氨噻肟酸與AE-活性酯研究進(jìn)展

1、氨嗟肪酸與ae活性酯合成的研究進(jìn)展肖海煥黎振球宋玉葉李敬華黃彩霞(青島科技大學(xué)化工學(xué)院青島266042)摘要：綜述生產(chǎn)氨噬叼酸的幾種方法，并對(duì)各種方法的特點(diǎn)、存在的問(wèn)題進(jìn)行 了分析，提出部分步驟采用超臨界co?作為反應(yīng)體系?？偨Y(jié)了工業(yè)上用氨嗥月虧 酸和二硫化二苯并卩塞呼牛產(chǎn)ae-活性酯的方法，提出用氨醱月虧酸直接與硫醇基 苯并曝啤合成ae-活性酯的方法，并從理論上研究其可行性，闡述了用氨曝胯 酸直接與硫醇基苯并嚏哩合成ae-活性酯的指導(dǎo)性意義。關(guān)鍵詞：ae-活性酯；氨曝肪酸；二硫化二苯并曝卩坐；硫醇基苯并曝卩坐中圖分類號(hào)tq465文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a文章編號(hào)review of reserch pro

2、gress in synthesis ofamaa and maemxiao hai-huan, li zhen-qiu, song yu-ye, li jing-hua, huang cai-xia(college of chemical engineering of qingdao university of science andtechnology qingdao 2640042)abstract: the previously known production processes of2-methoxylimino-2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic acid

3、 were reviewed, and characteristics and problems of each method were analyzed. supercritical carbon dioxide was introduced as reaction system in some steps in basis of the analysis. compared with the known production processes of 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiitiinoacetic acid thiobenzothiazole

4、ester by using 2-methoxylimino2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic acid and dibenzothazole disulfide, the method that directly using 2-methoxylimino-2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic acid and 2-benzothiazolethiol to synthesize 2-(2-amino4thiazolyl)2methoxyiminoacetic acid thiobenzothiazole ester was put forwar

5、d. the feasibility was studied theoretically, and the guiding significance of the new method was expoundedkey words： 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acidthiobenzothiazole ester； 2methoxylimino-2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic acid; dibenzothazole disulfide, 2-benzothiazolethiol氨嗥月虧酸是一種重要的附

6、加值高的醫(yī)藥中間體，主要用于合成高效抗生索 類藥物第三代頭泡菌素一先鋒霉素，是合成ae活性酯的主要原料之一。使 用氨曝月虧酸的頭他類藥物的主要品種有頭他匹羅、頭他哌酮、頭他曝咲鈉習(xí)、 頭抱泊月虧酸、頭抱三嗪、頭抱地嗪等，冃還冇許多新品種不斷被開(kāi)發(fā)應(yīng)用。 氨嗥月虧酸主要與二硫化二苯并囉哩在縮水劑三苯基麟、催化劑三乙胺存在卜進(jìn) 行縮合反應(yīng)生產(chǎn)ae-活性酯，然后合成頭抱菌索。頭抱菌索抗生索屬于卩一內(nèi) 酰胺類抗生素，國(guó)外早已研究報(bào)道，具有抗菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)，對(duì)人體毒 性低、過(guò)敏反應(yīng)少、藥效持久等特點(diǎn)a。與傳統(tǒng)的抗菌藥青霉素相比，具有較 大的優(yōu)勢(shì)。ae-活性酯是一種頭砲類抗生素藥物的中間體，是生產(chǎn)頭砲

