AdvanceinPPHNtreatment農(nóng)紹漢PPT教學(xué)課件

1、肺高壓定義 肺循環(huán)高壓（Pulmonary hypertensionPulmonary hypertension） 肺動脈高壓、肺靜脈高壓和混合性肺動脈高壓的總稱 廣義的肺動脈高壓 肺動脈高壓（Pulmonary arterial Pulmonary arterial hypertensionhypertension） 目前被劃分為肺循環(huán)高壓的第一大類 肺小動脈原發(fā)病變 肺動脈壓增高而肺靜脈壓力正常，PCWP正常 特發(fā)性肺動脈高壓（Idiopathic pulmonary Idiopathic pulmonary arterial hypertensionarterial hypertensi

2、on ） 沒有發(fā)現(xiàn)任何原因第1頁/共109頁P(yáng)PHN定義 新生兒持續(xù)肺動脈高壓( Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn，PPHN ) 指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動脈壓超過體循環(huán)動脈壓，使由胎兒型循環(huán)過渡至正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙而引起的心房及(或)動脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥等癥狀第2頁/共109頁診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)肺循環(huán)高壓肺循環(huán)高壓肺動脈高壓肺動脈高壓肺動脈平均壓肺動脈平均壓( (mPAPmPAP) )靜息下靜息下25mmHg25mmHg25mmHg25mmHg運(yùn)動下運(yùn)動下30mmHg30mmHg30m

3、mHg30mmHg肺毛細(xì)血管嵌肺毛細(xì)血管嵌頓壓頓壓(PCWP)(PCWP)15mmHg15mmHg肺血管阻力肺血管阻力(PVR)(PVR)3wood3wood心排心排(CO)(CO)正常或降低正?；蚪档偷?頁/共109頁肺高壓分類 傳統(tǒng)上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類 WHO根據(jù)其發(fā)病機(jī)制、病理和病生及臨床治療分為5類，前后經(jīng)過兩次修訂第4頁/共109頁WHO肺高壓分肺高壓分類類Simonneau G, JACC. 2004第5頁/共109頁肺動脈高壓的診斷分類1.1.動脈性肺動脈高壓l 特發(fā)性l家族性l 下列相關(guān)因素所致：結(jié)締組織病，先天性體肺分流，門靜脈高壓，HIVHIV感染，藥物和毒物及其他（甲

4、狀腺病、糖原過多癥等）l 因嚴(yán)重的肺靜脈或毛細(xì)血管病變所致：肺靜脈閉塞癥，肺毛細(xì)血管瘤l 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓2.2.與左心病變有關(guān)的肺循環(huán)高壓3.3.與呼吸系統(tǒng)疾病和/ /或低氧血癥有關(guān)4.4.慢性肺動脈血栓和/ /或栓塞所致5.5.其他因素（如結(jié)節(jié)病）19981998年（依云）年（依云） 20032003年（威尼斯）年（威尼斯）1.1.動脈性肺動脈高壓動脈性肺動脈高壓l 原發(fā)性原發(fā)性l 散發(fā)性散發(fā)性l 家族性家族性l 下列相關(guān)因素所致：結(jié)締組織病，下列相關(guān)因素所致：結(jié)締組織病，門靜脈高壓，門靜脈高壓，HIVHIV感染，節(jié)食藥，感染，節(jié)食藥，艾森曼格綜合征艾森曼格綜合征l 新生兒持續(xù)性肺動

5、脈高壓新生兒持續(xù)性肺動脈高壓l 其他類型其他類型PHPH2.2.肺靜脈高壓肺靜脈高壓3.3.呼吸系統(tǒng)相關(guān)性呼吸系統(tǒng)相關(guān)性PHPH4.4.慢性血栓栓塞性慢性血栓栓塞性PHPH5.5.其他因素（如結(jié)節(jié)?。┢渌蛩兀ㄈ缃Y(jié)節(jié)?。?第6頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 PPHN常表現(xiàn)為低氧血癥性呼吸衰竭 在適當(dāng)通氣情況下，若新生兒早期仍出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)紺、低氧血癥、胸片改變與低氧程度不平衡，并除外氣胸及紫紺型先天性心臟病者均應(yīng)考慮PPHN的可能第7頁/共109頁P(yáng)PHN診斷臨床表現(xiàn) 多為足月兒或過期產(chǎn)兒 常有羊水被胎糞污染的病史 生后除短期內(nèi)有呼吸困難外，常表現(xiàn)為正常；然后在生后12h內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有紫紺、氣急，而常無呼

