easl臨床實(shí)踐指南nafld的管理建議解讀學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1easl臨床實(shí)踐指南臨床實(shí)踐指南nafld的管理建議解讀的管理建議解讀1指南概述及更新要點(diǎn)指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查篩查3NAFLD診斷診斷4NAFLD治療方法治療方法主要內(nèi)容主要內(nèi)容 第1頁/共35頁Vernon G, et al .Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274285.Marchesini G, et al. J Hepatol 2015; 62: 1517.20-86/1000人人年年34/1000人人年年肝肝酶酶/超聲超聲氫核磁共振氫核磁共振波譜波譜（1H-MRS）NAFLD的患病率的患病率篩查方法篩查方法第2頁/共35頁非酒精

2、性脂肪肝（NAFL）脂肪變性脂肪變性伴輕微小葉炎癥非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝細(xì)胞癌（HCC）早期NASH：無或輕度（F0-F1)纖維化纖維化NASH：顯著(F2）或進(jìn)展性(F3）纖維化NASH-肝硬化(F4)EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease第3頁/共35頁Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643654, e641e649; quiz e639e640.系

3、列 1, NAFLD, 0.13系列 1, NAFL, 0.07系列 1, NASH, 0.14系列 1, NAF系列 1, NAF系列 1, NAS肝纖維化進(jìn)展一階段肝纖維化進(jìn)展一階段用時用時時間/年第4頁/共35頁心血管疾病(CVD) 心血管事件是影響NAFLD 患者預(yù)后的主要因素，因此應(yīng)對所有NAFLD患者進(jìn)行心血管系統(tǒng)篩查，至少應(yīng)對患者心血管事件風(fēng)險進(jìn)行評估HCC 肝細(xì)胞癌可發(fā)生于尚未進(jìn)展至肝硬化的NAFLD患者，NAFLD是肝細(xì)胞癌的危險因素，且PNPLA3 rs738409（CG）基因多態(tài)性可增加這種危險，但目前對肝細(xì)胞癌的篩查時機(jī)及成本效益尚無推薦意見其他肝外疾病 慢性腎病、結(jié)直

4、腸癌、代謝性骨?。ňS生素D缺乏、骨質(zhì)疏松癥）、其他代謝疾病EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease第5頁/共35頁2016年4月6日，EASL、EASD和EASO聯(lián)合發(fā)布首部歐盟國家NAFLD臨床實(shí)踐指南，該指南對NAFLD的篩查、診斷和治療共提出38條推薦意見EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Live

5、r Disease第6頁/共35頁最新指南提到糖尿病最新指南提到糖尿病/ /代謝綜合征（代謝綜合征（MetS）患者應(yīng)進(jìn)行脂肪肝篩查）患者應(yīng)進(jìn)行脂肪肝篩查指南加入非侵入性診斷方法，減少進(jìn)行肝臟活檢指南加入非侵入性診斷方法，減少進(jìn)行肝臟活檢的的使用使用吡格列酮、維生素吡格列酮、維生素E或二者聯(lián)合可用于或二者聯(lián)合可用于NASH 患者的治療患者的治療部分肝臟移植的評估內(nèi)容部分肝臟移植的評估內(nèi)容第7頁/共35頁1指南概述及更新要點(diǎn)指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查篩查3NAFLD診斷診斷4NAFLD治療方法治療方法主要內(nèi)容主要內(nèi)容 第8頁/共35頁MetS肥胖肥胖糖尿病糖尿病NAFLD的患病率隨MetS

6、的患病率增加而增加BMI、腰圍、肝臟脂肪過多都與NAFLD患病率相關(guān)糖尿病是肝纖維化進(jìn)展的高危因素第9頁/共35頁Bedogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.系列 1, NAFLD, 2.3系列 1, 正常人群, 1.2OR（95%CI）PHOMA-IR 1.1-1.40.43（0.20-0.89）0.023HOMA-IR 1.5-2.40.23（0.11-0.46）0.0001HOMA-IR 2.50.06（0.03-0.12）0.0001正常正常人群人群和和NAFLD危險因素的單變量分析危險因素的單變量分析HOMA-IR：胰島素評價指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評

7、估法第10頁/共35頁 IR相關(guān)的相關(guān)的MetS特征特征/ /代謝危險代謝危險因素因素高加索人種男性/女性，腰圍94/80 cm動脈血壓130/85 mm Hg，或接受高血壓治療空腹血糖100 mg/dl，或接受T2DM治療血清甘油三酯150 mg/dl（1.7mmol/l）高密度脂蛋白40/50 mg/dl （男性1.0 mmol/l，女性1.3 mmol/l）Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560.Alberti A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 7478.Touzin NT, et a

8、l. Therap Adv Gastroenterol. 2011 May;4(3):169-76.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseMetS（-）, 非NAFLD, 70%MetS（-）, NAFLD, 30%MetS（+）, 非NAFLD, 10%MetS（+）, NAFLD, 90%MetS（-）MetS（+）患者比例（%）NAFLD和和MetS的患者比例的患者比例一項(xiàng)回顧性隊(duì)列觀察研究納入了233位受試者，其中65位單純脂肪

