蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)保護(hù)藥物與非藥物治療策略一覽

1、目前動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（asah）的致殘率與病死率在逐漸降低，這主要 歸功于動(dòng)脈瘤的早期治療及神經(jīng)重癥的進(jìn)步。然而，雖然患者早期腦損害已 降至最低，仍然有其他類型延遲性腦損害可能發(fā)牛，后者歸因于血腫分解物 導(dǎo)致的直接神經(jīng)毒性與神經(jīng)免疫進(jìn)程。腦組織周圍的直接出血毒性還可導(dǎo)致全腦 萎縮，引起認(rèn)知功能下降。旨在預(yù)防或降低齊種類型的延遲性腦損害的最新神經(jīng)保護(hù)方法，對(duì)改善asah 患者預(yù)后具有重要意義。因此，來自美國(guó)路易斯維爾大學(xué)神經(jīng)外科的james醫(yī) 學(xué)博士對(duì)asah的最新神經(jīng)保護(hù)治療進(jìn)行了綜述，文章于2016年6月20日 在 curr treat options neurol 雜志在線發(fā)表。神經(jīng)

2、保護(hù)藥物1.神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑（1）普通肝素機(jī)制：普通肝素是常用的抗凝劑，最近認(rèn)為其可作為asah的預(yù)防性神經(jīng)保護(hù) 藥物。肝素是高度硫酸化的多鏈粘多糖聚合物，攜帶了人量負(fù)電荷，可結(jié)合許多 帶正電荷的生物分子，這種機(jī)制使得其具有潛在的抗炎作用。肝素可與游離血紅 蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，中和氧化血紅蛋白的刺激作用，述可作為毒性氧口由基的 清道夫。肝素還具有對(duì)抗內(nèi)皮的作用，減少其誘發(fā)的血管痙攣。證據(jù)：肝素在sah中的神經(jīng)保護(hù)作用已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。一項(xiàng)臨床研究 發(fā)現(xiàn)低分子肝素可顯著減少延遲性腦功能障礙與血管痙攣相關(guān)腦梗死的發(fā)生率， 同時(shí)隨訪觀察顯示肝素組1年的預(yù)后更好。然而，另一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)得到了 相

3、反的結(jié)論。最近一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究將幕上動(dòng)脈瘤破裂引起asah并在48 h內(nèi)進(jìn)行手術(shù) 的患者分為兩組，術(shù)后分別予以低劑量肝素注射（ldivh）或常規(guī)肝素治療，結(jié) 果顯示ldivh組的血管痙攣臨床事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于對(duì)照組，ct上血管痙攣相關(guān) 梗塞灶也遠(yuǎn)少于對(duì)照組。該組患者出院回家，而非轉(zhuǎn)往康復(fù)機(jī)構(gòu)的比率也顯著高 于對(duì)照組。同時(shí)，該研究并未發(fā)現(xiàn)ldivh組患者出現(xiàn)明顯的出血、肝素誘發(fā)血小板減少癥 或深靜脈血栓等不良事件。不僅如此，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究還證實(shí)肝素可有助于 預(yù)防sah患者的認(rèn)知功能障礙。到目前為止，肝素作為神經(jīng)保護(hù)劑在sah中 的應(yīng)用研究已顯示出了令人振奮的結(jié)果，一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床i【期試驗(yàn)

4、正在進(jìn) 行。用量：在處理動(dòng)脈瘤后12 h開始持續(xù)靜脈滴注，8u/kg/h起始，每12 h增加 一次，最大劑量為12u/kg/h，總療程為14天。禁忌：有肝素誘發(fā)的血小板減少癥或其他肝素敏感者，動(dòng)脈瘤未處理完全者，以 及有其他已知的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)者慎用。不良反應(yīng)：出血及肝素誘發(fā)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)。（2）格列本服機(jī)制：格列木嫌是一種常用的口服降糖藥物，最近發(fā)現(xiàn)其可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。 其理論機(jī)制為格列本月尿可選擇性抑制sur1,后者為一種膜蛋白，可結(jié)合異種成 孔蛋口亞基而形成離子通道。在神經(jīng)元與內(nèi)皮損傷后，sur1結(jié)合亞基所產(chǎn)生的離子通道（surl-trpm4通道） 可導(dǎo)致na離子大量?jī)?nèi)流，同時(shí)c

