新生兒持續(xù)肺動脈

1、新生兒持續(xù)肺動脈高壓新生兒持續(xù)肺動脈高壓(pphn)(pphn)徐丁新生兒肺動脈高壓的研究進(jìn)展新生兒肺動脈高壓的研究進(jìn)展 肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，pasp）超過30mmhg或肺動脈平均壓（pulmonary arterial mean pres-sure，pamp）超過20mmhg時，即表示有肺動脈高壓存在（新生兒2周內(nèi)，正常肺動脈壓力可稍高，約為40mmhg左右） 。 肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，pasp）超過30mmhg或肺動脈平均壓（pulmonary arteri

2、al mean pres-sure，pamp）超過20mmhg時，即表示有肺動脈高壓存在（新生兒2周內(nèi)，正常肺動脈壓力可稍高，約為40mmhg左右） 。常見的疾病有:先天性心臟病、新生兒持續(xù)性肺動脈壓力（持續(xù)性胎兒循環(huán)）、缺氧性疾病（新生兒窒息、新生兒肺炎、支氣管肺發(fā)育不良等）。近10余年來，在小兒肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制及臨床上無創(chuàng)診斷方法均取得了較好的效果。 1 1 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 肺動脈平均壓=肺毛細(xì)血管嵌壓+肺血管阻力血流量，可用以下公式表示:pap=pvrco+pamp。式中3因素的增高均能升高肺動脈壓。由于肺血管床具有相當(dāng)大的儲備，當(dāng)肺血流量增加4倍時，僅有輕度肺動脈高壓。 血管內(nèi)皮

3、細(xì)胞通過代謝、生物合成、釋放、轉(zhuǎn)運和分泌等多種功能參與一系列體液因子的調(diào)節(jié)，從而對血管平滑肌的舒縮和增殖發(fā)揮調(diào)控作用。缺氧和二氧化碳潴留均可引起肺小動脈持續(xù)收縮和肺血管的重組，從而使肺血管口徑縮小，同時增加血液黏度和紅細(xì)胞比容，導(dǎo)致肺血管阻力增加，加重肺動脈高壓。胎兒出生后，肺泡壁上毛細(xì)血管開放，肺小動脈擴(kuò)張及肺血管平滑肌細(xì)胞的正常退化，導(dǎo)致肺循環(huán)阻力迅速下降，形成胎兒循環(huán)向正常新生兒循環(huán)的轉(zhuǎn)變 。肺血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)和肺血管結(jié)構(gòu)重建是肺動脈高壓形成的血管變化特征。 1.1 肺血管收縮反應(yīng)增強(qiáng) 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)來調(diào)節(jié)血管壁的張力和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。其中內(nèi)皮依賴性舒張因子和收縮

4、因子的研究已取得迅速進(jìn)展，認(rèn)為內(nèi)皮依賴性舒張因子就是一氧化氮，而最重要的收縮因子為內(nèi)皮素（et）。近年來，rubin l等人發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白（bmp）受體型基因突變是家族性肺動脈高壓的重要原因之一。實驗結(jié)果表明，bmp可以誘導(dǎo)肺動脈平滑肌細(xì)胞凋亡 。 1.1.1 缺氧 缺氧引起肺血管收縮可能與以下因素有關(guān):植物神經(jīng)機(jī)制:肺血管受腎上腺素能交感神經(jīng)和膽堿能副交感神經(jīng)支配，肺小動脈周圍有腎上腺素能與受體，當(dāng)血液中氧分壓降低，二氧化碳分壓上升，氫離子濃度升高時，通過刺激主動脈體頸動脈竇將沖動傳入下丘腦交感神經(jīng)中樞，反射性引起肺動脈收縮，在酸中毒情況下，血管對收縮反應(yīng)明顯增加 。有人研究正常大鼠肺組織和

5、 1 受體分布均以肺實質(zhì)最多。支氣管受體多于肺血管，然而肺血管 1 受體多于支氣管 。 1.1.2 內(nèi)皮素 缺氧使內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，et-1是迄今為止最強(qiáng)的血管收縮活性多肽，內(nèi)皮素1、2、3三種異構(gòu)肽。其效應(yīng)由et a 和et b 兩種不同的受體介導(dǎo)。兩種受體在不同血管分布不同，在血管平滑肌細(xì)胞上分布的et a 和et b 受體的亞群介導(dǎo)血管收縮，定位在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的另一種et b 受體亞群介導(dǎo)血管舒張 。內(nèi)皮素與et a 結(jié)合后，通過g蛋白和磷酸肌醇系統(tǒng)激活蛋白激酶c，增加胞內(nèi)ca 2+ ，使平滑肌收縮，ca 2+ 的升高又激活c1通道，使其外流，從而降低跨膜電位，激活電壓敏感ca 2+

