年產(chǎn)1億片卡托普利片劑生產(chǎn)工藝設(shè)計

1、制藥工程課程設(shè)計任務(wù)書 年產(chǎn)1億片卡托普利片劑（25mg/片）生產(chǎn)工藝設(shè)計班 級：組 員：指導(dǎo)教師: 時 間：2013.12.27目 錄第一章 概述31.卡托普利片介紹3第二章 工藝流程62.1 設(shè)計概述6 2.2 生產(chǎn)流程圖11第三章 物料衡算11 3.1.物料衡算的基礎(chǔ)123.2.物料衡算的基準123.3.物料衡算條件123.4物料衡算的范圍123.5.原輔料的物料衡算133.6.包裝材料的消耗15第四章 設(shè)備選型154.1工藝設(shè)備的設(shè)計與選型154.2 粉碎篩分設(shè)備164.3混合，制粒設(shè)備184.4整粒、總混設(shè)備224.5壓片23 4.6包裝25第五章 車間布置簡述28第一章 概 述卡托

2、普利片簡介【通用名】卡托普利片、開博通【英文名】Captopril Tablets【化學(xué)名】1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸【結(jié) 構(gòu)】【分子式】C9H15NO3S 【分子量】217.29【性 狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯白色或類白色?！舅幚矶纠怼勘酒窞楦偁幮匝芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素，從而降低外周血管阻力，并通過抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。本品還可通過干擾緩激肽的降解擴張外周血管。對心力衰竭患者，本品也可降低肺毛細血管楔壓及肺血管阻力，增加心輸出量及運動耐受時間?！舅幋鷦恿W(xué)】本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上?？诜?

3、5分鐘起效，11.5小時達血藥峰濃度。持續(xù)612小時。血循環(huán)中本品的25%30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時，腎功能損害時會產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進行性，約數(shù)周達最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約40%50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時被清除。本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌，可以通過胎盤。【適應(yīng)癥】 高血壓、心力衰竭?！居梅ㄓ昧俊?#160;（1） 高血壓，口服一次12.5毫克(半片)，每日23次，按需要12周內(nèi)增至50 毫克 (2片)，每日23次，療效仍不滿意時可加用其他降壓藥。（2） 心力衰竭，開始一次口服12.5

4、毫克(半片)，每日23次，必要時逐漸增至50 毫克 (2片)，每日23次，若需進一步加量，宜觀察療效，2周后再考慮；對近期大量服用利尿劑，處于低鈉/低血容量，而血壓正?；蚱偷幕颊?，初始劑量宜用6.25 毫克(1/4片)，每日3次，以后通過測試逐步增加至常用量?！静涣挤磻?yīng)】 （1）皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療4周內(nèi)，呈斑丘疹或蕁麻疹，減量、停藥或給抗組胺藥后消失，7%10%伴嗜酸性細胞增多或抗核抗體陽性。（2）心悸，心動過速，胸痛。（3）咳嗽。（4）味覺遲鈍?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?）與利尿藥同用使降壓作用增強，但應(yīng)避免引起嚴重低血壓，故原用利尿藥

5、 者宜停藥或減量。本品開始用小劑量，逐漸調(diào)整劑量。（2）與其他擴血管藥同用可能致低血壓，如擬合用，應(yīng)從小劑量開始。（3）與潴鉀藥物如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血鉀過高。（4）與內(nèi)源性前列腺素合成抑制劑如吲哚美辛同用，將使本品降壓作用減弱。（5）與其他降壓藥合用，降壓作用加強；與影響交感神經(jīng)活性的藥物（神經(jīng)節(jié) 阻滯劑或腎上腺能神經(jīng)阻滯劑）以及阻滯劑合用都會引起降壓作用加強，應(yīng)予警惕。（6）與鋰劑聯(lián)合，可能使血清鋰水平升高而出現(xiàn)毒性?！舅幬镞^量】逾量可致低血壓，應(yīng)立即停藥，并擴容以糾正，在成人還可用血液透析清除?！緳z查】應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄 A）。【含量測定】取本品50片

6、(25mg)，糖衣片除去糖衣后，精密稱 定，研細，精密稱取適量（約相當于卡托普利0.45g ），置250ml 碘瓶中，精密加水 100ml ，振搖30分鐘，使卡托普利溶解，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液50ml，照 卡托普利項下的方法，自“加稀硫酸10ml”起，依法測定。每1ml 的碘酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當于21.73mg 的C9H15NO3S ?！景l(fā)展進程】卡托普利是于1975年由美國施貴寶公司的三名研究院開發(fā)的，由1976年2月申請專利保護，并于1977年獲得批準。1981年6月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認證。1996年2月施貴寶公司對它的專利權(quán)到期?？ㄍ衅?/p>