5、i離子與水分子大量?jī)?nèi)流，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性 水腫與細(xì)胞毒性死亡。出血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后surl-trpm4通道在神經(jīng)元、 星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)上升，在atp缺乏時(shí)即 可活化介導(dǎo)細(xì)胞水腫及死亡。證據(jù)：格列本服作為sur1阻滯劑已在sah動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人組織中證實(shí)可減少多 種神經(jīng)免疫標(biāo)記物。雖然目前尚無直接的臨床研究探討格列本月尿在asah中的 作用，但磺嫌類藥物在缺血性卒中降低組織水腫與出血轉(zhuǎn)化中的作用得到關(guān)注。一項(xiàng)冋顧性研究分析了使用磺月尿類降糖藥物的2型糖尿病患者與未使用該類藥 物的患者因突發(fā)缺血性卒屮而就診的臨床資料，發(fā)現(xiàn)接受磺腺類降糖藥物組死亡 率及癥狀性出血轉(zhuǎn)化

6、比率較對(duì)照組顯著降低。最近一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲臨床ii期試驗(yàn)旨在探討rp-1127 （格列本服注射劑）在 預(yù)防惡性前循環(huán)缺血性卒中患者腦水腫中的作用，初步結(jié)果雖然在主要終點(diǎn)事件（避免去骨板減壓術(shù)與mrs評(píng)分達(dá)到04分）的分析中沒有顯著差異，但在 降低致死率方面有傾向性，可顯著減少屮線偏移，顯著降低mmp-9水平。進(jìn)一 步的臨床iii期試驗(yàn)正在進(jìn)行。用量：格列本腺注射劑（cirara）：兩分鐘內(nèi)靜推24ml （5.4ug/ml）,然后以31 ml/h靜滴6 h,而后以21 ml/h靜滴66 h。禁忌：血糖120 mg/dl時(shí)禁用；靜滴期間血糖切勿降過低。主要不良反應(yīng)：低血糖（3）布洛芬機(jī)制：布洛芬

7、的抗炎與降溫作用眾所周知。在熱應(yīng)激的體外研究中證實(shí)布洛芬可 抑制icam表達(dá)并持續(xù)長(zhǎng)達(dá)36 ho動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn)icam水平在 sah中升高，與sah嚴(yán)重程度相關(guān)，可能還參與sah繼發(fā)的缺血后微血管損 傷、延遲性組織損傷及延遲性動(dòng)脈痙攣的發(fā)生發(fā)展。證據(jù)：多種可靠的且可復(fù)制的sah動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)布洛芬具有抗炎作用，可顯著 減少巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞濃度，對(duì)血管痙攣具有抑制作用，且沒有任何 研究報(bào)道了與布洛芬注射相關(guān)的顱內(nèi)出血不良事件。用量：2.02.8 g/d,持續(xù)輸注7do禁忌癥：有顯著岀血風(fēng)險(xiǎn)的患者。主要不良反應(yīng)：急性腎損害、出血。其他要點(diǎn)：2009年fda批準(zhǔn)了布洛芬的首個(gè)注射劑

8、calador上市。(4) 西洛他呼機(jī)制：四洛他呼作為pde3抑制劑在治療心臟并發(fā)癥獲得成功后，研究者開始 探索其在sah治療中的價(jià)值。pde抑制劑可增加細(xì)胞內(nèi)camp濃度，減少sah 繼發(fā)的血小板聚集，增加平滑肌舒張，減少炎癥反應(yīng)，預(yù)防內(nèi)皮損傷。證據(jù)：動(dòng)物學(xué)研究獲得成功后，研究者在asah患者中開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試 驗(yàn)，治療組接受了 100 mg bid * 14d的西洛他卩坐治療。雖然在癥狀性血管痙攣與 梗死的發(fā)生率上無顯著差界，但mrs評(píng)分顯著升高，提示其可改善預(yù)后。進(jìn)一步的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示了其在癥狀性血管痙攣、嚴(yán)重血管痙攣、梗死及 預(yù)后中均有陽性結(jié)果。meta分析支持兩周的西洛他卩

9、坐治療可顯著減少癥狀性血 管痙攣、嚴(yán)重血管痙攣及血管痙攣相關(guān)的梗死發(fā)生率，還可改善預(yù)后，但在死亡 率屮未顯示有益結(jié)果。用量：100 mg bid 或 200 mg qd,治療 14 天。主要不良反應(yīng)：包括消化道出血、顱內(nèi)出血、非致死性心律失常等；其他要點(diǎn)：在非sah試驗(yàn)中，西洛他哇較阿司兀林更安全。2.其他神經(jīng)保護(hù)藥物(1)游離脂肪酸機(jī)制：脂質(zhì)過氧化在sah中的作用已經(jīng)得到實(shí)驗(yàn)室及臨床研究證實(shí)。該反應(yīng)可 通過對(duì)血管內(nèi)壁直接產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，以及66脂肪酸代謝物參與的炎癥反 應(yīng)，刺激平滑肌收縮。q-6脂肪酸代謝物可能是sah后傷害性瀑布反應(yīng)的觸發(fā) 劑，可導(dǎo)致線粒體功能障礙，使得細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜功