7、三嗪、頭砲囉 月虧鈉等藥品的原料。由于頭砲類抗生索具冇高效低毒、抗菌譜廣的特點(diǎn)，所以 近幾年發(fā)展很快。產(chǎn)品除供國(guó)內(nèi)使用外，大部分出口，是具有發(fā)展前景的高附 加值的醫(yī)藥中間體之一。1氨嗟厲酸合成路線氨嗥月虧酸化學(xué)名稱為2(2氨基4曝畔基)2甲氧亞胺乙酸或2氨基囉哩 4甲基異月虧酸，英文名為 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid,結(jié) 構(gòu)式為：nc-coohh2n4> iisnoch3目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)氨囉月虧酸技術(shù)已經(jīng)日趨完善，大多數(shù)屈于傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝， 多是單步法生產(chǎn)。如何對(duì)反應(yīng)實(shí)施監(jiān)控，利用液氯代替浪降低生產(chǎn)成本，阻止 二聚體的生成

8、等是傳統(tǒng)工藝所面臨的問(wèn)題。該法還存在著反應(yīng)收率低、成本 高、反應(yīng)體積大、屮間產(chǎn)物量不宜確定、有機(jī)溶劑用量大、反應(yīng)周期長(zhǎng)等缺點(diǎn)。 因此改進(jìn)工藝，提高反應(yīng)收率，降低成本是目前廠家急需解決的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)氨囉叼酸的方法有：乙酰乙酸乙酯單步法、乙酰乙酸甲酯法、 4-氯乙酰乙酸酯法和乙酰乙酸乙酯一鍋煮法4種，目而國(guó)內(nèi)主耍采用乙酰乙酸 乙酯單步法生產(chǎn)。1. 1乙酰乙酸乙酯單步法【°本法以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)月虧化、甲基化、鹵化、環(huán)合和水解五步 反應(yīng)合成氨曝月虧酸。該工藝較為成熟，屬于單步法反應(yīng)。但其每一步需用大量 溶劑，后處理相對(duì)復(fù)雜。1. 1. 1月虧化反應(yīng)配方量的乙酰乙酸乙酯、亞硝酸鈉

9、和稀硫酸在58°c下攪拌反應(yīng)，制得2- 疑月虧乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)式如f：nan0?,h?s04ch3coch2cooc2h5 ch3coccooc2h5noh粗品提純用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，再用碳酸鉀洗滌。也可用碳 酸鈉代替碳酸鉀。1. 1. 2甲基化反應(yīng)在制得的2-脛月虧乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，攪拌下反應(yīng)，然后 用乙酸乙酯抽提，酯層水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，加入氯仿結(jié)晶， 正己烷重結(jié)晶，得2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯。其反應(yīng)式如下：（chj?so4chxoccooc.h；j ch3coccooc2h5iiiinohnoch3甲基化反應(yīng)是制得氨囉月虧酸的重要步驟

10、，提出使用復(fù)合溶劑法，在反應(yīng)容器 中加入c02,改變壓力和溫度使c02達(dá)到超臨界狀態(tài)。超臨界c02在超臨界流體 色譜、超臨界流體萃取、超臨界抗溶劑沉析技術(shù)、制備藥物外殼等方面均有應(yīng)用, c02的超臨界狀態(tài)為：臨界溫度31 °c,臨界壓力7390kpao在超臨界流休的相圖中, 莫相行為對(duì)溫度和壓力都極為敏感，因此在后處理過(guò)程屮，可通過(guò)控制壓力或溫 度的變化實(shí)現(xiàn)相的分離。另外，可加入改性劑（如甲醇）對(duì)臨界壓力或臨界溫度 作稍微的改變,7'20j,以實(shí)現(xiàn)其利用的目的。使用co?作為反應(yīng)體系具冇無(wú)毒、無(wú) 污染等優(yōu)點(diǎn)，可減少有機(jī)溶劑的用量，后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，對(duì)后續(xù)反應(yīng)無(wú)影響，因 此具有較

