固體劑型的制備工藝流程圖

1、1會(huì)計(jì)學(xué)固體劑型的制備工藝流程圖固體劑型的制備工藝流程圖固體劑型的制備工藝流程圖固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑第1頁/共194頁固體制劑的體內(nèi)吸收途固體制劑的體內(nèi)吸收途徑徑口服給藥崩解溶解生物膜血液循環(huán)劑型劑型崩解或分崩解或分散散溶解過程溶解過程吸收吸收片劑片劑+膠囊劑膠囊劑+顆粒劑顆粒劑-+散劑散劑-+混懸劑混懸劑-+溶液劑溶液劑-+不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑第2頁/共194頁口服制劑吸收的快慢順序：第3頁/共194頁三、三、Noyes-Whitney方程方程式中： K- 溶出速度常數(shù) S-溶出界面面積 D-藥物的擴(kuò)散系數(shù) CS-藥物的溶解度 -擴(kuò)散邊界層

2、厚 C-藥物的濃度 V-溶出介質(zhì)的量 第4頁/共194頁改善藥物溶出速度的措施：改善藥物溶出速度的措施：粉碎技術(shù)、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。第5頁/共194頁第二節(jié)第二節(jié) 散散 劑劑第6頁/共194頁散劑具有以下一些特點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性第7頁/共194頁將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。（一）散劑的制備工藝第8頁/共194頁（二）粉碎n = D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度第9頁/共194頁（二）粉碎粉碎操作的意義：第10頁/共194頁粉碎機(jī)第11頁/共194頁粉碎機(jī)第12頁/共194頁粉碎機(jī)第13頁/共19

3、4頁粉碎機(jī)類粉碎機(jī)類型型粉碎作用粉碎作用力力粉碎后粉碎后粒度粒度(m)適應(yīng)物料適應(yīng)物料球磨機(jī)球磨機(jī)磨碎、沖磨碎、沖擊擊20200可研磨性可研磨性材料材料滾壓機(jī)滾壓機(jī)壓縮、剪壓縮、剪切切20200軟性粉體軟性粉體沖擊式粉沖擊式粉碎機(jī)碎機(jī)沖擊沖擊4325大部分醫(yī)大部分醫(yī)藥品藥品膠體磨膠體磨磨碎磨碎20200軟性纖維軟性纖維狀狀氣流粉碎氣流粉碎機(jī)機(jī)撞擊、研撞擊、研磨磨130中硬度物中硬度物質(zhì)質(zhì)各種粉碎機(jī)的性能比較第14頁/共194頁（三）篩（三）篩 分分篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群藥篩沖眼篩編制篩工業(yè)振動(dòng)篩振蕩篩第15頁/共194頁（四）混合（四）混合第16頁/共194頁混合機(jī)理混合機(jī)理三種混

4、合方式在實(shí)際的操作過程中并不是獨(dú)立進(jìn)行，而是相互聯(lián)系的。第17頁/共194頁混合的影響因素混合的影響因素離析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分層，降低混合程度。離析是與粒子混合相反的過程，妨礙良好的混合。 第18頁/共194頁均勻混合的措施：均勻混合的措施：并選擇適宜的混合時(shí)間。第19頁/共194頁均勻混合的均勻混合的措施：措施：分，則應(yīng)針對吸濕原因加以解決。第20頁/共194頁混合比。均勻混合的均勻混合的措施：措施：第21頁/共194頁混合方式與設(shè)備混合方式與設(shè)備第22頁/共194頁（五）分劑量第23頁/共194頁生學(xué)檢查生學(xué)檢查，并應(yīng)符合有，并應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。關(guān)規(guī)定。散

5、劑的質(zhì)量檢查散劑裝量差異限定要求第24頁/共194頁散劑的質(zhì)量檢查臨界相對濕度（critical relative humidity, CHR) 是水溶性藥物的特征參數(shù)?？諝獾南鄬穸雀哂谖锪系呐R界相對濕度時(shí)極易吸潮。幾種水溶性藥物混合后，混合物的CRH約等于各組分CRH 的乘積，因此，這類藥物混合或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進(jìn)行才能有效地防止吸潮。第25頁/共194頁第三節(jié)第三節(jié) 顆粒劑顆粒劑快?？臁５?6頁/共194頁顆粒劑的特點(diǎn)顆粒劑的特點(diǎn)第27頁/共194頁顆粒劑的制備顆粒劑的制備第28頁/共194頁法測定，除另有規(guī)定外，不得法測定，除另有規(guī)定外，不得超過超過2.0。顆粒劑的質(zhì)

