肺癌2013放療進(jìn)展

1、肺癌2013年放療進(jìn)展(轉(zhuǎn)載) 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的84%，待臨床確診時(shí)34%為期和期，28%為期，38%為期。在各臨床分期的NSCLC患者治療中，放療是重要的局部治療手段。文獻(xiàn)顯示，60%70%患者在治療的不同時(shí)期需要接受放療。如何規(guī)范化實(shí)施放療，進(jìn)一步提高NSCLC患者療效是目前臨床研究的重要內(nèi)容。 -期非小細(xì)胞肺癌 對(duì)于早期NSCLC，體部立體消融放射治療（SABR）可以作為不能手術(shù)或拒絕手術(shù)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療；可以作為臨界手術(shù)者楔形切除外的另一選擇。但是在可手術(shù)患者中，其價(jià)值尚待期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。 無法手術(shù)或拒絕手術(shù)者 &

2、#160;對(duì)于因內(nèi)科疾病而無法接受手術(shù)或者拒絕手術(shù)的早期患者，SABR可以作為標(biāo)準(zhǔn)治療。2010年，Timmerman等報(bào)道了RTOG-0236試驗(yàn)的3年研究結(jié)果。該研究納入59例因合并其他疾病不能進(jìn)行手術(shù)的期（T12N0M0）NSCLC患者，中位年齡為72歲?；颊?年原發(fā)腫瘤控制率為97.6%，3年總生存（OS）率為55.8%。而既往納入相似患者的研究報(bào)道顯示，常規(guī)分割放療后患者的2年及3年OS率為10%30%。因此，該研究結(jié)果提示，SABR可以提高早期不能手術(shù)NSCLC患者的局部控制率和生存率。 臨界手術(shù)者  SABR可以作為臨界手術(shù)患者楔形切除外的另一選擇。

3、來自美國的一項(xiàng)研究比較了SABR和楔形切除術(shù)治療期NSCLC的療效。該研究入組124例不能接受肺葉切除術(shù)的T12N0M0期患者，給予楔形切除術(shù)（69例），或SABR治療（58例），SABR總劑量在4860Gy，共45次。中位隨訪時(shí)間為2.5年，兩組患者療效相似：SABR組患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于楔形切除術(shù)組（4%與20%，P<0.05）；楔形切除術(shù)組患者的2年OS率高于SABR組（87%與72%，P=0.01）；但是，兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和疾病特異生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該研究提示，無論SABR還是楔形切除，均是不能接受肺葉切除患者的有效治療手段。 可手術(shù)者

4、0; SABR治療可手術(shù)患者的價(jià)值尚待期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。一項(xiàng)來自日本的多中心研究分析了87例可手術(shù)治療但是拒絕手術(shù)的期患者接受SABR治療后的療效，中位隨訪時(shí)間為55個(gè)月。T1期局部控制率為92%，T2期為73%，A、B期5年生存率分別為72%、62%；大于級(jí)的放射性肺部損傷僅1例。研究提示，適用于手術(shù)治療的患者接受SABR治療安全、有效。 期非小細(xì)胞肺癌 期NSCLC主要分為可切除和不可切除兩大類。對(duì)于可切除的N2期患者，目前的治療策略有兩種，一是手術(shù)參與的N2綜合治療。新證據(jù)提示術(shù)前新輔助治療宜采用化療聯(lián)合放療的同步治療方式，且較多的證據(jù)均支持術(shù)后病理確診

5、為N2期的患者需接受術(shù)后輔助放療，當(dāng)然此手術(shù)不可以全肺切除為代價(jià)。另一選擇是同步放化療。對(duì)于不可切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化療是核心治療手段，誘導(dǎo)化療和鞏固化療的作用沒有被證實(shí)，然而在新技術(shù)條件下的時(shí)間劑量分割值得研究。腦部預(yù)防性照射（PCI）對(duì)于局部晚期NSCLC患者僅降低了腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)生存無顯著影響。 術(shù)后放療價(jià)值得到證實(shí) 近年一些回顧性臨床資料支持，A（N2）期NSCLC患者手術(shù)完全切除后需要接受術(shù)后輔助放療。根據(jù)美國監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫所提供的觀察性研究數(shù)據(jù)，對(duì)于術(shù)后病理診斷為N2期患者，術(shù)后放療能使患者5年OS率提高7%，與術(shù)