7、利是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI的代表藥物，也是第一個可以口服的ACEI。近來，有研究發(fā)現(xiàn)卡托普利合并坎地沙坦用于治療慢性心力衰竭可取得較好的療效，隨之，發(fā)現(xiàn)越來越多的藥物和卡托普利聯(lián)合用藥可增強兩者藥效?？梢姡M管近年來ACEI，鈣離子通道阻滯劑，血管緊張素II受體拮抗劑等各類抗高血壓藥層出不窮，卡托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重要的角色。 第二章 工藝流程說明1、 片劑生產(chǎn)工藝1、片劑的定義 片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑以口服普通片為主，也有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、泡騰片、陰道片、速釋或緩釋或控釋片與腸溶片等。凡具有不適的臭和味、刺激性、易潮解或

8、遇光易變質(zhì)的藥物，制成片劑后可包糖衣或薄膜衣。對一些遇胃液易破壞、刺激胃粘膜或需要在腸內(nèi)釋放的藥物，制成片劑后應(yīng)包腸溶衣。為適應(yīng)陰道局部用的需要，可制成陰道用片劑。有些藥物也可根據(jù)需要制成泡騰片。 本品為白色或類白色片式為糖衣片，除去糖衣后顯白色或類白色。2、片劑的生產(chǎn)工藝流程2.1 制備工藝流程1 . 根據(jù)配方原料特性查閱有關(guān)文獻資料，或進行必要的實驗研究工作。2 . 采購原料、來料驗收（化驗報告、數(shù)量、裝量、包裝、質(zhì)量）。3 . 所制備劑型、工藝的選擇。4 . 領(lǐng)料、挑選、過篩、粉碎、稱量。5 . 提?。ㄝo料選用）、干燥、純化濃縮。6 . 混合制粒（壓片：干法、濕法、直壓）。7 . 整粒、

9、總混（顆粒取樣化驗含量、水分，檢查色澤均勻度）。8 . 壓片（檢查硬度、裝量、片重差異、含量、標示量、崩解度）。9 . 挑選、包衣（檢查外觀光潔度、裂片）。10. 包裝（檢查成品外觀、數(shù)量、質(zhì)量）。11. 入庫。 2.2 劑型的選擇1 . 藥物必須制成適宜的劑型，才能用于臨床。若劑型選擇不當，處方工藝設(shè)計不合理，不僅影響產(chǎn)品的理化特性（如外觀、溶出度、穩(wěn)定性），而且可能降低生物利用度與臨床療效。因此，正確選擇劑型，設(shè)計合理的處方與工藝，滿足不同給藥途徑的需要，提高產(chǎn)品質(zhì)量，此項工作在新藥研究與開發(fā)中占有十分重要的地位。2 . 劑型選擇的依據(jù)：根據(jù)臨床需要；根據(jù)用藥對象；根據(jù)藥材有效成分的理化性

10、質(zhì)；根據(jù)口服用量選擇。 3 . 劑型選擇的重要性：關(guān)系臨床療效；關(guān)系有效成分的吸收多少與快慢；關(guān)系藥物本身的穩(wěn)定性；關(guān)系生產(chǎn)成本、經(jīng)濟效益。3、卡托普利片劑生產(chǎn)各主要工藝工段的選擇與設(shè)計如下：領(lǐng)料：按生產(chǎn)指令從原輔料倉庫中領(lǐng)取卡托普利原粉-，淀粉，糖粉，純化水，硬脂酸鎂等，經(jīng)物凈脫包裝進入原輔料暫存間。稱量：原輔料按工藝要求過100目篩，在稱量間稱取備用。粉碎：粉碎主要是借助機械力將固體物料微粉的操作過程。起粉碎作用的機械力有沖擊力（impact），壓縮力（compression），研磨力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在藥品的生產(chǎn)過程中，原

11、輔料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以滿足制劑生產(chǎn)的需要。粉碎可減小粒徑，增加比表面積，這對于制劑加工操作和制劑質(zhì)量有重要的意義，粉碎是藥物制劑工程的一個重要單元操作。它有助于增加難溶性藥物的溶出度，提高吸收和生物利用度，從而提高療效。有助于改善藥物的流動性，促進制劑中各成分的混合均勻，便于加工制成多種分計量劑型。有助于提高制劑質(zhì)量。有利于藥材中有效成分的提取。粉碎的方法有單獨粉碎與混合粉碎，干法粉碎與濕法粉碎，低溫粉碎，閉塞粉碎與自由粉碎，開路粉碎與閉路粉碎之份。本次設(shè)計中輔料（淀粉、糖粉、純化水、硬脂酸鎂）采用混合粉碎，可使粉碎與混合操作同時進行，混合粉碎還可提高粉碎效果。主藥卡托普利