6、 通道使ca 2+進(jìn)一步內(nèi)流 。 1.1.3 一氧化氮 no合成的基本底物是l-精氨酸和o 2 ，在一氧化氮合酶（nos）的催化作用下生成no與瓜氨酸。no有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。no以旁分泌方式激活血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶，生成cgmp，后者作為第二信使使平滑肌細(xì)胞內(nèi)ca 2+ 濃度降低而導(dǎo)致平滑肌舒張。缺氧時，盡管nos的基因表達(dá)增強(qiáng)，但是由于nos活性減低和底物o 2 減少，no的產(chǎn)量沒有增加反而減低。由于減弱了對抗內(nèi)皮素引起的血管收縮效應(yīng)，從而加重了肺動脈高壓的發(fā)展 。 1.2 肺血管結(jié)構(gòu)重建（pulmonary vascular remodeling） 肺血管重建

7、的病理改變主要為:細(xì)胞外基質(zhì)成分如膠原纖維和彈力纖維的增多，中膜平滑肌細(xì)胞肥大和增生，周細(xì)胞的增生、無肌型動脈肌化 ，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和肥大，從而導(dǎo)致肺動脈管壁增厚和管腔狹窄。1.2.1 生長因子在肺動脈高壓發(fā)生中的作用 目前生長因子在肺動脈高壓發(fā)生的機(jī)制研究中占重要地位，有血管內(nèi)皮生長因子（vegf）、成纖維細(xì)胞生長因子（fgf）、轉(zhuǎn)化生長因子（tgf2）等，主要研究的是vegf。肺組織vegf表達(dá)有其特異性，德國的fehrenbach h等的實驗結(jié)果表明，肺臟型上皮細(xì)胞表達(dá)最多，采用雙標(biāo)記免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)vegf在a-sm肌動蛋白陽性的成肌纖維細(xì)胞及由表面蛋白d（sp-d）特異性的型上皮細(xì)胞是

8、主要的vegf表達(dá)細(xì)胞，同時支氣管上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中也存在，采用elisa法測試血清vegf水平，缺氧3周后，其水平同肺組織免疫組化觀察到vegf升高有明顯一致性 12 。在慢性缺氧時，vegf表達(dá)，應(yīng)用蘇拉明（一種vegf受體拮抗劑）處理大鼠后在不影響vegf mrna表達(dá)的情況下，降低了肺動脈高壓的程度和右室肥厚的發(fā)展 。 1.2.2 缺氧時血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、在肺組織的表達(dá) 有其獨特之處，不同種類的前列腺素的生成也有很大的變化，平滑肌離子通道如鉀通道的研究也進(jìn)一步深入 。原癌基因表達(dá)失控也引起人們注意。 2 2 檢測方法檢測方法 肺動脈壓是否正常以及肺動脈高壓的程度，常常是決定治療方法

9、的重要指標(biāo)。肺動脈壓愈高，其預(yù)后愈差。因此檢測是否存在肺動脈高壓及其程度，對于指導(dǎo)治療、改善病情和提高新生兒的生存質(zhì)量具有極其重要的意義。 近年來的研究表明，在諸多項無創(chuàng)性檢查技術(shù)（胸部x線、心電圖、心向量圖、肺功能檢查、肺血流圖、放射性核素、超聲心動圖及核磁共振顯像）中，多普勒超聲心動圖將成為估測小兒肺動脈高壓最有希望的檢查手段 。從原理上講，應(yīng)用多普勒超聲估測肺動脈高壓有3種方法 。 2.1 計算三尖瓣返流的跨瓣壓差估測肺動脈收縮壓（pasp） marx等 。 根據(jù)簡化的伯努力方程原理p=4v 2 max（p為壓差，vmax為最大噴流速度），采用多普勒技術(shù)獲得室間隔分流處的左、右心室壓差

10、及主、肺動脈分流處的壓差估測肺動脈壓力，所得pasp估計值與心導(dǎo)管實測值密切相關(guān)（r=0.92、0.94）。 2.2 肺動脈血流頻譜指數(shù)法估測肺動脈收縮壓和平均壓 當(dāng)肺動脈壓力升高時，心內(nèi)血流動力學(xué)會發(fā)生一些改變，如收縮早期右室壓力上升達(dá)到肺動脈壓力的時間延長，收縮晚期右室壓力下降至等于肺動脈壓力的時間縮短，因而肺動脈內(nèi)及右室流出道內(nèi)的血流頻譜會發(fā)生相應(yīng)的某些形態(tài)變化，具體反映到肺動脈頻譜參數(shù)上可以表現(xiàn)為:右室射血前期時間（pep）延長，射血時間（pvet）縮短，加速時間（at）縮短及這些參數(shù)的比值的相應(yīng)增加或縮小。 2.3 右室等容舒張間期（pc-to）法測定肺動脈收縮壓 所謂pc-to時間