6、后未接受放療患者的生存率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 ANITA臨床研究的分析也提示,按照術(shù)后淋巴結(jié)狀態(tài)分層分析，在術(shù)后病理診斷為N2期的患者，無論是觀察組還是術(shù)后化療的試驗(yàn)組，術(shù)后放療均提高了N2期患者OS率，降低了局部復(fù)發(fā)率。 2010年意大利的一項(xiàng)研究回顧性分析了175例（N2）期完全切除術(shù)后患者的療效，結(jié)果提示術(shù)后輔助放療可以明顯降低局部復(fù)發(fā)率。 國內(nèi)研究的回顧性分析的結(jié)果顯示，術(shù)后放療組與術(shù)后無放療組相比，（N2）期患者的5年生存率和局部控制率明顯提高，提示術(shù)后放療對(duì)（N2）期完全切除術(shù)后患者的價(jià)值。 新證據(jù)支持術(shù)前新輔助治療宜

7、采用放化療同步治療 日本西部胸部腫瘤協(xié)作組（WJTOC）的一項(xiàng)期多中心隨機(jī)臨床研究提示，術(shù)前新輔助化療聯(lián)合放療的同步治療模式的應(yīng)用可以提高降期率和療效。 該研究共納入60例2000年12月至2005年8月術(shù)前病理分期為pN2的期NSCLC患者，且臨床CT提示縱隔淋巴結(jié)短徑1cm，多學(xué)科討論提示腫瘤具有可切除性的患者，隨機(jī)分為術(shù)前新輔助化療組和新輔助放化療組。術(shù)前新輔助化療方案采用兩個(gè)周期的多西他賽聯(lián)合卡鉑，術(shù)前新輔助放化療組同時(shí)于化療的第1天即開始同步的胸部放療，放療劑量是每4周40Gy，共20次。對(duì)于新輔助治療后評(píng)估疾病無進(jìn)展的患者，一般情況允許時(shí)，按照規(guī)定在新輔助治療后

8、34周后進(jìn)行根治性手術(shù)切除。術(shù)后兩組患者均未接受鞏固化療。 結(jié)果顯示，兩組患者均沒有發(fā)生治療相關(guān)性死亡，不良反應(yīng)可耐受。兩組主要治療不良反應(yīng)均為級(jí)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與術(shù)前新輔助化療組相比，術(shù)前新輔助同步放化療組降期率明顯提高（40%與21%）。治療后縱隔淋巴結(jié)分期有降期的患者相比未降期患者，中位無進(jìn)展生存（PFS，55.0個(gè)月與9.4個(gè)月）和中位OS（63.3個(gè)月與29.5個(gè)月）均顯著延長。 因此，WJTOC9033研究提示，誘導(dǎo)治療中加入放療能提高腫瘤局部控制率，且不增加治療相關(guān)不良反應(yīng)。通常情況下，誘導(dǎo)治療后腫瘤降期有利于

9、提高OS。 放化療同步治療是多數(shù)期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療 GALGB39801試驗(yàn)是比較同步放化療和誘導(dǎo)化療后同步放化療的期臨床研究，未證明誘導(dǎo)化療對(duì)于局部晚期患者有生存獲益。 2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上一項(xiàng)研究匯總分析了局部晚期NSCLC同步放化療后鞏固化療能否帶來獲益的文獻(xiàn)報(bào)道。該研究通過Pubmed系統(tǒng)檢索1995年1月1日至2011年10月31日發(fā)表的評(píng)價(jià)同步放化療治療局部晚期NSCLC生存的期試驗(yàn)，共檢索到41項(xiàng)研究。其中期研究7項(xiàng)、期研究34項(xiàng)；鞏固化療25組（1707例），無鞏固化療20組（1740例）；兩組患者性別、中位年齡、體力狀態(tài)、組

10、織學(xué)類型、臨床分期均具有可比性。本項(xiàng)匯總分析證明，鞏固化療未能改善局部晚期NSCLC的總生存。因此在目前的臨床實(shí)踐中不應(yīng)推薦同步放化療后的鞏固治療。出乎意料的是，整個(gè)治療過程中，兩組的不良反應(yīng)可比，可能的解釋是實(shí)際鞏固化療的周期數(shù)低于預(yù)計(jì)。結(jié)果還提示，根據(jù)基因改變將分子靶向治療結(jié)合到該治療模式中可能是未來臨床研究的方向。 最近一項(xiàng)關(guān)于比較改變時(shí)間劑量分割模式的放療與傳統(tǒng)模式放療治療局部晚期肺癌患者的單病例薈萃分析，提示其可能具研究價(jià)值。該分析納入了10項(xiàng)對(duì)比不同時(shí)間劑量分割模式與傳統(tǒng)模式放療治療非晚期NSCLC患者療效的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，改變時(shí)間劑量分割模式的放療可以明顯提高NSC