6、吸暫停、三凹征或呻吟第8頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 體檢及輔助檢查 可在左或右下胸骨緣聞及三尖瓣返流所致的心臟收縮期雜音，但體循環(huán)血壓正常 動脈血氣顯示嚴(yán)重低氧，二氧化碳分壓相對正常 約半數(shù)患兒胸部X線片示心臟增大 對于單純特發(fā)性PPHN，肺野常清晰，血管影少；其它原因所致的PPHN則表現(xiàn)為相應(yīng)的胸部X線特征，如胎糞吸入性肺炎等 心電圖檢查可見右室占優(yōu)勢，也可出現(xiàn)心肌缺血表現(xiàn)第9頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 診斷試驗 高氧試驗 頭罩或面罩吸入100%氧氣510min，如缺氧無改善或測定導(dǎo)管后PaO250mmHg時，提示存在PPHN或紫紺型CHD所致的右向左血液分流 動脈導(dǎo)管開口前及動脈導(dǎo)管開口后

7、的動脈血氧分壓差 高氧高通氣試驗第10頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 診斷試驗 高氧試驗 動脈導(dǎo)管開口前（常取右橈動脈）及動脈導(dǎo)管開口后的動脈（常為左橈動脈、臍動脈或下肢動脈）血氧分壓差 當(dāng)兩者差值1520mmHg或兩處的SpO2差10%，又同時能排除CHD時，提示患兒有PPHN，并存在動脈導(dǎo)管水平的右向左分流 高氧高通氣試驗第11頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 診斷試驗 高氧試驗 動脈導(dǎo)管開口前及動脈導(dǎo)管開口后PaO2差 高氧高通氣試驗 對高氧試驗后仍發(fā)紺者，在氣管插管或面罩下行氣囊通氣，頻率為100150次/min，使PaCO2下降至“臨界點”（3020mmHg），pH值升至“臨界點”（7.55）

8、，PPHN患兒PaO2可100mmHg或增加超過30mmHg，而紫紺型CHD患兒血氧分壓增加不明顯 如需較高的通氣壓力（40cmH2O）才能使PaCO2下降至臨界點，則提示預(yù)后不良第12頁/共109頁P(yáng)PHN診斷超聲多普勒檢查 可排除先天性心臟病的存在 評估肺動脈壓力，有助臨床確診 對臨床判斷病情輕重、觀察療效及預(yù)后都有重要價值第13頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 超聲多普勒檢查 肺動脈高壓的間接征象 可用M超或多普勒方法測定右室收縮前期與右室收縮期時間的比值（PEP/RVET），正常一般為0.35左右，0.5時肺動脈高壓機(jī)會極大 多普勒方法測定肺動脈血流加速時間（AT）及加速時間/右室射血時間比

9、值（AT/RVET），其值縮小，提示肺動脈高壓 用多普勒測定左或右肺動脈平均血流速度，流速降低提示肺血管壓力增加，肺動脈高壓 上述指標(biāo)的正常值變異較大，但系列動態(tài)觀察對評估PPHN的治療效果有一定的意義第14頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 超聲多普勒檢查 肺動脈高壓的直接征象 以二維彩色多普勒超聲在高位左胸骨旁切面顯示開放的動脈導(dǎo)管，根據(jù)導(dǎo)管水平的血流方向可確定右向左分流、雙向分流或左向右分流；也可將多普勒取樣點置于動脈導(dǎo)管內(nèi)，根據(jù)流速，參照體循環(huán)壓力，以簡化柏努利（Beroulli）方程（壓力差=4速度2）計算肺動脈壓力 利用肺動脈高壓患兒的三尖瓣返流，以簡化柏努利方程計算肺動脈壓力：當(dāng)肺動脈收

10、縮壓75%體循環(huán)收縮壓，或肺動脈收縮壓30mmHg，或肺動脈平均壓20mmHg時，可診斷為肺動脈高壓第15頁/共109頁P(yáng)PHN診斷 超聲多普勒檢查 肺動脈高壓的直接征象 以彩色多普勒直接觀察心房水平經(jīng)卵圓孔的右向左分流，如不能顯示，還可采用23ml生理鹽水經(jīng)上肢或頭皮靜脈（中心靜脈更佳）快速推注，如同時見“雪花狀”影由右房進(jìn)入左房，即可證實右向左分流 心導(dǎo)管是測定肺動脈壓力最直接、最可靠的方法，被稱為診斷該病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為有創(chuàng)檢查第16頁/共109頁P(yáng)PHN診斷實驗室檢查 腦型利鈉肽（Brain-type natriuretic peptide，BNP） RDS+PPHN時升高 RDS足月