11、，是指從肺動脈瓣關(guān)閉到三尖瓣開放的時間，即右室等容舒張時間，利用這一時間估測肺動脈收縮壓是基于如下原理:在等容舒張期右室壓力曲線下降的過程中，右室壓力曲線與肺動脈壓力曲線相交時出現(xiàn)肺動脈瓣關(guān)閉（pc點），而右室壓力曲線與右房壓力曲線相交時出現(xiàn)三尖瓣開放（to點）。在右房壓和右室等容舒張速度不變的前提下，肺動脈壓越高，右室壓力曲線與肺動脈壓力曲線相關(guān)點即pc點出現(xiàn)越早，從pc點下降到to點的時間就越長。因此pc-to時間的長短，可以反映肺動脈壓力水平的高低。 另有資料顯示，超聲心動圖的改變比臨床癥狀出現(xiàn)早14h，故可為臨床的診治、預(yù)后提供依據(jù)。綜上所述，多普勒超聲是無創(chuàng)性測量肺動脈壓力的一種非常

12、適用、準(zhǔn)確的方法，對肺動脈高壓的分度、短期療效觀察、臨床監(jiān)測及追蹤觀察都有較高的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性。 臨床部分 新生兒持續(xù)肺動脈高壓( persistent pulmonary hypertensionofthe newborn，pphn )是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動脈壓超過體循環(huán)動脈壓，使由胎兒型循環(huán)過渡至正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙；而引起的心房及(或)動脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥等癥狀。本病多見于足月兒或過期產(chǎn)兒。 病因病因 1宮內(nèi)慢性缺氧或圍產(chǎn)期窒息。 2肺實質(zhì)性疾病，如呼吸窘迫綜合征(rds)、胎糞吸入綜合征等。3肺發(fā)育不良，包括肺實質(zhì)及肺血管發(fā)育不

13、良。4心功能不全，病因包括圍產(chǎn)期窒息、代謝紊亂、宮內(nèi)動脈導(dǎo)管關(guān)閉等。5肺炎或敗血癥時由于細(xì)菌或病毒、內(nèi)毒素等引起的心臟收縮功能抑制，肺微血管血栓，血液粘滯度增高，肺血管痙攣等。診斷依據(jù)診斷依據(jù) 在適當(dāng)通氣情況下，新生兒早期仍出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)紺、低氧血癥、胸片病變與低氧程度不平行并除外氣胸及紫紺型先天性心臟病(簡稱先心病)者均應(yīng)考慮pphn的可能。 1臨床表現(xiàn)多為足月兒或過期產(chǎn)兒，常有羊水被胎糞污染的病史。生后除短期內(nèi)有呼吸困難外，常表現(xiàn)為正常。然后，在生后12 h內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有發(fā)紺、氣急，而常無呼吸暫停、三凹征或呻吟。 2體檢及輔助檢查可在左或右下胸骨緣聞及三尖瓣返流所致的心臟收縮期雜音，但體循環(huán)血壓正

14、常。動脈血氣顯示嚴(yán)重低氧，二氧化碳分壓相對正常。約半數(shù)患兒胸部x線片示心臟增大。對于單純特發(fā)性pphn，肺野常清晰，血管影少；其他原因所致的pphn則表現(xiàn)為相應(yīng)的胸部x線特征如胎糞吸人性肺炎等。心電圖檢查可見右室占優(yōu)勢，也可出現(xiàn)心肌缺血表現(xiàn)。 3診斷試驗(1) 高氧試驗：頭罩或面罩吸入100氧氣510min，如缺氧無改善或測定導(dǎo)管后動脈氧分壓10%，又同時能排除先心病時，提示患兒有pphn并存在動脈導(dǎo)管水平的右向左分流。 (3) 高氧高通氣試驗對高氧試驗后仍發(fā)紺者在氣管插管或面罩下行氣囊通氣，頻率為100150次min，使二氧化碳分壓下降“臨界點”(30-20mmhg)。pphn血氧分壓可大于