12、采用單獨粉碎。粉碎器械類型很多，依據(jù)粉碎原理，有機械式和氣流式粉碎機（超細粉）之分，可根據(jù)對粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其他目的選擇適宜的粉碎機。本次設(shè)計中可采用萬能粉碎機進行粉碎。篩分：篩分是將不同粒度的混合物料按粒度大小進行分離的操作。篩分法是借助篩網(wǎng)將物料進行分離的方法。篩分法操作簡單，經(jīng)濟而且分級精度較高，是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級操作之一。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進行都有重要的意義。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種，因為所涉及原輔料硬度都不大，本次設(shè)計中選擇旋振篩?；旌希夯旌暇褪前褍煞N以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作?；旌喜僮饕院烤鶆蛞?/p>

13、致為目的?；旌线^程是以細微粉體為主要對象，具有粒度小，密度小，附著性、凝聚性、飛散性強等特點。混合結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。合理的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。混合的機理有三種：對流混合 ：在機械轉(zhuǎn)動下固體粒子群體產(chǎn)生大幅度位移時進行的總體混合。剪切混合 ：由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，在不同組分的區(qū)域間發(fā)生剪切作用而產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進行的局部混合。擴散混合 ：相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運動時相互交換位置而進行的局部混合?；旌系挠绊懸蛩赜校篴)物料的粉體性質(zhì)的影響。b) 設(shè)備類型的影響。c) 操作條件的影響?；旌隙仁腔旌线^程中物料混合程度的指標。本次設(shè)計中主要采用

14、三維混合機。制粒：制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)下的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作，它片劑生產(chǎn)中主要的流程之一，制粒作為粒子的加工過程，幾乎與所有的固體制劑有關(guān)。壓片前一般應(yīng)將原輔料混合均勻并制成顆粒，目的是保證片劑各組分處于均勻混合狀態(tài)；制成密度均一的顆粒，使有良好的流動性，以保證片劑的重量差異符合要求；合理組方，使顆粒具有良好的壓縮成型性，可以壓成有足夠強度的片劑等。本次設(shè)計中采用濕法制粒機，混合制粒在混合制粒間進行制粒，取卡托普利原粉、巰甲丙脯酸，淀粉，糖粉，純化水，硬脂酸鎂加入混合制粒機中，蓋嚴，混合30分鐘。干燥：干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，

15、并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)為水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流。用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導(dǎo)，對流，熱輻射，介電等，而對流加熱干燥是制藥過程中應(yīng)用最普遍的一種，簡稱對流干燥。本次設(shè)計中采用GFG系列沸騰干燥機，干燥在干燥間進行干燥，將上述濕顆粒用高效沸騰干燥機干燥，溫度6070，時間約35分鐘，水分5，操作時應(yīng)隨時觀察有無結(jié)料現(xiàn)象，干燥成干顆粒時放涼后，稱重。裝入潔凈干燥的容器中，貼上物料標志卡，轉(zhuǎn)中間站。整粒，總混：制粒過程中制成的濕顆粒由于含有水分和粘性成分，在干燥過程中發(fā)生粘結(jié)成團，造成干顆粒的粒徑過大，影響顆粒的流動性，從而影響壓片的質(zhì)量，因

16、此要通過整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細比較均勻且易于流動的藥物顆粒。整粒要求顆粒過12目鋼絲篩。本次設(shè)計中將上述干顆粒轉(zhuǎn)入整粒總混間，過20目篩網(wǎng)整粒，將整粒過后的物料及過100目篩的硬脂酸鎂，加入三維混合機內(nèi)混合30分鐘后，然后裝入襯有潔凈塑料袋容器中，檢驗，密封稱重，并貼上物料標記卡，送中間站。壓片：一般干燥過的顆粒需經(jīng)過處理，顆粒在箱式干燥器干燥過程中有相互粘接而接塊現(xiàn)象時，需經(jīng)搖擺式制粒機用適宜的篩網(wǎng)過篩；用流化床干燥的顆粒一般無粘連成塊的現(xiàn)象。根據(jù)需要，在干燥的顆粒中加入崩解劑、潤滑劑、助流劑等混合均勻，可用V型混合設(shè)備。計算片重即可壓片。片重計算方法多采用測定并求得顆粒與有關(guān)輔料混合物中

17、的主要含量后，再求的片劑的理論片重，即片重=每片主藥含量/顆?；旌衔镏兄魉幍陌俜趾繅浩怯脡浩瑱C將物料與適宜輔料壓制加工成片狀制劑的過程。壓片機直接影響到制品的質(zhì)和量，其結(jié)構(gòu)類型很多，但其工藝過程及原理都近似。壓片的方法一般有制粒壓片和粉末直接壓片兩種。片劑的形狀由沖模決定。上，下沖的工作端面形成片劑的表面形態(tài)，模圈孔的大小即為藥片的大小。按沖模的結(jié)構(gòu)形狀可劃分為圓形，異形（包括多邊形和曲線形）。本次設(shè)計中，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機，壓片在壓片間進行壓片，從中間站領(lǐng)取檢驗合格的干混合物，壓片。壓片前先試壓，檢查平均片重、外觀、硬度及崩解度，合格后，方能正式開機，開機后，每隔15分鐘檢查一次片重，并做

