嚴重不良反應(yīng)判定評價標準

1、過敏性休克藥品不良反應(yīng)判定評價標準常見嚴重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標準過敏性休克是外界某些抗原性物質(zhì)進入機體后，主要通過免疫機 制在短時間內(nèi)發(fā)生的強烈全身變態(tài)反應(yīng)綜合征，由于抗體與抗原結(jié)合 使機體釋放一些生物活性物質(zhì)如組胺、緩激肽、5-羥色胺和血小板激 活因子等，導(dǎo)致全身毛細血管擴張和通透性增加，心排血量急劇下降， 血壓下降達休克水平。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體免疫反應(yīng)強 度、用藥途徑等的不同而存在很大差別。通常突然發(fā)生且很劇烈，若 不及時處理，常可危及生命。一、過敏性休克的臨床特點1、皮膚粘膜表現(xiàn)：往往是過敏性休克最早且最常出現(xiàn)的征兆， 包括有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部及四肢

2、末梢麻木感， 繼之出現(xiàn)各種皮疹，重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫；還可出現(xiàn)鼻、眼、 咽喉粘膜充血、水腫等。2、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)絹等。3、心血管系統(tǒng)表現(xiàn) ?？梢娧獕貉杆傧陆担湛s壓降至 90mmHg 以下或比基礎(chǔ)血壓降低20%或脈壓差小于20mmHg。病人還出現(xiàn)心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)絹、脈搏細弱、心動過速 及暈厥等。4、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、 大小便失禁、抽搐、昏迷等。5、消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴重的可出現(xiàn)血性腹瀉。2二、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，過敏性休克的判定標準1、血壓下降為必需指標，再伴有

3、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng) 系統(tǒng)表現(xiàn)的1-2個指標即可判定；2、報告情況符合血壓診斷標準，同時臨床過程描述中有抗過敏 治療經(jīng)歷，如“腎上腺素、糖皮質(zhì)激素”治療后好轉(zhuǎn)的，不良反應(yīng)名 稱可歸納為“過敏性休克”；3、報告人認為是過敏性休克，而現(xiàn)有病例報告信息無明確證據(jù)反 駁的，不良反應(yīng)名稱可歸納為“過敏性休克”，如不良反應(yīng)過程描述 欠缺多，請報告人追蹤原始病例，補充報告情況。三、關(guān)聯(lián)性評價關(guān)聯(lián)性評價按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價及無法 評價的6級評價標準進行評價。1、用藥與過敏性休克的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系：本病大都在用藥 過程中發(fā)生，多數(shù)患者在首次使用30分鐘內(nèi)發(fā)生癥狀，也有少數(shù)患者 在連

4、續(xù)用藥數(shù)天后發(fā)生。2 .過敏性休克符合該藥已知的不良反應(yīng)類型：藥品說明書中已有 的、文獻中已記載的、WHO數(shù)據(jù)庫或國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例 報告數(shù)據(jù)庫中已有的。3 .停藥后，經(jīng)過對癥治療反應(yīng)消失或減輕。4 .再次使用可疑藥品后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。5.過敏性休克無法用并用藥物的相關(guān)作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。3肯定：符合1-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關(guān)：不符合1-5條；待評價：報表內(nèi)容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證；無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。18嚴重過敏樣反應(yīng)藥品不良反應(yīng)判定評價標準依

5、照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有數(shù)據(jù)信 息、，由過敏性或非過敏性機制引起的，累及多個系統(tǒng)、引發(fā)患者諸多癥狀，而其臨床表現(xiàn)類似于過敏反應(yīng)的藥品不良反應(yīng)，為過敏樣反應(yīng)。一、過敏樣反應(yīng)的臨床特點1、皮膚粘膜表現(xiàn)：有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部 及四肢末梢麻木感，繼之出現(xiàn)各種皮疹，重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫； 還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。2、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)絹等。3、心血管系統(tǒng)表現(xiàn) 病人先有心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā) 展為四肢厥冷、發(fā)卵、脈搏細弱、心動過速及暈厥等。4、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、 大小便失禁、抽搐、