11、兒或晚期早產(chǎn)兒伴隨BNP升高時應(yīng)疑及PPHN BNP動態(tài)觀察有助于監(jiān)測病程第17頁/共109頁 超聲心動圖 是最重要的無創(chuàng)檢查 sPAP=RVSP RVSP=4（三尖瓣反流流速）2+RAP dPAP=4（肺動脈瓣反流流速）2+LAP 右心導(dǎo)管 確診PH金標(biāo)準(zhǔn)，也是指導(dǎo)制定治療方案的重要手段 急性肺血管擴(kuò)張試驗 陽性定義：試驗后mPAP10%，CO在正常范圍，PVRI6woods/u/m2 心臟MRI 直接評估RV大小、形狀、功能等 測量每搏量、CO、肺動脈擴(kuò)張度如何診斷PAH第18頁/共109頁肺動脈高壓程度綜合分級癥狀癥狀 （NYHANYHA）超聲心動圖超聲心動圖 （PAPPAP） 心導(dǎo)管術(shù)

12、心導(dǎo)管術(shù)（mPAPmPAP） 輕度 35-55mmHg 21-40mmHg中度 55mmHg 40mmHg 重度 右心功能下降 SvO260mmHg極重度 右心功能下降 SvO210%），給以維持量，但一般不超過24小時治療前景（4 4） 第86頁/共109頁 一氧化氮供體 如NONOates，可通過霧化吸入或直接注入支氣管 初步實驗結(jié)果表明，可選擇性擴(kuò)張肺血管，而對體循環(huán)無明顯影響 將來可考慮與小劑量NO合用以治療PPHN 治療前景（5 5） 第87頁/共109頁 對抑制PPHN肺血管結(jié)構(gòu)變化的潛在療法 產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松能抑制肌化肺泡動脈的數(shù)量及中層肌厚度 較長期產(chǎn)前應(yīng)用雌二醇能抑制實驗動物

13、肺血管中層肌厚度，機(jī)制為雌二醇能增加NO和前列環(huán)素的釋放，降低對內(nèi)皮素的反應(yīng)或減少其分泌，激活Ca2+敏感鉀通道 治療前景（6 6） 第88頁/共109頁 血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）產(chǎn)前應(yīng)用 PPHN胎羊?qū)嶒灡砻鳎诓糠纸Y(jié)扎動脈導(dǎo)管后，VEGF仍可保存內(nèi)皮依賴性血管舒張效應(yīng)，增加一氧化氮合酶的表達(dá)，改善肺血管的重塑 治療前景（7 7） 第89頁/共109頁A. 波生坦非選擇性治療心功能級肺動脈高壓首選藥物（歐美）起始劑量(2-4W)：62.5mg, bid第5周起125mg, bid不良反應(yīng)：肝酶增高不可隨便加減藥量B.

14、Sitaxsentan(西他生坦)C. Ambrisentan(安倍生坦)選擇性拮抗劑，臨床研究中內(nèi)皮素受體拮抗劑 10kg7.8125mg bid 10-15kg 15.625mg bid 15-20kg 31.25mg bid 20-40kg 31.25-62.5mg bid 40-60kg 62.5-125mg bid治療前景（8 8） 第90頁/共109頁內(nèi)皮素受體拮抗劑的分類 雙重ETA/ETB受體拮抗劑 波生坦（全可利） 與ETA受體的親和力稍強(qiáng) 選擇性ETA受體拮抗劑 Sitaxsentan 對ETA受體作用約是ETB受體的6500倍 Ambrisentan 第91頁/共109頁

15、 產(chǎn)后NO吸入能防止新的肌化，減少異常的重塑（Remodeling） 近來采用絲氨酸彈力酶抑制劑（M249314，ZD0892），能逆轉(zhuǎn)實驗動物的嚴(yán)重肺血管疾病。表現(xiàn)為治療后細(xì)胞外基質(zhì)減少，實驗動物的生存率顯著提高 治療前景（9 9） 第92頁/共109頁靶向性治療(FDA獲準(zhǔn)) EpoprostenolEpoprostenol TreprostinilTreprostinil IloprostIloprost（依洛前列素）BosentanBosentan ( (波生坦dual) ) AmbrisentanAmbrisentan ( (single) ) SildenafilSildenafi