11、好的前景。1. 1.3浪（氯）化反應(yīng)2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯用浪進(jìn)行浪化或用硫酰氯進(jìn)行氯化得到4-浪（氯）-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)式如f：ch3coccooc2h5-*brch2c°ccooc2h53 |iinoch3noch3渙素有劇毒，此步反應(yīng)是危險(xiǎn)性較大的一步，而渙素造價(jià)高，是成木居高 不下的原因。傅德才等0曾研究加入雙氧水減少溟的用量，防止溟化氫的溢出， 進(jìn)一步進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)，結(jié)呆并不影響環(huán)合物的收率和含量，達(dá)到了減少 污染，降低成木的目的。另外，用液氯代替浪素可降低成本，但氯化物在環(huán)合 時(shí)收率較低。1. 1. 4環(huán)合反應(yīng)由上步粗品4t臭（氯）-2-甲氧亞胺乙酰乙

12、酸乙酯與硫服反應(yīng)，反應(yīng)完畢后 用碳酸鈉調(diào)節(jié)ph值，析出沉淀，抽濾、洗滌、干燥制得2- （2-氨基-4-囉哩基） -2-甲氧亞胺乙酸乙酯，反應(yīng)式如f：（nh2）2cs”c-cooc2h5brch.coccoocph,h?n-< >2 ii 2 52、s/ noch3noch31. 1. 5水解反應(yīng)2- （2-氨基-4t塞哩基）-2-甲氧亞胺乙酸乙酯先用氫氧化鈉進(jìn)行皂化，再用醋酸中和得到最終產(chǎn)品氨噬月虧酸，反應(yīng)式如下：c-cooc2h5noch3naohhat-c-coohnoch31. 2乙酰乙酸甲酯法由乙酰乙酸卬酯與亞硝酸鈉發(fā)生叼化反應(yīng)制得的2-疑叼乙酰乙酸甲酯，2- 輕月虧乙酰乙

13、酸甲酯與硫酸二甲酯反應(yīng)制得2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，上述產(chǎn)物 與澳索或硫酰氯制得4-澳（氯）-2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，4-澳（氯）-2-甲 氧亞胺乙酰乙酸甲酯與硫腺反應(yīng)環(huán)合制得2- （2-氨基-4-111®基）-2-甲氧亞胺 乙酸甲酯，所得產(chǎn)物用氫氧化鈉進(jìn)行皂化，再用鹽酸中和得到氨曝月虧酸，分為 月虧化、卬基化、浪化、環(huán)合、水解五步，流程如下：ch3coch2cooch3c-cooch3noch3nohnoch3br(nh2)2cs嘰 brch£occoochiinoch3naohha"c-coohiinoch31. 3 4-氯乙酰乙酸酯法s該法由4-氯乙酰乙酸

14、甲酯（或乙酯）為原料，與亞硝酸鈉馬化得到4-氯-2-疑月虧乙酰乙酸甲酯（或乙酯），上述產(chǎn)物與硫酸二甲酯反應(yīng)制得4-氯-2-甲氧亞 胺乙酰卩酯，4-氯-2-卬氧亞胺乙酰甲酯與硫服反應(yīng)環(huán)合而得到2- （2-氨基-4-嗥哩基）-2-4-甲氧亞胺乙酸甲酯（或乙酯），然后在堿性條件卜進(jìn)行皂化，再 用鹽酸中和得氨酸月虧酸。反應(yīng)式如下:月虧化:0cio+ nano2 + hsoclor00noh+ na2so4 + h2oor甲基化:00cinoh+or(ch3)2so400a cl+ ch3hso4ornoch3環(huán)合:水解:h2nnsnoch3coornaohhcih2nnscooh+ rohoch31.