6、昏迷等。5消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴重的可出 現(xiàn)血性腹瀉。二、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，“嚴重過敏樣反應(yīng)”判定標 準1、患者表現(xiàn)類似于過敏性休克，但藥品不良反應(yīng)過程描述里無 或達不到休克血壓指標的嚴重不良反應(yīng)；2、患者出現(xiàn)累及三個（含）以上系統(tǒng)、且必須含呼吸系統(tǒng)或心 血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴重不良反應(yīng)；3、患者出現(xiàn)累及三個（含）以上系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)，且需要搶救或者住院治療才可恢復(fù)的嚴重不良反應(yīng)。注：如不屬于嚴重過敏樣反應(yīng)，不良反應(yīng)名稱按具體癥狀填寫。三、關(guān)聯(lián)性評價按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價及無法評價的6級評價標準進行評價。1、合理的時間關(guān)系：過敏樣反應(yīng)

7、的時間發(fā)生在用藥過程中或用藥后數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)；2、懷疑的藥品類型：已知可以發(fā)生過敏或過敏樣反應(yīng)的藥物，包括藥品說明書、文獻資料或數(shù)據(jù)庫資料等。4、停藥或減量后，經(jīng)抗過敏治療反應(yīng)消失或減輕。3.再次使用后再次激發(fā)過敏樣反應(yīng)甚或過敏性休克。5.過敏樣反應(yīng)無法用并用藥物的相關(guān)作用、患者病情的進展、其 他治療的影響來解釋?？隙ǎ悍?-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關(guān)：不符合1-5條；待評價：報表內(nèi)容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論， 缺乏文獻資料佐證；無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。嚴重皮膚粘膜損害藥品不良反應(yīng)判定評價標準藥物所致的皮膚

8、粘膜不良反應(yīng)是指與使用藥品有關(guān)的皮膚和粘 膜的損害。一、皮膚粘膜損害涵蓋的內(nèi)容病例報告中常見的與藥物相關(guān)的皮膚粘膜損害不良反應(yīng)名稱（WHO-ART） 癥狀、臨床診斷，包括：潮紅、瘙癢、風(fēng)團、紅斑、 水皰、丘疹、尊麻疹、多形性紅斑型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹、大 皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷?、其他重癥藥疹、 脫發(fā)等。二、重癥藥疹的臨床特點和診斷標準重癥藥疹主要包括：重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹, 剝脫性皮炎型藥疹等。1、大皰性表皮松解型藥疹臨床特點：起病急，皮疹多于l-4d 發(fā)病，皮疹累及全身；皮疹開始為彌漫性鮮紅色或紫紅色斑片，迅 速出現(xiàn)松弛性大皰，尼氏征陽性；均伴發(fā)熱

9、，體溫常在3940,肝、腎、心、腦、胃腸等內(nèi)臟器官常有不同程度受累；病情重、預(yù) 后較差，死亡率高。診斷要點：符合1、2、3條者。2、剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷钆R床特點：有一定的潛伏期； 病程長，一般超過1個月；常伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害； 皮疹波及全身，表現(xiàn)為全身紅斑、潮紅、大片脫屑；病情重。診斷要點：符合3、4條者。3>重癥多形紅斑型藥疹(Steve ns-Johns on syndrome )臨床特 點：可有流感樣前驅(qū)癥狀；軀干、四肢可見紅斑、水皰、大皰、糜 爛；常伴有高熱和全身中毒癥狀(如乏力、白細胞升高、關(guān)節(jié)肌肉疼 痛等)，以及肝腎等內(nèi)臟損害；眼、鼻、口腔及外生殖器等粘膜糜

10、爛; 部分患者可累及呼吸道、消化道、腎臟等內(nèi)臟。診斷要點：符合2、3、4條者。三、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，嚴重皮膚粘膜損害的判定 標準符合以下條件之一的判定為嚴重皮膚粘膜損害：1、大皰性表皮松解型藥疹；2、剝脫性皮炎(紅皮病)型藥疹；3> 重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome )；4、不良反應(yīng)名稱填寫為重癥藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎(紅皮病)型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome),但不良反應(yīng)過程描述中缺乏關(guān)鍵性文字的；5、其它符合嚴重藥品不良反應(yīng)診斷標準的皮膚粘膜損害：可引起死亡，或?qū)ι形ｋU并能