6、量檢查第29頁/共194頁顆粒劑的質(zhì)量檢查顆粒劑的質(zhì)量檢查合下表的規(guī)定。合下表的規(guī)定。第30頁/共194頁顆粒劑的質(zhì)量檢查顆粒劑的質(zhì)量檢查第31頁/共194頁第四節(jié)第四節(jié) 片劑片劑一、概述第32頁/共194頁（一）片劑的（一）片劑的特點(diǎn)特點(diǎn)片劑的優(yōu)點(diǎn)：第33頁/共194頁（一）片劑的（一）片劑的特點(diǎn)特點(diǎn)片劑的缺點(diǎn)：第34頁/共194頁（二）片劑的（二）片劑的分類分類根據(jù)給藥途徑分為口服用片劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑等：第35頁/共194頁(2) 包衣片包衣片(coated tablets)口服用片劑第36頁/共194頁口服用片劑(3) 泡騰片（泡騰片（Effervescent ta

7、blets）第37頁/共194頁口服用片劑(4) 咀嚼片（咀嚼片（Chewable tablets）第38頁/共194頁口服用片劑(5) 分散片(dispersible tablets) 第39頁/共194頁口服用片劑(6) 緩釋片（Sustained release tablets） 或控釋片（Controlled release tablets） 第40頁/共194頁(7) 多層片（多層片（Multilayer tablets）口服用片劑第41頁/共194頁2. 口腔用片劑(1) 舌下片（Sublingual tablets）第42頁/共194頁口腔用片劑(2) 口含片（toroches）

8、第43頁/共194頁(3) 頰額片（ Buccal tablets ）口腔用片劑第44頁/共194頁3. 皮下給藥片劑（1）植入片（Implant tablets）第45頁/共194頁3. 皮下給藥片劑（2）皮下注射用片 （Hypodermic tablets）第46頁/共194頁填充作用粘合作用吸附作用崩解作用潤滑作用第47頁/共194頁第48頁/共194頁（一）稀釋劑（一）稀釋劑作用。n第49頁/共194頁1.1.淀粉淀粉（starch)starch)稀釋劑第50頁/共194頁稀釋劑2.2.糖粉糖粉（sugar)sugar)第51頁/共194頁3.3.糊精糊精（dextrin)dextri

9、n)稀釋劑第52頁/共194頁稀釋劑4.4.乳糖乳糖（lactose)lactose)第53頁/共194頁稀釋劑5.5.可壓性淀粉可壓性淀粉第54頁/共194頁稀釋劑6.6.微晶纖維素微晶纖維素（microcrystalline microcrystalline cellulose, MCC)cellulose, MCC)第55頁/共194頁稀釋劑7.7.無機(jī)鹽類無機(jī)鹽類第56頁/共194頁稀釋劑8.8.糖醇類糖醇類第57頁/共194頁（二）濕潤劑與粘合劑（二）濕潤劑與粘合劑才行。第58頁/共194頁潤濕劑(1)蒸餾水 (distilled water) 第59頁/共194頁潤濕劑(2)乙醇(

10、ethanol) 第60頁/共194頁拌（不宜用直火加熱，以免焦拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。化），直至糊化。粘合劑1. 淀粉漿第61頁/共194頁粘合劑2. 纖維素衍生物（1）甲基纖維素（Methylcellulose，MC ）第62頁/共194頁粘合劑2. 纖維素衍生物（2）羥丙基纖維素( hydroxypropylcellulose，HPC)第63頁/共194頁粘合劑2. 纖維素衍生物（3）羥丙甲纖維素w 羥丙基甲基纖維素系纖維素的羥丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于熱水，常用濃度為 2% 10%)。( hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)第6

11、4頁/共194頁粘合劑2. 纖維素衍生物（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na） 第65頁/共194頁粘合劑2. 纖維素衍生物（5）乙基纖維素( ethylcellulose, EC)第66頁/共194頁中。最大缺點(diǎn)是吸濕性強(qiáng)。中。最大缺點(diǎn)是吸濕性強(qiáng)。粘合劑3.聚維酮( polyvinylpyrrolidine，PVP）第67頁/共194頁粘合劑4.明膠（gelatin)第68頁/共194頁粘合劑5. 聚乙二醇( polyethylene glycol，PEG)第69頁/共194頁粘合劑6. 其他粘合劑制粒時(shí)主要根據(jù)物料的性質(zhì)以及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)選擇適宜的粘合劑、濃度及其用量等。第70頁/共194頁（三）

