DNA甲基化與癌癥學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1DNA甲基化與癌癥甲基化與癌癥第1頁/共34頁第2頁/共34頁第3頁/共34頁第4頁/共34頁INK4a /ARF 基因啟基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基動(dòng)子區(qū)域的甲基化化使使p14ARF 表達(dá)下降表達(dá)下降MDM2 表達(dá)上升表達(dá)上升結(jié)合結(jié)合p53使使p53發(fā)生蛋白發(fā)生蛋白質(zhì)水平的降解質(zhì)水平的降解使細(xì)胞逃離使細(xì)胞逃離p53引起的凋亡引起的凋亡（p14ARF的作用的作用是是抑制抑制MDM2表達(dá)表達(dá)）第5頁/共34頁BNIP3 啟動(dòng)子啟動(dòng)子區(qū)高甲基化區(qū)高甲基化引起引起B(yǎng)NIP3 表達(dá)沉默表達(dá)沉默導(dǎo)致細(xì)胞逃避導(dǎo)致細(xì)胞逃避缺氧時(shí)的凋亡缺氧時(shí)的凋亡第6頁/共34頁p16蛋白蛋白CDK4 /6結(jié)合CDK 復(fù)合物

2、與復(fù)合物與周期蛋白周期蛋白D結(jié)結(jié)合合阻止pRb不不能磷酸化能磷酸化促使未未磷酸化磷酸化的的pRbE2F結(jié)合阻止細(xì)胞從阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入期進(jìn)入S 期期起到抑制細(xì)胞起到抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用生長(zhǎng)的作用第7頁/共34頁p16 基因的啟動(dòng)子區(qū)域甲基化p16 蛋白表達(dá)受到抑制TGF生長(zhǎng)抑制生長(zhǎng)抑制信號(hào)通路失去作用腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞異常生長(zhǎng)異常生長(zhǎng)在丙肝病毒感染的肝細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)在丙肝病毒感染的肝細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了丙肝病毒的核心蛋白了丙肝病毒的核心蛋白(core (core protein)protein)可引起可引起p16p16基因啟動(dòng)子的甲基因啟動(dòng)子的甲基化，基化，p16p16表達(dá)水平下降從而促進(jìn)了表達(dá)水平下降

3、從而促進(jìn)了細(xì)胞的分裂，在丙肝誘導(dǎo)的肝癌中細(xì)胞的分裂，在丙肝誘導(dǎo)的肝癌中起著重要的作用起著重要的作用。第8頁/共34頁組織金屬蛋白酶抑制劑3（TIMP3）抑制金屬蛋白酶的活性與VEFGR2 結(jié)合阻止血管生成腫瘤細(xì)胞中腫瘤細(xì)胞中TIMP3 的下調(diào)有一部分原因是由于啟動(dòng)子的下調(diào)有一部分原因是由于啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化引起的區(qū)域的甲基化引起的第9頁/共34頁n粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT) 的活性與端粒酶活性高度相關(guān)。第10頁/共34頁啟動(dòng)子區(qū)域特異啟動(dòng)子區(qū)域特異性位置甲基化性位置甲基化人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶酶（hTERT）激活）激活端粒酶活端粒酶活性升高性升高癌細(xì)胞無限復(fù)制癌細(xì)胞無限復(fù)制潛能激活潛能

4、激活既往認(rèn)為既往認(rèn)為hTERT 的激活依賴于啟動(dòng)子區(qū)域的甲的激活依賴于啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化，是至今基化，是至今唯一唯一發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)的因甲基化而激活的基因甲基化而激活的基因因。但最近的研究表明，引起但最近的研究表明，引起hTERT激活激活的啟動(dòng)子甲基化有位置特異性，即與啟動(dòng)的啟動(dòng)子甲基化有位置特異性，即與啟動(dòng)子特定部位的甲基化及相關(guān)區(qū)域整體的非子特定部位的甲基化及相關(guān)區(qū)域整體的非甲基化相關(guān)甲基化相關(guān)第11頁/共34頁n氮胞苷( DNA 甲基化酶抑制劑) 可以上調(diào)E-cadherin的表達(dá)n轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞E-cadherin 普遍表達(dá)下降第12頁/共34頁KiSS-1促進(jìn)促進(jìn)E-cadherin 表達(dá)表

5、達(dá)抑制抑制IV 型型膠原酶膠原酶抑制抑制腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)子甲基化所導(dǎo)致的啟動(dòng)子甲基化所導(dǎo)致的KiSS-1 表達(dá)抑制表達(dá)抑制在在胃癌、膀胱癌、肝癌胃癌、膀胱癌、肝癌的轉(zhuǎn)移中都有重要的作用的轉(zhuǎn)移中都有重要的作用第13頁/共34頁第14頁/共34頁DFNA5甲基化后，甲基化后，其表達(dá)抑制其表達(dá)抑制正常情況下可以正常情況下可以促進(jìn)細(xì)胞淍亡促進(jìn)細(xì)胞淍亡導(dǎo)致腫瘤細(xì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移幾率增大胞轉(zhuǎn)移幾率增大第15頁/共34頁制Wnt 通路第16頁/共34頁SFRPs 的啟動(dòng)子的啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化區(qū)域的高甲基化SFRPs 表達(dá)表達(dá)抑制刺激刺激細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂促進(jìn)Wnt 通路的通路的過度激活過度激活因而細(xì)胞在不需要外界生長(zhǎng)刺激因子因而細(xì)胞在不需要外界生長(zhǎng)刺激因子的作用下就可以不斷增殖的作用下就可以不斷增殖第17頁/共34頁第18頁/共34頁第19頁/共34頁miR-124a 的啟動(dòng)子區(qū)異常高甲基化miR-124a 表達(dá)減少導(dǎo)致其靶基因CDK6 過表達(dá)促進(jìn)促進(jìn)腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生第20頁/共34頁miR-193a的啟動(dòng)子區(qū)異常高甲基化miR-193a 表達(dá)減少其靶基因c-kit 過表達(dá)促進(jìn)促進(jìn)腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生第21頁/共34頁第22頁/共34頁第23頁/共34頁第24