18、好記錄，試壓中的不合格片，做廢品處理。壓好的素片放在潔凈干燥的容器中，稱重，掛上物料標志卡，送中間站。沖模大小8.5，轉(zhuǎn)速3540轉(zhuǎn)/分、壓力2227KN，素片外觀光潔平滑無雜點，邊緣整齊，無缺角，硬度30N、素片理論片重為0.0650.070g/片，重量差異為+5以內(nèi)，片厚為3.54、崩解時限為10分鐘。包衣、打光： 在包衣間進行包糖衣，操作程序：隔離層粉衣層有色糖衣層打光。 將蔗糖、滑石粉及食用色素及明膠等包衣輔料，配制成包衣液，以增重50包糖衣，用蠟打光拋光后，移入晾片間，以托盤均勻攤鋪，晾片12小時。將晾片過后的藥片用雙層無毒塑料袋盛裝，置潔凈不銹鋼桶中，掛上狀態(tài)標示，入中間站存放，請

19、驗。包裝：包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序，是產(chǎn)品的重要組成部分，包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說明書等。片劑一般均應(yīng)密封包裝，以防潮、隔絕空氣等以防止變質(zhì)和保證衛(wèi)生標準合格；某些對光敏感的藥片，應(yīng)采用避光容器。一般分為多劑量包裝和單劑量包裝。本設(shè)計采用單劑量包裝。包裝成品可有多種形狀，本設(shè)計采用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，將片密封于泡罩內(nèi)。單劑量包裝方式較好，它不因在應(yīng)用時啟開包裝而對剩余藥片產(chǎn)生影響，并可防止片與片之間的摩擦與碰撞等。（1）內(nèi)包裝、外包裝內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，外包裝采用紙盒及紙箱。內(nèi)包裝 備瓶：根據(jù)批包裝指令從包材庫領(lǐng)

20、取卡托普利片聚乙烯瓶、蓋，核對品名、數(shù)量、檢驗報告書，檢查包裝情況，脫去外包經(jīng)物送入固體制劑車間內(nèi)包材暫存間，掛上狀態(tài)標志卡，備用。內(nèi)包裝（包裝規(guī)格：25mg/片）：在包裝間將已檢驗合格的糖衣片進行分裝操作。包裝規(guī)格為12片/板。外包裝，按外包裝SOP進行外包裝。首先確認包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型、及物料代碼，確認外包間清場符合要求，設(shè)備完好。將小盒、標簽在打碼機上進行打碼（產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期和有效期至），批號印制清晰且位置正確；打印品經(jīng)QA現(xiàn)場監(jiān)控員確認后方可大量印制。包裝規(guī)格為2板 /小盒,1000小盒/箱。（2）標簽、說明書根據(jù)藥品管理法的規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定貼有標簽并附有說

21、明書。標簽或者說明書上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、產(chǎn)品批號、主要成分、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。標簽應(yīng)色調(diào)鮮明，字跡清晰，易于辨別，防止混淆。說明書應(yīng)印有藥品的主要成分、藥理作用、毒副反應(yīng)等。貼簽：標簽位置統(tǒng)一、端正、逢中，傾斜度3mm。裝小盒：將封好的水泡眼包裝好的藥兩板、一張說明書，以統(tǒng)一的方式裝入小盒（說明書繞瓶放入紙盒），并封口。裝箱：將裝盒后的藥品1000盒方向一致、整齊的裝入紙箱內(nèi)，并放入裝箱單一張。最后用封口膠封嚴箱口，每箱橫豎各捆包裝帶兩道，打包緊實牢固、整齊美觀。最后用封箱膠封嚴箱口并在外箱蓋上三期印章，QA復(fù)核。將成品送至成品庫寄存并掛

22、上待驗標志，檢驗合格后辦理入庫手續(xù)。生產(chǎn)過程的質(zhì)量監(jiān)控要點美觀。最后用封箱膠封嚴箱口并在外箱蓋上三期印章，QA復(fù)核。工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生：1、預(yù)處理、配料、制粒、整粒、總混、顆粒內(nèi)包裝在D級潔凈區(qū)內(nèi)完成；裝在一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行。每個工序生產(chǎn)操作開始前應(yīng)檢查：生產(chǎn)場所是否符合清潔衛(wèi)生要求，并已取得“清場合格證”。設(shè)備狀況是否完好。操作人員是否按規(guī)定著裝。操作人員是否按規(guī)定程序進入操作間。潔凈區(qū)的溫濕度、壓差是否在規(guī)定范圍內(nèi)。各種工具、容器是否已清潔、消毒。生產(chǎn)操作過程中動作要輕、準、穩(wěn)，應(yīng)減少無關(guān)的動作和交談。操作過程中應(yīng)避免手與藥品直接接觸，確需接觸時應(yīng)戴潔凈的手套。不同品種的產(chǎn)品生產(chǎn)不得在同一操

