及 g32o3催化劑間其反應為：圖3 3活性氧化鋁與苯甲醇質(zhì)量比對2芐基苯酚產(chǎn)率的影響figure 3-3 influence of mass ratio of activated alumina to benzylalcohol on+ soc12對比兩種合成方法發(fā)現(xiàn)烷基化的成本較低，“三廢”少，因此我們選擇對氯 苯酚和氯化芐為原料， 以一定量的無機鹽六水三氯化鐵為催化劑來合成殺菌劑鄰 芐基對氯苯酚，最終得到了所需產(chǎn)品。3.3實驗部分3.3.1試劑及儀器設備苯甲醇（分析純），苯酚（分析純），對氯苯酚（化學純），芐基氯（分析純）， 六水合三氯化鐵（化學純）；活性氧化鋁（分析純），球狀氧化鋁粉碎后 500c活化 6h;熔點采用毛細管測定法，溫度未經(jīng)校正；紅外光譜儀 nicolet-nexus4