12、崩解劑崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力，使藥物易于吸收，并達(dá)到有效的生物利用度。第71頁/共194頁崩解劑的作用機(jī)理崩解劑的作用機(jī)理第72頁/共194頁崩解劑1. 干淀粉第73頁/共194頁崩解劑2. 羧甲基淀粉鈉（carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)第74頁/共194頁。崩解劑3. 低取代羥丙基纖維素（LHPC）第75頁/共194頁時(shí)崩解作用會(huì)降低。時(shí)崩解作用會(huì)降低。崩解劑4. 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium, CCNa)第76頁/共194頁崩解劑5. 交聯(lián)聚維酮(cross linked polyvinyl py

13、rrolidone，亦稱交聯(lián)PVPP)第77頁/共194頁包裝，避免受潮造成崩解劑失效。包裝，避免受潮造成崩解劑失效。崩解劑6. 泡騰崩解劑（effervescent disintegrants)第78頁/共194頁崩解劑的加入崩解劑的加入方法：方法：（2）內(nèi)加法（3）內(nèi)、外加法外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的5070%，外加的占25%50%。第79頁/共194頁

14、此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用。（四）潤滑劑減少重量差異保證壓片操作的順利進(jìn)行以及片劑表面光潔。保證壓片時(shí)應(yīng)力分布均勻，防止裂片等。第80頁/共194頁潤滑劑的作用機(jī)制潤滑劑的作用機(jī)制第81頁/共194頁l l硬脂酸鎂硬脂酸鎂有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。潤滑劑第82頁/共194頁潤滑劑2微粉硅膠第83頁/共194頁n多不要超過多不要超過5%。潤滑劑3滑石粉第84頁/共194頁潤滑劑4氫化植物油第85頁/共194頁潤滑劑5. 聚乙二醇類第86頁/共194頁潤滑劑6. 月桂醇硫酸鈉（鎂）第87頁/共194頁三、片劑的制備方法與三、片劑的制備方法與分類分類到

15、完整、光潔的片劑。到完整、光潔的片劑。第88頁/共194頁片劑的制備方法片劑的制備方法制粒壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接壓片法直接粉末（結(jié)晶）壓片法半干式顆粒（空白顆粒）壓片法第89頁/共194頁（一）濕法制粒壓片法（一）濕法制粒壓片法第90頁/共194頁主藥輔料粉碎過篩混合粘合劑造粒干燥整粒潤滑劑混合壓片第91頁/共194頁（二）干法制粒壓片法（二）干法制粒壓片法第92頁/共194頁水合物、微分硅膠等。水合物、微分硅膠等。（三）直接粉末壓片法（三）直接粉末壓片法第93頁/共194頁（四）半干式顆粒壓片（四）半干式顆粒壓片法法第94頁/共194頁四、濕法制粒技術(shù)四、濕法制粒技術(shù)（一）濕

16、法制粒方法與設(shè)備：第95頁/共194頁1 1、擠壓制粒方法與設(shè)備、擠壓制粒方法與設(shè)備第96頁/共194頁擠壓式制粒機(jī)的特點(diǎn)擠壓式制粒機(jī)的特點(diǎn):制備小粒徑顆粒時(shí)篩網(wǎng)的壽制備小粒徑顆粒時(shí)篩網(wǎng)的壽命短等。命短等。第97頁/共194頁擠壓制粒的關(guān)鍵和準(zhǔn)則：擠壓制粒的關(guān)鍵和準(zhǔn)則：第98頁/共194頁2 2、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備w粒度分布較寬，在使用中受到一定限制，多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備23mm以上大小的藥丸。第99頁/共194頁3 3、高速攪拌制粒方法與、高速攪拌制粒方法與設(shè)備設(shè)備第100頁/共194頁高速攪拌制粒主要影響因素：高速攪拌制粒主要影響因素：的位置等。的位置等。第101頁

17、/共194頁高速攪拌制粒的特點(diǎn)：高速攪拌制粒的特點(diǎn)：第102頁/共194頁4 4、流化床制粒方法與設(shè)、流化床制粒方法與設(shè)備備第103頁/共194頁流化床制粒主要影響因素：流化床制粒主要影響因素：第104頁/共194頁流化床制粒的特點(diǎn)：流化床制粒的特點(diǎn)：第105頁/共194頁5.5.復(fù)合型制粒方法與設(shè)備復(fù)合型制粒方法與設(shè)備第106頁/共194頁第107頁/共194頁攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī)攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī)第108頁/共194頁第109頁/共194頁復(fù)合制粒的主要影響因素：復(fù)合制粒的主要影響因素：第110頁/共194頁6.6.噴霧制粒方法與設(shè)備噴霧制粒方法與設(shè)備第111頁/共194頁第112頁/共19