23、作室內(nèi)同時進行，同一品種不同批號的制劑生產(chǎn)同室操作時應(yīng)采取有效隔離措施。生產(chǎn)操作結(jié)束后，應(yīng)嚴格執(zhí)行清場管理制度和各項清潔規(guī)程，并經(jīng)QA檢查員檢查合格后簽發(fā)“清場合格證”。2、廢水管理和處理：生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢水經(jīng)處理符合國家排放標準后，從下水道排放。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢渣按三廢管理程序的規(guī)定轉(zhuǎn)至垃圾站傾倒。生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢氣經(jīng)處理符合國家排放標準后，排入大氣。3、定性和定量的限度要求：指標名稱法定標準內(nèi)控標準性 狀本品為白色或類白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。本品為糖衣片，除去包衣后顯白色或類白色。外 觀完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性。完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬

24、度和耐磨性。鑒 別（1）取本品的細粉適量（相當于卡托普利50mg），加乙醇4ml振搖使卡托普利溶解，濾過，濾液照卡托普利項下的鑒別（1）項試驗，顯相同的反應(yīng)（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。（1）取本品的細粉適量（相當于卡托普利50mg），加乙醇4ml振搖使卡托普利溶解，濾過，濾液照卡托普利項下的鑒別（1）項試驗，顯相同的反應(yīng)（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。重量差異±5%±4%卡托普利二硫化物供試品溶液色譜圖中如有與對照品溶液相應(yīng)的卡托普利二硫化物色譜峰

25、，按外標法以峰面積計算，不得過卡托普利標示量的3.0%.。供試品溶液色譜圖中如有與對照品溶液相應(yīng)的卡托普利二硫化物色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過卡托普利標示量的3.0%.。溶出度標示量的80%標示量的90%含量測定含卡托普利（C9H15NO3S）應(yīng)為標示量的90.0110.0%含卡托普利（C9H15NO3S）應(yīng)為標示量的95.0105.0%微生物限度檢查細菌數(shù)1000個/g500個/g霉菌數(shù)100個/g50個/g大腸埃希菌不得檢出不得檢出貯藏條件和注意事項：遮光，密封保存。有效期：24個月。中間體（半成品）質(zhì)量標準取樣方法：按取樣操作規(guī)程（SOP-QA-00-005）進行。定性和定量的限

26、度要求：顆粒檢驗項目質(zhì)量標準性狀白色或類白色，有類似蒜的特臭，味咸。粒度應(yīng)能全部通過12目篩，細粉總量不得過12%。水分1.5%2.0%含量測定含卡托普利應(yīng)為 98% 99.5 %。 素片 檢驗項目質(zhì)量標準性狀本品為白色或類白色片。外觀完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性。崩解時限12分鐘重量差異±4%水分1.5%2.0%貯藏條件和注意事項：遮光、密閉、在潔凈區(qū)保存。復(fù)驗期：3個月。2、 片劑的生產(chǎn)工藝流程第三章 物 料 衡 算物料衡算是所有工藝計算的基礎(chǔ)，通過物料衡算可以確定選用設(shè)備的容積、臺數(shù)、主要尺寸，同時可以進行熱量衡算、管路尺寸計算等。1、物料衡算的基礎(chǔ)物質(zhì)的質(zhì)量守恒定

27、律是物料衡算的基礎(chǔ)，即進入一個系統(tǒng)的全部物料必等于離開系統(tǒng)的全部物料，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。G1=G2+G3+G4式中：G1輸入物料量總和；G2輸出物料量總和；G3物料損失量總和；G4物料積累量總和。當系統(tǒng)內(nèi)部積累量為零時，上式可以寫為：G1=G2+G32、物料衡算的基準（1）對于間歇式操作過程,常采用一批原料進行計算；（2）對于連續(xù)式操作過程,可以采用單位時間產(chǎn)品數(shù)量或原料量為基準進行計算。物料消耗的結(jié)果應(yīng)列成原材料消耗定額和消耗量表，在計算時應(yīng)把原料、輔料及主要包裝材料一起算入。3、物料衡算條件年產(chǎn)量：1億片一年按250個工作日計算，每天一個2班次，每班實際工作8小時。

28、4、處方處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門藥劑調(diào)制的一項重要書面文件，是藥物制劑生產(chǎn)的基礎(chǔ)和依據(jù)。根據(jù)有關(guān)參考文獻進行處方設(shè)計如下：每20萬片投料量 規(guī)格：25mg卡托普利 1.28kg 6.25mg淀粉 3.08kg 15.00mg糖粉 0.82kg 4.00mg硬脂酸鎂 0.05kg 0.25mg 純化水 2.12kg -5、物料衡算的范圍 在進行物料衡算時，經(jīng)常會遇到比較復(fù)雜的計算。為了計算方便，一般要劃定物料衡算范圍。根據(jù)衡算目的相和對象的不同，衡算范圍可以是一臺設(shè)備、一套裝置、一個工段、一個車間、一個工廠等。衡算范圍一旦劃定。即可視為一個獨立的體系。凡進入體系的物料均為輸入項。離開體系的物料均為

