HDAC家族蛋白抑制劑多策略虛擬篩選

1、hdac家族蛋白抑制劑多策略虛擬篩選組蛋白去乙?；?histone deacetylase, 11dac)是一類蛋白酶，對染色 體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。組蛋白去乙?；敢种?劑(histone deacetylase inhibitors, hdaci)通過增加細胞內(nèi)組蛋白 的乙?；潭?，提高p21等基因的表達水平等途徑，抑制腫瘤細胞的增殖， 誘導細胞分化和(或)凋亡。組蛋口去乙?；敢种苿┮殉蔀槟[瘤靶向治療的研究新熱點，其對腫瘤細 胞遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移的抑制作用和抗腫瘤血管生成作用也被證實。為快速研發(fā)組蛋白去乙?；敢种苿覀儾捎没谂潴w和基于受體的多 種發(fā)現(xiàn)策略對我們

2、選用包含約20萬個小分子化合物的大型商業(yè)數(shù)據(jù)庫 specs進行虛擬篩選(圖1)。直接釆用分子對接虛擬篩選的計算成本將 很高，因而，我們改用逐層篩選策略，即先通過簡單高效的分子性質(zhì)過濾 和相似度搜索方法獲得第一輪篩選結(jié)果，然后采用相對復雜和耗時的分子 對接方法進行第二輪篩選，最后根據(jù)分子結(jié)構(gòu)進行聚類，挑選合適的多樣 性子集。molecular propertiesfilteringre-dock validationsimilarity searchdecoy validation21965 molslibraryreceptors(specs -200,000) (hdac1-4)kmprep

3、arati onhigh throughput rigid docking517 molsstructural clustering首先,我們從binding database數(shù)據(jù)庫上收集hdact4的抑制劑,根據(jù) 一定規(guī)則篩選得到2350個hdaci,然后計算化合物的分子性質(zhì)，按照其分 布情況（圖2）,對specs化合物庫進行過濾，得到約16萬個化合物。d圖2 hdaci的分了性質(zhì)分布圖接著，我們計算過濾后的specs化合物庫與hdac抑制劑之間的分子結(jié)構(gòu) 相似性，保留相似度大于0. 7的化合物，得到2萬多個化合物。為選擇合適的分子對接體系和方法，我們對個體系進行了系統(tǒng)適用性檢驗 和效能檢驗

4、。我們從rcsb protein data bank ±獲得hdac14的品體結(jié) 構(gòu)共9個，并進行了合理的處理，然后進行重對接系統(tǒng)適用性檢驗，評價 結(jié)果如下（表1） o表1系統(tǒng)適用性檢驗（重對接）結(jié)果:靶標pdb編碼打分最佳的化合 物的 rmsd （a）評價結(jié)果hdaci4bkx0. 8764合格hdac23max0. 4304合格4lxz2. 1270不合格4ly11.4156合格hdac34a690. 9581合格hdac42vqj4. 5031合格2vqm9. 0777不合格2vq03. 4589合格2vqq4. 6930合格4cby2. 7502不合格接著，我們從已知的hdac抑制劑中分別挑選了 10個多樣性良好的化合物 作為query化合物集，并構(gòu)建了 decoy化合物集，根據(jù)分子對接的打分繪 制各體系的r0c曲線（圖3） o根據(jù)分析，我們分別挑選了 4個體系進行 實際篩選。secilcfyspecitctymda24圖3分子對接方法的效能檢驗roc iii線根據(jù)效能檢驗的臨界點和zn2 +配體關鍵藥效團，我們對分子對接篩選結(jié)果 進行過濾