11、夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘，或?qū)?器官功能產(chǎn)生永久損傷，或需住院或使住院時間延長的皮膚粘膜損 害。四、關(guān)聯(lián)性評價1、皮膚粘膜損害與用藥有合理的時間關(guān)系：皮膚粘膜損害要符合各型藥疹的發(fā)病特點;2、說明書、文獻或國家中心數(shù)據(jù)庫支持該品種藥物引起的皮膚 粘膜損害；3、停藥后，皮膚及粘膜的損害減輕或消失；4、再次使用后出現(xiàn)同樣的皮膚粘膜損害；5、反應(yīng)可排除合并用藥、患者原有疾病病情的進展以及其它治 療的影響。肯定：符合1-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關(guān)：不符合1-5條；待評價：報表內(nèi)容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論， 缺乏文獻資料佐證；無法評價：報表缺項太多

12、，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。肝損害藥品不良反應(yīng)判定評價標準藥物性肝損害是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？?以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重肝病的病人，在使用 某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱為藥物性肝損害。為統(tǒng)一 藥物性肝損害的定義，保障藥品不良反應(yīng)/事件報告和評價的規(guī)范性， 特制訂本標準，以對藥物性肝損害及其嚴重程度進行分級，規(guī)范判定評 價標準。一、肝損害的臨床特點和診斷標準（一）臨床特點藥物性肝損害表現(xiàn)與各種肝病的表現(xiàn)相同， 可以表現(xiàn)為肝細胞壞 死、膽汁淤積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。藥物性肝 損害均有一定的潛伏期，一般為4-8周。主要表現(xiàn)

13、為乏力、食欲不振 及黃疸，有些患者可同時出現(xiàn)皮疹、腎損害等其他臟器的表現(xiàn)。（二）診斷標準1 .定義使用正常劑量藥物過程中，出現(xiàn)：（1）連續(xù)2次檢測ALT>40U/L （正常值上限），或/和TB>1義 ULN （正常值上限）（2）或單次檢測ALT>2XULN （正常值上限2倍）或TB>2XULN （正常值上限）；符合上述2項內(nèi)容之一的即可定義為肝損害。2 .嚴重程度分級（以轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素為主要指標，可以加上 凝血酶原時間活動度、白蛋白等其他指標）(1)輕度肝損害：ALT異常伴1XULNVTBW5XULN；病人無 癥狀或僅有輕微癥狀。(2)重度肝損害：ALT210XULN

14、,伴 5 XULNVTBWlOXULN (正常值上限)，病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。(3)肝衰竭：為必須條件。膽紅素平均每天上升17umoVL或總數(shù)大于10倍正常值上限；凝血酶原活動度40%；癥狀進行 性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；出現(xiàn)各種嚴重并發(fā)癥，包括腹水、 上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。二、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，肝損害嚴重不良反應(yīng)的判 定標準1 . 一般病例：嚴重程度分級中輕度肝損害；2 .嚴重病例：嚴重程度分級重度肝損害和肝衰竭。3 .其他無詳細描述的病例，應(yīng)尊重報告人的意見。三、關(guān)聯(lián)性評價按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價及無法評價的6級評價標準進行評價。1

15、.合理的時間關(guān)系：首次用藥服藥開始后5-90天內(nèi)及離最后一 次用藥15天以內(nèi)、再次用藥服藥1-15天內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙；但用藥 期間5天內(nèi)內(nèi)或停藥后4周內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損害，也不能完全排除時 間關(guān)系。2 .懷疑的藥品類型：已知對肝臟有損害的藥物，包括藥品說明書、文獻資料或數(shù)據(jù)庫資料等。3 .停藥或減量后，不良反應(yīng)消失或減輕的標準：停藥后 30天內(nèi)ALT或/和TB降低50%o4 .再次使用后再次激發(fā)肝損害。5 .反應(yīng)不可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響 來解釋，這些因素常包括：原患有各類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、 脂肪性肝炎、自身免疫性肝損傷等其他肝臟疾患；在相關(guān)時間內(nèi)服用 其他有肝損

