抗菌藥物研發(fā)立題技術(shù)指導(dǎo)原則

1、附件1抗菌藥物研發(fā)立題技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述抗菌藥物對(duì)臨床控制感染、治愈疾病起了關(guān)鍵的作用，控制耐藥菌感染和防控細(xì)菌耐藥性成為抗菌藥物研發(fā)和應(yīng)用的主要目標(biāo)。近年來，抗菌藥物研發(fā)一直是國(guó)內(nèi)藥物注冊(cè)的重點(diǎn)，注冊(cè)申請(qǐng)占比高達(dá)3045，為臨床控制感染提供了新的選擇，但也存在盲目、無序研發(fā)等問題，導(dǎo)致人力、物力和醫(yī)療資源的嚴(yán)重浪費(fèi)，更為細(xì)菌耐藥性和耐藥菌感染的防控和抗菌藥物合理應(yīng)用帶來了巨大挑戰(zhàn)。為對(duì)臨床急需抗菌藥物的立題提供有力的科學(xué)依據(jù)和評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)抗菌藥物的研發(fā)和審評(píng)能力的提升，圍繞抗菌藥物研發(fā)目標(biāo)，從技術(shù)評(píng)價(jià)角度對(duì)立題提出了原則性建議，供立題選擇及審評(píng)時(shí)參考。本指導(dǎo)原則主要適用于

2、全身用創(chuàng)新性抗菌藥物、仿制國(guó)外上市的抗菌藥物及仿制國(guó)內(nèi)已上市的抗菌藥物的立題選擇及評(píng)價(jià)，局部用抗菌藥物也可參照?qǐng)?zhí)行。二、立題原則抗菌藥物研發(fā)必須以能為患者和社會(huì)提供新的益處為主要目的，其臨床定位要清晰。（一）創(chuàng)新藥物 鼓勵(lì)開發(fā)新結(jié)構(gòu)類別和新作用機(jī)制的抗菌藥物及其增效劑；鼓勵(lì)開發(fā)基于細(xì)菌耐藥機(jī)制的已有抗菌藥物的新型制劑。包括新晶型和新異構(gòu)體。創(chuàng)新藥的立題原則必須符合下列第1項(xiàng)和第24項(xiàng)中的至少1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的規(guī)定。1.設(shè)定的目標(biāo)適應(yīng)證為耐多藥菌感染，為臨床確有需求的治療藥物。2.對(duì)設(shè)定的目標(biāo)病原菌感染的預(yù)期療效優(yōu)于現(xiàn)有臨床治療藥物（包括同類或非同類藥物，下同），且對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證治療的安全性預(yù)期優(yōu)于

3、現(xiàn)有臨床治療藥物。3.對(duì)設(shè)定的目標(biāo)病原菌感染的預(yù)期療效優(yōu)于現(xiàn)有臨床治療藥物，其對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的安全性預(yù)期應(yīng)至少與現(xiàn)有臨床治療藥物相仿。4.對(duì)設(shè)定的目標(biāo)病原菌感染的預(yù)期療效非劣效于現(xiàn)有臨床治療藥物,其對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的安全性預(yù)期必須優(yōu)于現(xiàn)有臨床治療藥物。（二）仿制國(guó)外已上市藥物此類藥物的立題原則必須符合下列第1項(xiàng)和第24項(xiàng)中的至少1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的規(guī)定：1.目標(biāo)品種應(yīng)有系統(tǒng)的臨床安全有效性證據(jù)，臨床定位清晰。2.目標(biāo)適應(yīng)證為耐藥菌感染，國(guó)內(nèi)已上市品種尚不能滿足臨床需求。3.目標(biāo)適應(yīng)證為少見或罕見感染，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏有效治療藥物。4.與國(guó)內(nèi)同類品種相比，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，有益于提高病人的依從性或擴(kuò)大目標(biāo)適

4、應(yīng)證的人群等。（三）改變酸根或堿基藥物此類藥物的立題原則必須同時(shí)符合下列3項(xiàng)規(guī)定：1.目標(biāo)品種的安全有效性確定，臨床定位清晰。2.改變酸根或堿基不降低原型藥的有效性和安全性。3.改變酸根或堿基后，在藥學(xué)研究和非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方面與原型藥相比必須有顯著優(yōu)越性，能為臨床帶來明顯益處。（四）改劑型藥物鼓勵(lì)開發(fā)新劑型，以滿足臨床治療需求。此類藥物僅改變劑型不改變給藥途徑，其立題原則必須同時(shí)符合下列3項(xiàng)規(guī)定：1.目標(biāo)品種的安全有效性確定，臨床定位清晰。2.改變劑型不降低原型藥的有效性和安全性。3.改變劑型后，在藥學(xué)研究和非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方面與原型藥相比必須有顯著優(yōu)越性，能為臨床帶來明顯益處，或者