29、輸出項。本設(shè)計以一個工段為單位進行計算。6、原輔料的物料衡算損耗：原輔料2% 鋁塑包裝材料1% 紙盒包裝材料0.5% 紙箱包裝材料0.05%設(shè)所有原輔料的純度為99.5%顆粒收得率98% 產(chǎn)品總收得率98%根據(jù)卡托普利片的處方和損耗率確定車間所需物料如下：每年的原輔料需求量：每年原輔料需求量=總年量片數(shù)×每片含量÷收率每年原輔料需求量：卡托普利的量：1*108*6.25/98%/99.5%=6.4095*108mg=641.00kg糖粉的量：1*108*4/98%/99.5%=4.1021*108mg=410.20kg淀粉的量：1*108*15/98%/99.5%=15.3

30、830*108mg=1538.30kg硬脂酸鎂的量：1*108*0.25/98%/99.5%=0.2563*108mg=25.60kg純化水的量：1*108/2*105*2.125=1062.50kg每年損耗量：卡托普利的量：64100kg*2%=12.82kg糖粉的量：41020kg*2%=8.20kg淀粉的量：153830kg*2%=30.77kg硬脂酸鎂的量：2560kg*2%=0.512kg每班次需求量、損耗量見物料一覽表名稱年用量年損耗量每班次用量每班次損耗量卡托普利（kg）糖粉（kg）淀粉（kg）硬脂酸鎂（kg）純化水（kg）641.00410.201538.3025.601062

31、.5012.828.2030.770.512-1.280.823.080.05-0.02560.01640.06150.0010-每班次都應(yīng)嚴格按照該班次所需達到的產(chǎn)量生產(chǎn)，以保證后一班次的工作能夠順利進行。7、包裝材料的消耗單劑量包裝主要分為泡罩式（亦稱水泡眼）包裝和窄條式包裝兩種形式，均將片劑單個包裝，使每個藥片均處于密封狀態(tài)，提高對產(chǎn)品的保護作用，也可杜絕交叉污染。本次設(shè)計采用（1）泡罩式包裝。 泡罩式包裝的底層材料（背襯材料）為無毒鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜，形成水泡眼的材料為硬質(zhì)PVC經(jīng)紅外加熱器后在成形滾筒上形成水泡眼，片劑進入水泡眼后，即可熱封成泡罩式的包裝。包裝規(guī)格為12片/板，

32、 2板 /小盒 ， 1000盒/箱（2）鋁塑包裝用量鋁塑包裝涉及到的包裝材料包括：鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜、PVC塑料硬片。沖裁后藥板尺寸為55mm×76mm。鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜及PVC塑料硬片年用量：1*108/12*55*76/99%/106=35185m2年損耗量：3.5185*104*1%=351.85m2（3）中包裝及外包裝用量a）中包裝為小紙盒，則：年用量：1*108/12/2/99.5=4.1876*106個年損耗：4.1876*106×0.5=2.0938*104個b）外包裝為紙箱，1000小盒/箱，則：紙箱年用量：4.1876*106/99.95%/

33、1000=4.190*103個年損耗：4.190*103*0.05=2.10個每班次包材的用量與損耗量見包材消耗一覽表包材消耗一覽表名稱年用量年損耗量每班次用量每班次損耗量PVC、鋁箔（m2）小紙盒（個）紙箱（個）351854.1876*1064.190*103351.852.0938*1042.1070.3783758.380.7041.9- 第四章 設(shè)備選型1、粉碎設(shè)備（1） 粉碎的目的、意義有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度；有利于提高制劑質(zhì)量，如提高藥物穩(wěn)定性； 有利于制劑中各成分的混合均勻等。（2） 粉碎方式粉碎的方式根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求、粉碎設(shè)備的形式等不同條

34、件有多種粉碎方式，即自由粉碎與閉塞粉碎；循環(huán)粉碎與開路粉碎；干法粉碎與濕法粉碎；低溫粉碎。（3）粉碎機粉碎機類型很多，根據(jù)對粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其它目的選擇適宜的粉碎機。常用的典型粉碎機有球磨機、沖擊式粉碎機、流能磨。其中的沖擊式粉碎機對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等應(yīng)用廣泛，具有“萬能粉碎機”之稱。本設(shè)計采用的即為萬能粉碎機。先進的工藝優(yōu)良的產(chǎn)品必須有精良的設(shè)備作保證，GMP也要求應(yīng)用符合其標準的設(shè)備。綜合考慮生產(chǎn)能力，功率消耗，參考設(shè)備價格及主要材質(zhì)，粉碎設(shè)備我們選用廣州賽豪有限公司的180型304不銹鋼萬能粉碎機，主要簡介如下。主要用途:適用于制藥