16、害的藥物；可能累及肝臟的原發(fā)性疾??；以往有無藥 物過敏史、過敏性疾病史或飲酒史?？隙ǎ悍仙鲜?5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合上述13條?？赡軣o關(guān)：不符合上述任何一條。待評價：報表內(nèi)容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論， 缺乏文獻資料佐證；無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。腎損害藥品不良反應(yīng)判定評價標準藥物性腎損害指腎臟對治療劑量藥物的不良反應(yīng)和因藥物過量 或不合理應(yīng)用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，是由包括中草藥在內(nèi)的不同藥物所 致、具有不同臨床特征和不同病理表現(xiàn)的一組疾病。一、常見藥物性腎損害1.急性間質(zhì)性腎炎（1）藥物使用史：出現(xiàn)腎損害2周內(nèi)使用過可疑藥物。

17、（2）全身過敏表現(xiàn)：表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、高嗜酸粒細 胞血癥等。出現(xiàn)上述任一條則臨床可判定為過敏表現(xiàn)。（3）腎損害表現(xiàn)：以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、尿鈉排泄增加。急性腎損害，在 48小時內(nèi)血清肌 酉千上升2 0.3mg/dL （ 26.5umoL/L ）或 上升2 50% ；或尿 量少 于0.5ml7Kg Hr持續(xù)超過6小時。尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿、無菌性白細胞尿，一般尿蛋白量不超過2g/d。血液化驗發(fā)現(xiàn)與腎功能損 害不平行的酸中毒（腎小管酸中毒）。當(dāng)（1）（3）全部符合時可臨床診斷藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎;當(dāng)僅符合（1）和（3）時，高度疑診急性間質(zhì)性腎炎。當(dāng)確診困難而

18、臨床無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為間質(zhì)炎 癥細胞浸潤及水腫而腎小球正常。2 .急性腎小管壞死（1）藥物使用史：出現(xiàn)腎損害一到數(shù)天內(nèi)使用過可疑藥物。部分病人可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)溶血的證據(jù)，例如與輸液過程相關(guān)的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、進行性貧血、末梢血網(wǎng)織紅細胞升高、血清或尿液中出現(xiàn)高濃 度血紅蛋白。(2)腎損害表現(xiàn)：急性腎損害，在48小時內(nèi)血清肌酊上升三0.3mg/dL (26.5umoIVL)或上升2 50%；或尿量少于 0.5mI7Kg Hr 持續(xù)超過6小時。常伴腎小管功能障礙，表現(xiàn)為尿比重下降、尿鈉排泄增 加。尿常規(guī)檢查陰性或可發(fā)現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不 明顯，此可以與腎

19、小球疾病鑒別。出現(xiàn)上述或則臨床可判定為急性 腎小管壞死。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病 理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎小管上皮細胞崩解、脫落、腎小管基 底膜裸露、腎小管內(nèi)管型形成。3 .慢性間質(zhì)性腎炎(1)藥物使用史：發(fā)現(xiàn)腎損害前較長時間內(nèi)連續(xù)或間斷使用過可疑藥物。(2)腎損害表現(xiàn)：以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、腎小管酸中毒。 慢性腎功能損害，腎小球濾過率小于60mUmin 1.73m2持續(xù)超過3個月或血清肌酎進行性緩慢上升。尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿和血尿。一般尿蛋白量不超過 2g/d，血尿為鏡下血尿。血液化驗發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的貧血。符合上述 并可除

20、外其他慢性腎臟病者可臨床診斷為慢性間質(zhì)性腎炎。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維組織增生而腎小球相對病變輕微。二、腎損害不良反應(yīng)判定標準1急性腎損害在48小時內(nèi)血清肌酉干上升2 0.3mg/dL (26.5umoL/L )或上升250%；或尿量少于0.5mL/KgHr持續(xù)超過6小時。2慢性腎損害腎小球濾過率小于60mI7min 1.73m2持續(xù)超過3個月或血清肌酎 進行性緩慢上升。3尿檢異常：蛋白尿、血尿、管型尿、無菌性白細胞尿4尿量異常少尿：24小時尿量少于400mL或每小時尿量少于17ml無尿：24小時尿量少于100ml, 12小時完全無尿5.報告人認定為腎損害而無明確證據(jù)反駁的病例。三、藥品不良反應(yīng)博件病例報告中，腎損害嚴重不良反應(yīng)判定 條件1 .急性腎衰竭(1)血清(血漿)肌酢增加到基線的3.0倍以上，或2 4mg/dL(354umol/L)且急性上升0.5 mg/dL (44.2 umol/L)(2)尿量下降到小于