11、LC患者的總生存。在不良反應(yīng)方面，研究主要觀察到在急性食管損傷發(fā)生率增加，基本耐受。因此，同步放化療中，如果改變時(shí)間劑量分割特別是縮短總療程時(shí)間高強(qiáng)度的放療模式，對(duì)于局部晚期NSCLC可提高臨床療效。 腦部預(yù)防性照射對(duì)局部晚期患者的作用 腦轉(zhuǎn)移是局部晚期NSCLC的常見治療失敗表型，也嚴(yán)重影響著患者的生存期和生活質(zhì)量。既往幾項(xiàng)關(guān)于局部晚期NSCLC的PCI研究結(jié)果顯示，PCI能明顯降低患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但未顯示生存獲益。2011年發(fā)表的一項(xiàng)臨床期研究也證實(shí)了該結(jié)果。 RTOG0214試驗(yàn)是探討局部晚期NSCLC患者PCI價(jià)值的臨床期研究，入組A或B期根治性治療取

12、得完全或部分緩解或穩(wěn)定者?；颊唠S機(jī)分層進(jìn)入PCI組和觀察組。PCI的開始時(shí)間是根治性治療后16周內(nèi)。分層因素包括臨床分期（A/B）、病理類型（鱗癌/非鱗癌）、治療方式（手術(shù)/非手術(shù)）。計(jì)劃入組1058例，實(shí)際入組356例，因?yàn)槿虢M慢而提前終止。356例患者中340例可以進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI能降低局部晚期NSCLC的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但不能提高生存療效。 因此，PCI能夠明顯降低晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但是由于缺少生存方面的獲益并可能有潛在毒性，并不推薦在局部晚期患者臨床綜合治療中常規(guī)使用PCI。 期非小細(xì)胞肺癌 在過去，放療對(duì)于期患者主要是姑息性治療手

13、段。最近，根治性放療在局限性轉(zhuǎn)移患者的價(jià)值日漸明確。隨著分子靶向藥物治療的開展應(yīng)用，對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變晚期患者進(jìn)行放療或可提高臨床療效。全腦放療（WBRT）對(duì)13個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶局部治療后的作用，以及在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用均無明確價(jià)值。 局限轉(zhuǎn)移性患者的放療價(jià)值逐步明確 以往對(duì)于晚期NSCLC的治療方法主要包括化療、姑息性放療或靶向治療等，中位生存期約為8個(gè)月。然而期NSCLC是一個(gè)異質(zhì)性非常明顯的疾病，隨著PET/CT等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多局限性轉(zhuǎn)移患者（主要指轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目5個(gè)）可被發(fā)現(xiàn)。 一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少、腫瘤體積小是期N

14、SCLC預(yù)后好的臨床指標(biāo)。近期幾項(xiàng)回顧性研究也提示，局限性轉(zhuǎn)移的期NSCLC患者經(jīng)過針對(duì)原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶行局部根治性放療可獲得明顯生存獲益。 2012年來自美國M.D.Anderson腫瘤中心的資料提示，在局限性轉(zhuǎn)移亞群的患者中采用針對(duì)原發(fā)病灶的根治性放療也可以得到生存獲益。該研究回顧性分析MDACC中心2000年1月至2011年6月收治的78例轉(zhuǎn)移NSCLC患者（轉(zhuǎn)移灶數(shù)目5個(gè)），原發(fā)灶接受劑量45Gy的放療，44例患者轉(zhuǎn)移灶接受放療。多因素分析顯示，原發(fā)灶接受63Gy劑量放療，患者一般情況（KPS評(píng)分）以及腫瘤的體積是提示局限性轉(zhuǎn)移NSCLC患者預(yù)后較好的獨(dú)立影響因素。另外一項(xiàng)