15、 4 乙酰乙酸乙酯一鍋煮法一鍋煮法制備氨嚏月虧酸，在單元操作內(nèi)完成滉化、月虧化環(huán)合、甲基化、水 解步驟，效率達(dá)70%反應(yīng)過(guò)程如下：時(shí)00心屮加嘔cochg地nano2,h2so4顧一-brch2coccooc2h5(nh2)2csnaoh/hac n c-cooh水解» h2n- y n2 、s noch3此法若能成功用于工業(yè)生產(chǎn)，則會(huì)大幅度的降低生產(chǎn)成木，但此法尚未成 熟，11現(xiàn)在廠家大多采用傳統(tǒng)方法生產(chǎn)，因此將其應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐將面臨巨大 的壓力。2原料二硫化二苯并曝畔的制備由硫醇基苯并嚏哩用次氯酸鈉、雙氧水、氯氣等氧化而制得。以次氯酸鈉 為例，反應(yīng)式如下：nacio3 ae-活性

16、酯的合成ae-活性酯的生產(chǎn)大多采用傳統(tǒng)制備方法氨囉月虧酸與二硫化二苯并囉哩縮 合反應(yīng)，作者提出用氨嗥月虧酸直接與硫醇基苯并嗥哇合成氨嗥月虧酸，從而省去 了用硫醇基苯并噬呼合成二硫化二苯并噬呼的步驟。3. 1傳統(tǒng)制備ae-活性酯方法傳統(tǒng)制備ae-活性酯方法是以三苯基麟為脫水劑，在98%99%的氨嚏府酸 與精制后的二硫化二苯并囉哩在催化劑三乙胺存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)式如 下：三苯基麟造價(jià)高，使得ae-活性酯的成本居高不下，因此有人研發(fā)出以價(jià) 格較低的縮水劑代替價(jià)格昂貴的三苯基麟，可使ae-活性酯的價(jià)格大幅度下降。 但未見(jiàn)有產(chǎn)業(yè)化報(bào)道。3. 2改進(jìn)的制備方法木合成工藝是在綜合文獻(xiàn)方法bq的基礎(chǔ)上，

17、總結(jié)出直接用氨噬月虧酸和m 為原料，生產(chǎn)ae-活性酯的方法。從理論上講，傳統(tǒng)制法中二硫化二苯并曝啤 分子的一部分基團(tuán)有效，另一部分傳化為產(chǎn)物，以m的形式存在，冇效基團(tuán)的 效率為50%o直接使用氨囉月虧酸和硫醇基苯并曝卩坐反應(yīng)制備ae-活性酯，從結(jié) 構(gòu)式看，有效基團(tuán)的效率達(dá)到了 100%，其它產(chǎn)物僅為水，且反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單。 反應(yīng)式如下：c此方法可省去由硫醇基苯并囉哩制備二硫化二苯并囉哩的過(guò)程，簡(jiǎn)化了工 藝流程，降低了成本，但需摸索反應(yīng)條件，選出合適的催化劑，確定最佳工業(yè) 條件進(jìn)行驗(yàn)證，以及在工業(yè)生產(chǎn)屮的可行性。4結(jié)束語(yǔ)氨囉炳酸和ae-活性酯是一系列產(chǎn)品，在單步法生產(chǎn)氨囉府酸過(guò)程屮，實(shí) 施反應(yīng)監(jiān)控

18、，控制原料比例，提高氨囉月虧酸反應(yīng)收率，用氯代替造價(jià)高的浪等 都是研究的熱點(diǎn)；改進(jìn)生產(chǎn)方法，研發(fā)復(fù)合溶劑，用超臨界co?作為反應(yīng)體系, 減少有機(jī)溶劑的使用，增加氨醱月虧酸的反應(yīng)活性，提高反應(yīng)收率，降低成木也 是研究的方向。在生產(chǎn)ae-活性酯過(guò)程中，積極開(kāi)發(fā)下游新產(chǎn)品，研發(fā)低造價(jià) 的縮水劑，探索用氨嚏叼酸和硫醇基苯并嚏哩合成ae-活性酯，此法可省去由 硫醇基苯并嗥哩制備二硫化二苯并嗥哩的過(guò)程，具有較好的前景。參考文獻(xiàn)1 zhou, hong-juan ,et al synthesis of2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(z)-methoxyiminoacetic acid

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