5、能夠明顯降低現(xiàn)有藥物毒副反應(yīng)。（五）仿制國(guó)內(nèi)已上市藥物此類藥物的立題原則必須同時(shí)符合下列3項(xiàng)規(guī)定：1.目標(biāo)品種的安全有效性確定，臨床定位清晰。2.目標(biāo)品種在臨床應(yīng)用中未發(fā)生過與該品種相關(guān)的重大或嚴(yán)重不良事件。3.國(guó)內(nèi)已上市品種尚不能滿足目標(biāo)適應(yīng)證的臨床需求。三、立題依據(jù)抗菌藥物的研發(fā)首先需確定清晰的臨床需求，應(yīng)通過對(duì)近期文獻(xiàn)資料，包括對(duì)設(shè)定目標(biāo)病原菌感染的發(fā)病情況、當(dāng)前抗菌治療療效、患者預(yù)后以及設(shè)定的目標(biāo)病原菌對(duì)當(dāng)前抗菌治療主要品種的耐藥現(xiàn)狀，以及用于目標(biāo)病原菌感染治療的抗菌藥物的國(guó)外、國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展等進(jìn)行綜合分析，系統(tǒng)闡述未滿足的臨床需求。在此基礎(chǔ)上，各類抗菌藥物的研發(fā)需明確闡述其立題依據(jù)并提

6、供相應(yīng)的立題依據(jù)資料。（一）1類新藥1.新化合物的構(gòu)效分析支持其對(duì)目標(biāo)病原菌抗菌活性增強(qiáng)及/或安全性增高 （1）對(duì)候選化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)與抗菌活性的構(gòu)效關(guān)系研究、作用機(jī)制研究和毒性研究等，對(duì)于影響抗菌活性的主要結(jié)構(gòu)位點(diǎn)重點(diǎn)進(jìn)行分析。（2）對(duì)候選化合物致選擇性耐藥、誘導(dǎo)性耐藥及致突變耐藥進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，避免新藥上市后迅速產(chǎn)生耐藥性的可能。（3）參考文獻(xiàn)資料對(duì)候選化合物各自結(jié)構(gòu)的安全性做出全面分析。（4）對(duì)于改構(gòu)項(xiàng)目，需重點(diǎn)與已上市同類藥物進(jìn)行比較，提供改構(gòu)后化合物抗菌活性和/或安全性提高的依據(jù)。在上述抗菌活性和安全性分析基礎(chǔ)上與現(xiàn)有治療藥物相比，系統(tǒng)闡述藥效和安全性提高，以及可能給患者帶來新益處的依據(jù)

7、。2.體外抗菌活性評(píng)價(jià) 通過對(duì)照比較候選新化合物和主流抗菌治療品種對(duì)近期臨床分離的目標(biāo)病原菌的抗菌活性、作用特點(diǎn)等，對(duì)其抗菌活性是否高于或至少相仿于目前臨床正在主要使用的安全有效的藥物做出評(píng)價(jià)，并評(píng)價(jià)其作用特點(diǎn)。對(duì)候選化合物進(jìn)行近23年臨床分離菌的每種不少于20株的目標(biāo)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）測(cè)定，以及殺菌曲線和影響因素研究等，并與現(xiàn)用于目標(biāo)病原菌感染的主要抗菌藥品種進(jìn)行對(duì)照比較。提供研發(fā)新化合物具有高于對(duì)照藥抗菌活性或至少相仿的數(shù)據(jù)和對(duì)目標(biāo)病原菌耐藥菌株具有高效抗菌作用特點(diǎn)的依據(jù)。3.體內(nèi)抗菌作用評(píng)價(jià) 需要通過對(duì)體內(nèi)藥效初篩資料等進(jìn)行分析，對(duì)其體內(nèi)抗菌活性是否高

8、于或至少相仿于目前臨床正在主要使用的安全有效的藥物做出評(píng)價(jià)。對(duì)候選化合物的主要目標(biāo)病原菌的主要菌種進(jìn)行動(dòng)物（如小鼠）體內(nèi)藥效試驗(yàn)，并與現(xiàn)用于目標(biāo)病原菌感染治療的主要抗菌藥品種進(jìn)行對(duì)照比較，提供研發(fā)新化合物具有高于對(duì)照藥體內(nèi)抗菌活性或至少相仿的資料依據(jù)。4.初步的安全性評(píng)價(jià) 需要結(jié)合候選新化合物的初步的動(dòng)物單次給藥和重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)資料，包括單次給藥最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）和重復(fù)給藥的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)資料（如最大無副作用劑量（no observed adverse effects levels, NOAEL），與目標(biāo)適應(yīng)證主要治療藥物品種的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較