15、關(guān)于局限性轉(zhuǎn)移（中位轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為2個(gè)）患者接受高劑量大分割放療的結(jié)果分析提示，部分患者可從圖像引導(dǎo)下的高劑量大分割治療中獲益。 可見，在局限性轉(zhuǎn)移NSCLC患者中局部放療價(jià)值逐步明確，而且放療需要以根治性劑量參與可能更有臨床價(jià)值。 EGFT基因敏感突變晚期患者的放療地位待證實(shí) 一項(xiàng)放療早期參與是否能提高酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療有效的B或期患者生存療效的研究，共入組25例（23例為期）對(duì)TKI治療有效的NSCLC患者。在TKI應(yīng)用期間給予可見腫瘤灶的放療，針對(duì)每個(gè)腫瘤灶劑量為4050Gy，共1620次，應(yīng)用設(shè)備為斷層螺旋放療系統(tǒng)（Tomo）。結(jié)果提示，對(duì)TKI

16、治療有效人群早期應(yīng)用放療以控制可見腫瘤病灶是有價(jià)值的。治療不良反應(yīng)可接受，但需要注意放療所致非放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)。 一項(xiàng)觀察TKI與放療聯(lián)合應(yīng)用治療晚期為主的NSCLC的研究，入組26例化療無效、進(jìn)展或拒絕化療的患者，給予TKI藥物化療同步放療，根據(jù)腫瘤大小、位置及正常肺受量給予不同劑量照射。結(jié)果提示，TKI與放療聯(lián)合應(yīng)用安全、有效。因此，在應(yīng)用TKI晚期患者，局部放療有提高生存療效的作用，但確切臨床價(jià)值尚待前瞻性研究證實(shí)。 13個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶者全腦放療收益打折扣 對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移而言，WBRT是首選的局部治療手段；但是對(duì)于單發(fā)或少發(fā)（13個(gè)轉(zhuǎn)移灶）的腦轉(zhuǎn)移患者，WBR

17、T參與其他局部治療（手術(shù)或立體定向照射）是否有價(jià)值仍不明確。根據(jù)目前得到的臨床結(jié)果來看，WBRT參與其他局部治療價(jià)值在手術(shù)切除或立體定向放療中表現(xiàn)類似，即WBRT基礎(chǔ)上加立體定向放療或手術(shù)有價(jià)值，而術(shù)后或立體定向放射后再輔助應(yīng)用WBRT多數(shù)表現(xiàn)為局部控制率提高，但不一定帶來生存獲益。 近期發(fā)表的一項(xiàng)期臨床研究再次證實(shí)了WBRT的價(jià)值。該研究前瞻性隨機(jī)比較手術(shù)或立體定向照射后WBRT治療的價(jià)值，入組患者一般情況評(píng)分02分，全身疾病狀況穩(wěn)定，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶13個(gè)（單個(gè)病灶最大直徑35mm，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶最大直徑25mm）；359例入組患者隨機(jī)分入單純手術(shù)切除或立體定向放射外科組與手術(shù)切除或立體定

18、向放射外科后輔助WBRT組，WBRT劑量為30Gy，共10次，立體定向放射外科劑量為轉(zhuǎn)移灶計(jì)劃治療腫瘤體積（可見轉(zhuǎn)移灶外放2mm）20Gy。結(jié)果顯示，兩組中位生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WBRT降低顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率、顱內(nèi)腫瘤病灶進(jìn)展致死率，但未延長總生存時(shí)間。 因此，若腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為13個(gè)，手術(shù)切除和立體定向放療起主要作用；手術(shù)切除和立體定向放療后是否需要輔助性應(yīng)用WBRT，視患者情況確定。 軟腦膜轉(zhuǎn)移患者全腦放療無明確療效 最近發(fā)表的兩項(xiàng)研究結(jié)果提示，全腦放療在軟腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者有應(yīng)用價(jià)值。 一項(xiàng)研究將2002年1月至2009年12月125例腦膜轉(zhuǎn)移患者納入分析，患者的中位總生存是3個(gè)月（24個(gè)月），接受全腦放療組沒有明顯生存獲益，9例EGFR突變患者在TIK治療后中位生存期達(dá)14個(gè)月（128個(gè)月）。因此，該研究結(jié)果提示腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后非常差，WBRT治療對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移患者無明確價(jià)值，EGFR突變患者可以從TKI治療中獲益。 另一項(xiàng)關(guān)于軟腦膜轉(zhuǎn)移患者EGFR基