15、100mmhg，而紫紺型先心病患兒血氧分壓增加不明顯。如需較高的通氣壓力( 40 cmh2o )才能使二氧化碳分壓下降至臨界點，則提示pphn患兒預(yù)后不良。 4超聲多普勒檢查用該方法能排除先心病的存在，并能評估肺動脈壓力，建議選用。(1) 肺動脈高壓的間接征象 可用m超或多普勒方法測定右室收縮前期與右室收縮期時間的比值(peprvet)，正常一般為0.35左右， 0.5時肺動脈高壓機(jī)會極大。 多普勒方法測定肺動脈血流加速時間(at)及加速時間右室射血時間比值(at/rvet)，其值縮小，提示肺動脈高壓。 用多普勒測定左或右肺動脈平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺動脈高壓。上述指標(biāo)的正

16、常值變異較大，但系列動態(tài)觀察對評估pphn的治療效果有一定的意義。 (2) 肺動脈高壓的直接征象 以二維彩色多普勒超聲在高位左胸骨旁切面顯示開放的動脈導(dǎo)管，根據(jù)導(dǎo)管水平的血流方向可確定右向左分流、雙向分流或左向右分流。也將可多普勒取樣點置于動脈導(dǎo)管內(nèi)，根據(jù)流速，參照體循環(huán)壓，以簡化柏努利(bemoulli)方程( 壓力差 = 4 x 速度2 )計算肺動脈壓力。 利用肺動脈高壓患兒的三尖瓣返流，以連續(xù)多普勒測定返流流速，以簡化柏努利方程計算肺動脈壓：肺動脈收縮壓=4x返流血流速度2+cvp(假設(shè)cvp為5 mmhg)。當(dāng)肺動脈收縮壓75體循環(huán)收縮壓時，可診斷為肺動脈高壓。 以彩色多普勒直接觀察心

17、房水平經(jīng)卵圓孔的右向左分流，如不能顯示，還可采用23m1生理鹽水經(jīng)上肢或頭皮靜脈(中心靜脈更佳)快速推注，如同時見雪花狀影由右房進(jìn)人左房，即可證實右向左分流。治療 pphn治療目的是降低肺血管阻力、維持體循環(huán)血壓、糾正右向左分流和改善氧合。 1人工呼吸機(jī)治療(1) 采用高通氣治療，將pa02維持在80mmhg左右，pac023035 mmhg。當(dāng)患兒經(jīng)12-48 h趨于穩(wěn)定后，可將氧飽和度維持在90，為盡量減少肺氣壓傷，此時可允許pac02稍升高。(2) 如患兒無明顯肺實質(zhì)性疾病，呼吸頻率可設(shè)置于6080次min，吸氣峰壓25cmh20左右，呼氣末正壓24cmh20，吸氣時間0.20.4s，呼

18、吸機(jī)流量2030 lmin。(3) 當(dāng)有肺實質(zhì)性疾病，可用較低的呼吸機(jī)頻率，較長的吸氣時間，呼氣末正壓可設(shè)置為46cmh20。如氧合改善不理想，可試用高頻呼吸機(jī)治療。 2糾正酸中毒及堿化血液可通過高通氣、改善外周血液循環(huán)及使用碳酸氫鈉的方法，使血ph值增高達(dá)7.407.55。 3維持體循環(huán)壓力(1) 維持正常血壓：當(dāng)有血容量丟失或因應(yīng)用血管擴(kuò)張劑后血壓降低時，可輸注5的白蛋白、血漿或全血。(2) 使用正性肌力藥物：可用多巴胺210ug(kgmin)和(或)多巴酚丁胺210ug(kgmin)。4藥物降低肺動脈壓力可試用下列藥物，但應(yīng)注意它們都不是選擇性肺血管擴(kuò)張劑，應(yīng)用時應(yīng)注意有降低體循環(huán)壓的副

19、作用。(1) 硫酸鎂：負(fù)荷量為200mgkg，20min靜脈滴人；維持量為20150mg(kgh)，持續(xù)靜脈滴注，可連續(xù)應(yīng)用13 d，但需監(jiān)測血鈣和血壓。有效血鎂濃度為3.55.5mmoll。(2) 前列腺素el：常用維持量為0.010.4ug(kgmin)。(3) 前列環(huán)素(prostacyclin，pgi2)：開始劑量為0.02ug(kgmin)，在412h內(nèi)逐漸增加到0.06ug(kgmin)，并維持，可用34d。(4) 妥拉蘇林因有胃腸道出血、體循環(huán)低血壓等副作用，已較少用于pphn。 5保持患兒鎮(zhèn)靜嗎啡：每次0.10.3 mgkg或以0.1mg(kgh)維持；或用芬太尼：38ug(kgh)維持。必要時應(yīng)用肌松劑，如潘可龍(pancuronium)，每次0.1 mgkg，維持量為0.040.1 mg/kg，每14h 1次。 6一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，ino)(1) 常用治療pphn的ino劑量開始用20 x106濃度，可在4h后降為(56)x 106維持；一般持續(xù)2