9、，從而對(duì)其安全性是否高于或至少相仿于目前臨床正在使用的安全有效的主要治療藥物做出評(píng)價(jià)。同時(shí)，需對(duì)新化合物可能的心臟毒性（如對(duì)鉀離子通道的影響（hERG）和致基因突變毒性等做出初步評(píng)價(jià)。5.復(fù)方制劑抗菌作用的協(xié)同或相加及體內(nèi)藥代過程同步性評(píng)價(jià) 對(duì)于1.5類復(fù)方制劑除上述14項(xiàng)資料外，尚需同時(shí)提供兩個(gè)單藥聯(lián)合后對(duì)目標(biāo)病原菌具有協(xié)同或相加的抗菌作用的依據(jù)，對(duì)于具有協(xié)同作用的需要闡明作用機(jī)制；兩個(gè)單藥在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程呈同步性的依據(jù)。6.整體預(yù)測(cè)情況 需要通過應(yīng)用已有的科學(xué)評(píng)價(jià)手段，如PK/PD模型等，整合已有的數(shù)據(jù)，對(duì)其安全有效性做出評(píng)價(jià)。（二）2類新藥在參照1類新藥的要求對(duì)立題依據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)的基

10、礎(chǔ)上，在與已有給藥途徑進(jìn)行系統(tǒng)比較的基礎(chǔ)上，尚需重點(diǎn)闡述新給藥途徑對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性的影響、其預(yù)期的臨床價(jià)值和途徑改變后的適宜性。（三）3類新藥1.臨床價(jià)值評(píng)價(jià) 需要通過對(duì)國(guó)外注冊(cè)用的安全有效性資料、上市后的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀以及再評(píng)價(jià)資料等進(jìn)行分析，系統(tǒng)闡述其在臨床的使用價(jià)值。2.國(guó)內(nèi)外抗菌作用分析及國(guó)內(nèi)有效性預(yù)測(cè)資料 需要對(duì)國(guó)內(nèi)近23年目標(biāo)適應(yīng)證的臨床分離菌的體外藥效學(xué)資料、國(guó)內(nèi)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)資料以及目標(biāo)適應(yīng)證國(guó)內(nèi)主要治療品種的抗菌活性資料等進(jìn)行分析，對(duì)同一目標(biāo)適應(yīng)證臨床分離菌的抗菌活性測(cè)定結(jié)果的國(guó)內(nèi)外資料進(jìn)行比較并做出評(píng)價(jià)，據(jù)此預(yù)測(cè)其在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的有效性。3.優(yōu)勢(shì)評(píng)價(jià) 需要通過與國(guó)內(nèi)外

11、同類品種進(jìn)行比較，對(duì)其臨床優(yōu)勢(shì)做出評(píng)價(jià)。（四）4類新藥1.臨床價(jià)值評(píng)價(jià) 需要通過對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證近23年臨床分離菌的藥物敏感性情況、臨床應(yīng)用的安全有效性情況、目前的臨床定位情況等進(jìn)行分析，對(duì)目標(biāo)品種的臨床價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.改變酸根或堿基的臨床價(jià)值分析需要通過基于其理化性質(zhì)對(duì)改變酸根或堿基的支持情況、對(duì)安全有效性變化的預(yù)測(cè)情況等進(jìn)行分析，系統(tǒng)闡述改變酸根或堿基的臨床價(jià)值。3.優(yōu)勢(shì)評(píng)價(jià)需要通過變化前后的系統(tǒng)對(duì)比分析及與同類品種的對(duì)比分析，全面闡述其在質(zhì)量控制、安全有效性及依從性方面的優(yōu)勢(shì)。（五）5類新藥1.臨床價(jià)值評(píng)價(jià) 需要通過對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證近23年臨床分離菌的藥物敏感性情況、臨床應(yīng)用的安全有效性情況、目前的臨床定位情況等進(jìn)行分析，對(duì)目標(biāo)品種的臨床價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.劑型改變的臨床價(jià)值分析 需要通過基于其理化性質(zhì)對(duì)不改變給藥途徑而僅改變劑型的支持情況、劑型改變對(duì)安全有效性的影響情況和依從性情況等進(jìn)行分析，系統(tǒng)闡述改變劑型的臨床價(jià)值。3.優(yōu)勢(shì)評(píng)價(jià) 需要通過變化前后的系統(tǒng)對(duì)比分析及與同類品種的對(duì)比分析，全面闡述其在質(zhì)量控制、安全有效性及依從性方