16、l（西地那非）prostanoidsendothelin antagonistsPDE-5 inhibitor第93頁/共109頁P(yáng)AH靶向藥物治療的選擇NO吸入治療NO呼吸機(jī) 優(yōu)點 金標(biāo)準(zhǔn)，治療效果確切 適用于使用呼吸機(jī)患者 不足之處 費(fèi)用貴 必須使用特殊的儀器設(shè)備 廢氣排放對人體有害 現(xiàn)狀 少量心臟中心有NO呼吸機(jī) 目前國內(nèi)沒有醫(yī)用NO 大部分呼吸機(jī)廠家已經(jīng)不生產(chǎn)第94頁/共109頁P(yáng)AH靶向藥物治療的選擇5-PDE抑制劑 西地那非增加cGMPcGMP含量，誘導(dǎo)肺血管擴(kuò)張l PAH患者PDE-5基因表達(dá)和活性增加l PDE-5在肺血管系統(tǒng)中表達(dá)非常明顯l PDE-5通過降解NO途徑中的環(huán)磷

17、鳥苷，對NO誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張產(chǎn)生反饋調(diào)節(jié)l 西地那非是血管平滑肌細(xì)胞中環(huán)磷鳥苷特異性PDE-5的抑制劑 l PDEs能夠?qū)⒌孜锝到獬蔁o活性的產(chǎn)物5-AMP和5-GMP，從而限制它們在細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞第95頁/共109頁P(yáng)AH靶向藥物治療的選擇5-PDE抑制劑 西地那非 優(yōu)點 口服制劑，方便使用 起效較快 研究已經(jīng)證明有高度的肺血管選擇性 價格相對其他靶向治療藥物便宜 與NO聯(lián)合使用，可減少NO撤離過程中的反跳現(xiàn)象 缺點 目前國內(nèi)沒有靜脈制劑 有一定副作用：頭痛、臉紅、消化不良、鼻出血 對生殖器官的影響第96頁/共109頁P(yáng)AH靶向藥物治療的選擇吸入伊洛前列腺素 萬他維 臨床建議優(yōu)點起效快直接作用

18、于肺血管對體循環(huán)無影響可替代NO治療，更安全，避免反跳缺點作用持續(xù)時間短，使用次數(shù)太多局部皮膚潮紅有引起氣道痙攣的風(fēng)險出血費(fèi)用高肺高壓急癥的搶救治療第97頁/共109頁P(yáng)rostacyclin based therapy for PAHSC TreprostinolInhaled IloprostIVEpoprostenolIloprost第98頁/共109頁P(yáng)AH靶向藥物治療的選擇ET-1抑制劑 波生坦 優(yōu)點 作用明確 治療心功能級肺動脈高壓首選藥物（歐美） 口服制劑，應(yīng)用方便，患者醫(yī)從性好 缺點 起效慢，不適合急癥搶救 不良反應(yīng)：肝毒性，肝酶增高 女性和結(jié)締組織并是危險因素 至少每月檢測肝

19、功能一次 價格較高第99頁/共109頁藥物藥物局限性局限性凱時凱時價格昂貴，靜脈用藥，2h拋棄副作用：BP，呼吸抑制保達(dá)新保達(dá)新價格昂貴，靜脈用藥，半衰期短，需持續(xù)靜脈維持副作用：BP，血小板下降NO價格昂貴，毒副作用，工業(yè)用氣體米力農(nóng)米力農(nóng)價格昂貴，選擇性差，致心律失常作用loprost 價格昂貴，依賴特殊設(shè)備，血小板降低萬艾可萬艾可價格較貴，半衰期短，多次用藥，副作用波生坦波生坦價格昂貴，肝功能損害，起效慢第100頁/共109頁P(yáng)AH急癥搶救用藥 NO 萬他維 萬艾可長期治療用藥（中-重度PAH） 5-磷酸二酯酶抑制劑 依洛前列腺素 波生坦臨床治療建議第101頁/共109頁聯(lián)合治療方案Endothelin-receptorantagonistsProstanoids(IV, SC, PO, PI)Phosphodiesterase-5inhibitors第102頁/共109頁 增加療效 單藥治療效果欠佳 易出現(xiàn)耐藥性，后期臨床惡化 單藥治療長期心功能改善50% 作用機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同效果 減少費(fèi)用，更多患者受益 萬他維 500.00元 / 20ug, 萬艾可 100.00元 / 100mg 每日減少一支萬他維，增