35、、化工、食品等行業(yè)的物料粉碎之用，禁用于粉碎易燃、易爆炸的物品。工作原理：本機利用活動齒盤和固定齒盤間的相對高速運轉(zhuǎn)，使被粉碎物經(jīng)齒盤沖擊、摩擦及物料彼此間碰撞而獲得粉碎。粉碎物可直接從磨腔中排出，經(jīng)出料口出來，一般的物料經(jīng)過粉碎后要經(jīng)過棉布袋來收集，粉碎后的物料收集在袋內(nèi)，空氣則從布袋的細小孔眼出來，不會將細粉排出，從而起到不浪費，不污染的效果。粒度大小由更換不同目數(shù)的篩網(wǎng)決定。本機結(jié)構(gòu)簡潔、堅固，運轉(zhuǎn)平穩(wěn)，粉碎物料快速、均勻，效果良好。本機全為不銹鋼材料制作，機殼內(nèi)部（粉碎槽）所有齒槽經(jīng)精密機加工從而達到表面平滑，易于清理，改變了普通粉碎機內(nèi)壁粗糙、易積粉、難清理的現(xiàn)象，使食品、藥品、化工

36、等生產(chǎn)更能符合國家標準，達到GMP的衛(wèi)生要求。技術(shù)參數(shù):180型304不銹鋼萬能粉碎機技術(shù)參數(shù)型號生產(chǎn)能力（kg/h）主軸轉(zhuǎn)速(r/min)電壓（V）粉碎細度(目)電機功率(kw)外形尺寸（長×寬×高mm）重量(kg)18010-1204200220/38010-120目2.2480X520X104075【180型304不銹鋼萬能粉碎機】2、篩分設(shè)備因為粉碎機的粉碎細度可通過篩網(wǎng)調(diào)節(jié)，所以，沒有必要使用專門的篩分設(shè)備，如使用，可選用河南省新鄉(xiāng)市鼎豐專業(yè)振動機械有限公司XZS-800旋振篩，主要簡介如下：XZS-800旋振篩主要特點:  1.體積小、重量輕、移動方便

37、、出料口方向可任意調(diào)整，粗、細料自動排出，可自動化或人工作業(yè)。  2 .篩分精度高、效率高，任何粉、粒、粘液類均可使用。  3.篩網(wǎng)不阻塞、粉末不飛揚、篩分最細可達500目（28微米）過濾最細可達5微米。  4.獨特網(wǎng)架設(shè)計（子母式）、篩網(wǎng)使用長久、換網(wǎng)方便、僅需35分鐘、操作簡單、清洗方便。  5.無機械動作、保養(yǎng)簡易、可單層或多層使用、與物料接觸部位為用不銹鋼制作（醫(yī)藥用除外）。  XZS-800旋振篩主要結(jié)構(gòu):  各種旋振篩，一般由篩蓋（通常設(shè)有進料接口）、篩框（內(nèi)裝篩網(wǎng)組件）、驅(qū)動裝置（通常為立式振動電機）、隔振裝置

38、（一組支承彈簧）、底座等幾部分組成，其中，篩蓋與篩框為振動部分，其它部分為非振動部分，另外，底座兼有支承功用。篩框為旋振篩的主要參振部分。篩框通常由板材卷焊而成，其上下端均有一承接圈，下內(nèi)部設(shè)有一法蘭圈，用于固定篩網(wǎng)組件等結(jié)構(gòu)。 工作原理：旋振篩起動后，其動力裝置即振動電機上下兩端不同相位的偏心塊、由于高速放置作用而產(chǎn)生一復(fù)合慣性力，該慣性力強迫篩機振動體作復(fù)旋運動，篩框在振動力的作用下連續(xù)作往復(fù)運動，進地而帶動篩面作周期性振動，從而使篩面上的物料隨篩箱一同作定向踴躍式運動，其間，小于篩面孔徑的物料通過篩孔落到下層，成為篩下物，大于篩面孔徑的物料經(jīng)連續(xù)跳躍運動后從排料口排出，最終完成

39、篩分工作。旋振篩振動體的運動軌跡為一復(fù)雜的空間三維曲線，此曲線在水平面上的投影為圓形，在兩垂直面上的投影為兩相同的橢圓。 技術(shù)參數(shù)：XZS-800旋振篩技術(shù)參數(shù)型號公稱直徑（mm）篩面直徑(mm)有效篩面面積（m3）最大入料力度（mm）振次（rpm）功率（KW）篩面規(guī)格（目/英寸）4008007200.4<20 15000.552-325 【XZS-800旋振篩】3、混合混合是生產(chǎn)重要工序之一。大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用攪拌或容器的旋轉(zhuǎn)使物料進行整體和局部移動而達到混合的目的。固體的混合設(shè)備大致分為兩大類，即容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。容器旋轉(zhuǎn)型混合機包括水平圓筒型混合機、V型混