18、4頁噴霧制粒的特點(diǎn)：噴霧制粒的特點(diǎn)：空球狀粒子較多，具有良好的空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動(dòng)性。溶解性、分散性和流動(dòng)性。第113頁/共194頁噴霧制粒的缺點(diǎn)：噴霧制粒的缺點(diǎn)：第114頁/共194頁噴霧制粒技術(shù)的應(yīng)用：噴霧制粒技術(shù)的應(yīng)用：第115頁/共194頁7.7.液相中晶析制粒法液相中晶析制粒法第116頁/共194頁第117頁/共194頁制備方法：制備方法：第118頁/共194頁球晶制粒的球晶制粒的特點(diǎn)：特點(diǎn)：重現(xiàn)性好。重現(xiàn)性好。第119頁/共194頁從液體架橋到固體架橋過渡主要有兩種形式：（二）濕法制粒機(jī)理（二）濕法制粒機(jī)理1、粒子間的結(jié)合力Rumpf提出粒子間的結(jié)合力有五

19、種不同方式：2、從液體架橋到固體架橋過渡(1)由范德華力、靜電力、磁力產(chǎn)生的固體粒子間引力(2)自由流動(dòng)的液體(freely moveable liquid)產(chǎn)生的界面能力和毛細(xì)能力 (3)不可流動(dòng)液體(immobile liquid)產(chǎn)生的附著力與粘著力 (4)粒子間固體橋(solid bridges) (5)粒子間機(jī)械鑲嵌(mechanical interlocking bonds)(1) 架橋液中被溶解的物質(zhì) (可溶性粉合劑或藥物)經(jīng)干燥后析出結(jié)晶而成固體架橋。 (2) 高粘度的液體架橋在干燥時(shí)溶劑蒸發(fā)，殘留的粘合劑成為固體架橋。第120頁/共194頁五、固體的干燥五、固體的干燥但并不是

20、說干燥后水份含量越但并不是說干燥后水份含量越低越好。低越好。第121頁/共194頁( (一一) )干燥的基本理論干燥的基本理論第122頁/共194頁2 2、濕空氣的性質(zhì)、濕空氣的性質(zhì)而且隨著干燥過程的進(jìn)行不斷發(fā)而且隨著干燥過程的進(jìn)行不斷發(fā)生變化。生變化。第123頁/共194頁空氣的常用性質(zhì)：空氣的常用性質(zhì)：(1)干球溫度與濕球溫度 干球溫度(dry bulb temperature)是用普通溫度計(jì)在空氣中直接測得的溫度，常用t表示。濕球溫度(wet bulb temperature)是在溫度計(jì)的感溫球包以濕紗布放置在空氣中，傳熱和傳質(zhì)達(dá)到平衡時(shí)所測得的溫度，常用tw表示。 第124頁/共194

21、頁空氣的常用性質(zhì)：空氣的常用性質(zhì)：(2)濕度和相對濕度 第125頁/共194頁w 空氣的相對濕度直接反映空氣中濕度的飽和程度?？諝獾某Ｓ眯再|(zhì)：空氣的常用性質(zhì)：(2)濕度和相對濕度 第126頁/共194頁游離水分，是能干燥除去的水分。3 3、物料中水分的性質(zhì)、物料中水分的性質(zhì)(1)平衡水分與自由水分第127頁/共194頁很弱，干燥速度較快。3 3、物料中水分的性質(zhì)、物料中水分的性質(zhì)(2)結(jié)合水分與非結(jié)合水分第128頁/共194頁1.物料中含水量的表示方法在干燥計(jì)算中常采用干基含水量第129頁/共194頁程中空氣濕度由程中空氣濕度由H H1 1變成變成H H2 2。2.水分蒸發(fā)量W(kg/s)與空