9、變性患者和29位NASH患者與139位非NAFLD受試者進(jìn)行比較第11頁/共35頁EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease所有單純性脂肪肝患者除檢測肝酶譜外，均應(yīng)篩查MetS對于肥胖和MetS患者，均應(yīng)行肝酶檢測/超聲(US)篩查NAFLD第12頁/共35頁Bedogni G, et al. Hepatology 2005; 42: 4452.系列 1, NAFLD,系列 1, 正常人群系列 1, NAFLD,系列 1, 正常人群系列 1

10、, NAFLD,系列 1, 正常人群NAFLD和正常和正常人群人群的的BMI、腰圍及甘油三酯水平、腰圍及甘油三酯水平研究納入3,345位受試者，將其中511位受試者分為三組：NAFLD（n=135），NAFL（n=100），排除乙肝和丙肝的正常人群（n=276），進(jìn)行人體學(xué)評估第13頁/共35頁Gaggini M, et al. Nutrients 2013; 5: 15441560.1信豐智，范建高. 歐洲首部NAFLD臨床實(shí)踐指南發(fā)布N.中國醫(yī)學(xué)論壇報，2016-04-21 (D-04 )BMI較小的患者同樣需要較小的患者同樣需要NAFLD篩查篩查NAFLD臨床實(shí)踐指南推薦肥胖臨床實(shí)踐指南

11、推薦肥胖患者應(yīng)加強(qiáng)患者應(yīng)加強(qiáng)NAFLD篩查篩查2EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease21第14頁/共35頁Loomba R, et al. Hepatology 2012; 56: 943951.糖尿病家族史vs.正常, NASH, 1.35糖尿病家族史vs.正常, 纖維化, 1.41糖尿病家族史vs.正常, 進(jìn)展性纖維化, 0.95糖尿病vs.正常, NASH, 1.83糖尿病vs.正常, 纖維化, 2.78糖尿病vs.正常, 進(jìn)展

12、性纖維化, 2.33糖尿病家族史vs.正常OR（95%Cl）糖尿病及糖尿病家族史對肝纖維化進(jìn)展的影響糖尿病及糖尿病家族史對肝纖維化進(jìn)展的影響第15頁/共35頁EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseT2DM患者不論肝酶是否正常，均應(yīng)證實(shí)有無NAFLD第16頁/共35頁1指南概述及更新要點(diǎn)指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查篩查3NAFLD診斷診斷4NAFLD治療方法治療方法主要內(nèi)容主要內(nèi)容 第17頁/共35頁單純脂肪變性脂肪變性伴小葉內(nèi)或匯

13、管區(qū)炎癥，無氣球樣變性脂肪變性伴氣球樣變性，無炎癥匯管區(qū)炎癥中性粒細(xì)胞浸潤細(xì)胞凋亡小體Mallory-Denk小體明顯的空泡狀核巨線粒體竇周纖維化NASHNAFL診斷診斷依據(jù)：依據(jù)：脂肪變性脂肪變性伴肝細(xì)胞氣球樣變性伴肝細(xì)胞氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥和小葉內(nèi)炎癥Kleiner DE, et al. Semin Liver Dis 2012; 32: 313.Kleiner DE, et al. Hepatology 2005; 41: 13131321.Bedossa P, et al. Hepatology 2014; 60: 565575.第18頁/共35頁EASL-EASD-EASO Cli

14、nical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseI.在初級治療階段，確定代謝風(fēng)險增加的個人的NAFLD患病危險II.在二級和三級治療中，確認(rèn)不良的預(yù)后III.監(jiān)控疾病進(jìn)展IV.預(yù)測對治療干預(yù)因素的應(yīng)對實(shí)現(xiàn)非侵入性診斷目標(biāo)，減少進(jìn)行肝臟活檢實(shí)現(xiàn)非侵入性診斷目標(biāo)，減少進(jìn)行肝臟活檢的的使用使用第19頁/共35頁指南推薦NAFLD診斷脂肪變性NASH肝纖維化兒童NAFLD第20頁/共35頁脂肪變性的診斷 NAFLD 影像學(xué)診斷首選超聲檢查，因?yàn)榭商峁└嘣\斷信息 當(dāng)無法獲得影像學(xué)診斷結(jié)果時

15、（例如大型流行病學(xué)調(diào)查），血清標(biāo)志物和相關(guān)指數(shù)是可接受的診斷肝脂肪變性的替代指標(biāo)1H-MRS是唯一可以定量評估肝臟脂肪含量的無創(chuàng)手段，可用于臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究。但因其價格昂貴，不推薦用于日常臨床診療NASH的診斷 肝臟活檢組織學(xué)診斷依據(jù)是肝脂肪變性伴肝細(xì)胞氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease第21頁/共35頁肝纖維化的診斷 血清標(biāo)志物、肝纖維化積分及瞬時彈性測定可用于進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化低危人群無創(chuàng)診斷，聯(lián)合使