40、合機、雙錐型混合機，容器固定型混合機包括攪拌槽型混合機、錐型垂直螺旋混合機。本次我們采用華聯(lián)藥機的CSD-400型三維運動混合機，具體如下。適用于制藥，化工，食品，電子機械，礦冶，國防工業(yè)及科研單位的粉狀，顆粒狀的高均勻度混合， 該機的混合筒多方向運動， 物料無離心力作用，無比重偏析及分層積聚現(xiàn)象，各部位有懸殊的重量比，混合率達99.9以上，是目前最理想的混合設(shè)備。技術(shù)參數(shù)：CSD-400型三維運動混合機型號料筒容量（L）最大裝料容量(L)最大裝料重量KG主軸轉(zhuǎn)速（R/MIN）功率（KW）外型尺寸（MM）整體重量（KG）csd-400400340200>=10 42000*1900*18

41、501200【CSD-400型三維運動混合機】 【CSD-400型三維運動混合機】4、制粒：本次選擇浙江小倫機械有限公司GL-25型濕法制粒機，具體如下。用途：GM系列濕法制粒機，作為制藥行業(yè)內(nèi)固體制劑生產(chǎn)的重要工藝設(shè)備，對原輔料實現(xiàn)混合造粒，或者制作軟材用。采用PLC自動控制系統(tǒng)，設(shè)備與工藝符合當前GMP與國家藥典要求。特點1. 錐柱體料缸結(jié)構(gòu)，配合Z型攪拌槳，保障良好的混合制粒效果，獲得良好的濕顆粒；2. 設(shè)計選擇模塊化工作平臺，靈活選擇在線濕法整粒機，具有良好的工藝與工況適應(yīng)性；3. 設(shè)計提供壓力噴射粘合劑注入方式，手動粘合劑注入方式或者其他方式的粘合劑注入

42、單元，具有豐富的產(chǎn)品適應(yīng)性；4. 提供制粒終點判定功能，具有很好的工藝重現(xiàn)性；5. 設(shè)計提供自真空原輔料投料方式，降低勞動強度，杜絕粉塵污染，避免交叉污染，很好的滿足當前GMP的潔凈生產(chǎn)要求；6. 攪拌槳與制粒刀采用復(fù)合機械密封與氣密封形式，杜絕物料泄漏殘留，避免交叉污染，很好的滿足當前GMP的潔凈生產(chǎn)要求；7. 攪拌槳與制粒刀采用變頻控制，速度可設(shè)定，客戶可靈活調(diào)節(jié)適應(yīng)多種生產(chǎn)工藝的要求；工作原理：物料通過自真空（如選擇該投料方式），或者其他方式投料進料倉，在攪拌槳的作用下被機械力流化，在料倉內(nèi)形成良好的運動軌跡，混合均勻，注入粘合劑，開啟制粒刀；物料

43、通過粘合劑粘接形成橋架形成母粒，在機械能轉(zhuǎn)換作用下，逐漸長大形成符合要求的濕顆粒。技術(shù)參數(shù)：GL-25型濕法制粒機型號全容積（L）工作容積(L)攪拌速度(RPM)功率（KW）制粒刀速率(RPM)制粒刀電機功率（KW）GL252510-2050-4202.2 1000-2500 1.1【GL-25型濕法制粒機】5、干燥本次選用的為常州恒誠富士特干燥設(shè)備有限公司的GFG-100系列高效沸騰干燥機，具體如下：工作原理空氣經(jīng)加熱凈化后，由引風機從下部導(dǎo)入，穿過料斗的孔網(wǎng)板。在工作室內(nèi)，經(jīng)攪拌和負壓作用形成流態(tài)化，水份快速蒸發(fā)后隨著排氣帶走，物料快速干燥。性能特點流化床為圓形結(jié)構(gòu)避免死角。料斗設(shè)置攪拌，避免潮濕物料團聚及干燥時形成溝流。采用翻傾卸粒，方便迅速徹底，亦可按要求設(shè)計自動進出料系統(tǒng)。密封負壓操作，氣流經(jīng)過過濾。操作簡便，清洗方便。干燥速度快，溫度勻稱，每批干燥時間一般在20-30分鐘，視物料而定。適應(yīng)物料機制螺桿擠壓顆粒、搖擺顆粒、濕法高速混合制粒顆粒。醫(yī)藥、食品、飼料、化工等領(lǐng)域濕顆粒和粉狀物料干燥。大顆粒、小塊狀、粘性塊粒狀物料。魔芋等干燥時體積變化的物料。技術(shù)參數(shù)：GFG-