22、氣消耗量L(kg干空氣/s) 第130頁/共194頁號表示物料中含水量隨干燥時(shí)間的增加而減少。第131頁/共194頁須采用費(fèi)休法或甲苯法。費(fèi)休法或甲苯法。第132頁/共194頁燥、介電加熱干燥。燥、介電加熱干燥。(1)干燥方法第133頁/共194頁(2)(2)干燥干燥設(shè)備設(shè)備中。中。w 但勞動(dòng)強(qiáng)度但勞動(dòng)強(qiáng)度大，熱量消大，熱量消耗量大。耗量大。第134頁/共194頁(2)(2)干燥干燥設(shè)備設(shè)備水量高，易粘水量高，易粘結(jié)成團(tuán)的物料，結(jié)成團(tuán)的物料，要求粒度適宜。要求粒度適宜。第135頁/共194頁溶解性好。溶解性好。(2)(2)干燥干燥設(shè)備設(shè)備3) 噴霧干燥器第136頁/共194頁(2)(2)干燥干

23、燥設(shè)備設(shè)備4) 紅外干燥器第137頁/共194頁(2)(2)干燥干燥設(shè)備設(shè)備5) 微波干燥器第138頁/共194頁六、整粒與混合六、整粒與混合醇后噴灑在干燥顆粒中，密封貯放數(shù)小時(shí)后室溫干燥。第139頁/共194頁七、壓片七、壓片（一）片重的計(jì)算片重=每片含主藥量(標(biāo)示量)顆粒中主藥的百分含量(實(shí)測值)片重=干顆粒重+壓片前加入的輔料量預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)第140頁/共194頁（二）壓（二）壓片機(jī)片機(jī)1、壓片機(jī)分類第141頁/共194頁（二）壓片機(jī)2、壓片設(shè)備調(diào)節(jié)器、推片調(diào)節(jié)器。第142頁/共194頁單沖壓片單沖壓片機(jī)機(jī)第143頁/共194頁單沖壓片單沖壓片機(jī)機(jī)第144頁/共194頁2. 2. 旋轉(zhuǎn)壓

24、片旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)機(jī)第145頁/共194頁第146頁/共194頁2. 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)第147頁/共194頁（三）壓縮成形性的評（三）壓縮成形性的評價(jià)方法價(jià)方法第148頁/共194頁1.硬度與抗張強(qiáng)度Ts第149頁/共194頁w0.8%2.脆碎度(breakage，Bk)第150頁/共194頁w 一般片劑的彈性復(fù)原率在210%。3.彈性復(fù)原率(elastic recovery，ER) 第151頁/共194頁（四）片劑成形的影響（四）片劑成形的影響因素因素第152頁/共194頁裂片和松片等現(xiàn)象。1.壓縮成形性 第153頁/共194頁2.藥物的熔點(diǎn)及潔晶形態(tài) 第154頁/共194頁3.粘合劑和潤滑劑 第155

25、頁/共194頁4.水分 第156頁/共194頁5.壓力 第157頁/共194頁（五）片劑制備中可能發(fā)（五）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析生的問題及原因分析第158頁/共194頁八、片劑的質(zhì)量檢查八、片劑的質(zhì)量檢查6.6.含量均勻度含量均勻度第159頁/共194頁第五節(jié)第五節(jié) 片劑的包衣片劑的包衣第160頁/共194頁包衣的基本類型 糖包衣 薄膜包衣 壓制包衣包衣的影響因素操作人員之間的差異批與批之間的差異第161頁/共194頁一、糖包衣工藝與材料一、糖包衣工藝與材料蟲膠乙醇溶液以及1015%的明膠漿。第162頁/共194頁2.2.粉衣粉衣層層第163頁/共194頁3.3.糖衣糖衣層層第16

26、4頁/共194頁4.4.有色糖有色糖衣層衣層5.打光l目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的川蠟。第165頁/共194頁二、薄膜包衣工藝與材二、薄膜包衣工藝與材料料第166頁/共194頁薄膜包衣工薄膜包衣工藝藝第167頁/共194頁薄膜包衣材薄膜包衣材料料高分子材料增塑劑釋放速度調(diào)節(jié)劑固體物料和色料普通型薄膜包衣材料緩釋型包衣材料腸溶包衣材料第168頁/共194頁1.高分子包衣高分子包衣材料材料（1）普通型薄膜包衣材料（2）緩釋型包衣材料w 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素(EC)，在整個(gè)生理pH范圍內(nèi)不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶脹性，對水及水溶性物質(zhì)有通透性，而EC通常與HPMC或PEG混用，產(chǎn)生致孔作用，使藥物溶液容易擴(kuò)散。 第169頁/共194頁基丙烯酸共聚物、基丙烯酸共聚物、 丙烯酸樹脂丙烯酸樹脂(EuS100(EuS100、EuL100) EuL100) 等。等。1.高分子包衣高分子包衣材料材料（3）腸溶包衣材料第170頁/