16、用這些無創(chuàng)措施可提高診斷準(zhǔn)確性并減少診斷性肝臟活檢的使用 臨床上可通過血清標(biāo)志物（或評分系統(tǒng)）和瞬時彈性成像技術(shù)聯(lián)合檢測肝纖維化進(jìn)展，但其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步證實(shí) 通過血清標(biāo)志物（或評分系統(tǒng)）和（或）瞬時彈性檢測診斷進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的準(zhǔn)確性較低，需要進(jìn)一步進(jìn)行肝臟活檢證實(shí) 對于肝臟疾病進(jìn)展較快的高?；颊?，隨訪監(jiān)測方法必須包括至少5年1次的再次肝臟活檢兒童NAFLD的診斷 瞬時彈性成像技術(shù)、聲脈沖輻射力成像技術(shù)（ARFI）以及血清標(biāo)志物有助于預(yù)測兒童肝纖維化，并減少肝臟活檢的使用EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Manage

17、ment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease第22頁/共35頁1指南概述及更新要點(diǎn)指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查篩查3NAFLD診斷診斷4NAFLD治療方法治療方法主要內(nèi)容主要內(nèi)容 第23頁/共35頁飲食和生活方式改變飲食和生活方式改變藥物治療藥物治療減重手術(shù)減重手術(shù)肝移植肝移植第24頁/共35頁能量限制：較正常水平減少500-1000 kcal的能量攝入，目標(biāo)減重500-1000 g/周大量營養(yǎng)素成分：中低脂肪和中高碳水化合物攝入；低碳水化合物生酮飲食或高蛋白飲食避免果糖攝入：包括飲料和食品限制酒精攝入：嚴(yán)格將酒精攝入量控制在風(fēng)險閾值以下（男性30g

18、，女性20g）不限制咖啡攝入：無肝病相關(guān)限制鍛煉/物理運(yùn)動：推薦每周進(jìn)行150-200分鐘的中等強(qiáng)度的有氧物理運(yùn)動，分3-5次進(jìn)行EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver DiseaseLazo M, et al. Diabetes Care 2010; 33: 21562163.第25頁/共35頁EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic

19、 Fatty Liver Disease中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2010, 19(6):483-487EASL/EASD/EASONAFLD臨床實(shí)踐指南指出，可以應(yīng)用抗氧化類藥物（維生素E）、細(xì)胞保護(hù)劑（熊去氧膽酸）、降血脂藥物（他汀類藥物）進(jìn)行治療我國非酒精性脂肪性肝病診療指南推薦，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等保肝抗炎藥物進(jìn)行輔助治療第26頁/共35頁Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 362: 16

20、751685.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease安慰劑, 脂肪變性, 31%安慰劑, 小葉內(nèi)炎癥, 35%安慰劑, 氣球樣變性, 29%安慰劑, 肝纖維化, 31%維生素E, 脂肪變性, 54%維生素E, 小葉內(nèi)炎癥, 54%維生素E, 氣球樣變性, 50%維生素E, 肝纖維化, 41%吡格列酮, 脂肪變性, 69%吡格列酮, 小葉內(nèi)炎癥, 60%吡格列酮, 氣球樣變性, 44%吡格列酮, 肝纖維化, 44%安慰劑維生素E經(jīng)經(jīng)969

21、6周治療后患者組織學(xué)特征的變化周治療后患者組織學(xué)特征的變化研究納入247位患有非酒精性脂肪性肝炎不伴隨糖尿病的成年受試者，其中80位給予吡格列酮30mg/日，84位給予維生素E800IU/日，83位給予安慰劑，治療96周，評估組織學(xué)特征第27頁/共35頁基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療適用的患者肝組織學(xué)確診的肝組織學(xué)確診的NASH患者患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室改變以及臨床特征、實(shí)驗(yàn)室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和明顯肝損傷和(或或)進(jìn)展性肝進(jìn)展性肝纖維化者，例如合并血清轉(zhuǎn)纖維化者，例如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合征、氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的型

22、糖尿病的NAFLD患者患者擬用其他藥物因有可能誘擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者高者合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者其他肝病者建議根據(jù)疾病活動度和病期以及藥物效能和價格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等12種中西藥材，療程通常需要612個月以上中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志 2010,

23、 19(6):483-487第28頁/共35頁保肝抗炎藥物作為輔助治療保肝抗炎藥物作為輔助治療可用于以下情況：肝活體組織檢查確診的NASH患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和(或)進(jìn)展性肝纖維化者，例如血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高以及合并代謝綜合征和2型糖尿病的NAFLD患者擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者中-重度酒精性肝炎患者合理選用多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、維生素E、熊去氧膽酸等藥物，療程常需612個月以上12中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會. 脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議. 中華肝臟病雜志 2013, 21(9):652-655第29頁/共35頁Demirbilek S， et al. Intensive Care Med. 2004 Oct;30(10):1974-8. SODMDANOxPPC抗氧化作抗氧化作用用假手術(shù)敗血癥PPC治療研究包括45只雌性SD大鼠，分為三組，每組15只：C組，進(jìn)行假的手術(shù)；S組和P組通過盲腸結(jié)扎和刺穿治療敗血病，P組在手術(shù)前給予PPC膠囊100mg/日，給藥10日