10、能障礙，產(chǎn)生細(xì)胞毒性死 亡。證據(jù)：替拉扎特，一種字類i古i醇21氨基類i古i醇自由基清除劑，可抑制鐵依賴的 脂質(zhì)過氧化途徑。該藥物已在靈長(zhǎng)類動(dòng)物血管痙攣模型中得到有益結(jié)果。最近一 項(xiàng)囊括5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共3821名sah患者的meta分析中顯示該藥物可 顯著減少癥狀性血管痙攣。q-3脂肪酸具有抗炎作用，被認(rèn)為可調(diào)節(jié)ards與敗血癥患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)。 在sah中，其證據(jù)僅限于一項(xiàng)單中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)證實(shí)口服花生五烯 酸（一種q3脂肪酸），可顯著減少癥狀性血管痙攣相關(guān)的病情惡化與梗死事 件發(fā)生率。用量：q-3脂肪酸1800 mg,發(fā)病第4-14天之間服用。（2）嗎多明機(jī)制：一氧化氮（no）在

11、血管痙攣中的作用已得到廣泛證明。嗎多明是一種釋 放no的藥物，在心臟疾病中的研究應(yīng)用已獲得成功，耐受性很好。證據(jù)：最近，一項(xiàng)研究將其用于sah后的血管痙攣治療，結(jié)果顯示治療組可顯 著降低血管痙攣相關(guān)的腦梗死發(fā)牛率，改良nihss評(píng)分與mrs評(píng)分也顯著降 低，死亡率明顯降低。雖然該研究結(jié)果為其運(yùn)用提供希望，但這僅僅是一項(xiàng)觀察 性研究，且病例數(shù)較少，還需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確。用量：每24h靜注2040 mg,注意緩慢靜滴，平均動(dòng)脈壓維持65 mmhg。 發(fā)病第14-28天改為緩釋口服藥片smgqido主要不良反應(yīng)：低血壓。非藥物性神經(jīng)保護(hù)療法1. 缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制：缺血預(yù)適應(yīng)是指使用短暫的輕微缺

12、血的方法以誘導(dǎo)內(nèi)源性防御機(jī)制啟動(dòng)， 保護(hù)組織對(duì)抗未來的損傷。研究表明短暫的缺血與再灌注可引起基因表達(dá)的實(shí)質(zhì) 性改變，其中最重要的發(fā)現(xiàn)是缺氧誘導(dǎo)因子（hif）。缺血預(yù)適應(yīng)在心肌和腦組 織屮的研究已比較廣泛，在心臟手術(shù)及卒屮過程屮均發(fā)現(xiàn)有益作用。證據(jù)：sah亦可遇到缺血的情況，患者在首次出血后可能出現(xiàn)延遲性損害，包 括血管痙攣導(dǎo)致腦梗死，這是導(dǎo)致sah患者致死或致殘的重要原因。遠(yuǎn)端的缺 血預(yù)適應(yīng)方法具有可操作性，即僅在肢體遠(yuǎn)端使用一個(gè)血壓計(jì)袖帶。最近在asah患者中的研究證實(shí)了該方案的安全性。一些初期研究還證明了該 方案的有效性。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)接受了遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)方法的sah患者在基因 表達(dá)與甲基

13、化水平上有顯著差異，提示其具有神經(jīng)保護(hù)作用。冃前己有兩項(xiàng)大樣 本前瞻性試驗(yàn)正在進(jìn)行。2. 部分主動(dòng)脈閉塞（neuroflotm系統(tǒng)）機(jī)制：neuroflotm系統(tǒng)經(jīng)fda批準(zhǔn)可用于癥狀性血管痙攣導(dǎo)致大腦缺血，且 對(duì)其他治療均無效的asah患者。雖然確切機(jī)制不清楚，neuroflotm系統(tǒng)已被 證實(shí)可增加腦血流，英至在去除設(shè)備后效果仍存在，這可能是由于該系統(tǒng)增加了 軟腦膜血管的側(cè)支循環(huán)。證據(jù)：該系統(tǒng)在asah患者中取得了顯著療效。一項(xiàng)研究顯示接受治療的患者 50%可獲得nihss評(píng)分減少3分及以上的療效。同時(shí)該系統(tǒng)的安全性也得到 試驗(yàn)支持。另外，應(yīng)用該系統(tǒng)無需使用抗凝劑。用法：該設(shè)備從股動(dòng)脈進(jìn)入，送至升主動(dòng)脈。設(shè)備是多腔的，有兩個(gè)氣囊，其中 一個(gè)送至腎動(dòng)脈開口以遠(yuǎn)，另一