替莫唑胺在腦膠質瘤中的臨床應用

1、替莫唑胺在腦膠質瘤中的替莫唑胺在腦膠質瘤中的臨床應用臨床應用目錄目錄基礎知識產品知識相關知識索引 基礎知識基礎知識u 概念u 分類u 臨床癥狀u 臨床診斷u 治療方法腦膠質瘤腦膠質瘤 概念概念由大腦和脊髓膠質細胞癌變所產生的最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤由大腦和脊髓膠質細胞癌變所產生的最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤年發(fā)病率約為年發(fā)病率約為3-83-8人人/10/10萬人口萬人口膠質瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導致膠質瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導致。 已知的遺傳疾病，例如神經纖維瘤?。ㄒ阎倪z傳疾病，例如神經纖維瘤?。↖型）以及結核性硬化疾病等，為腦膠質瘤的遺傳易感因素

2、。型）以及結核性硬化疾病等，為腦膠質瘤的遺傳易感因素。膠質瘤分型膠質瘤分型 形態(tài)學形態(tài)學 按腫瘤細胞的形態(tài)學劃分：按腫瘤細胞的形態(tài)學劃分：星型細胞瘤星型細胞瘤星形細胞星形細胞少枝細胞瘤少枝細胞瘤少枝細胞少枝細胞混合膠質瘤，例如少枝混合膠質瘤，例如少枝-星形細胞瘤，包含了混雜類星形細胞瘤，包含了混雜類型的膠質細胞型的膠質細胞室管膜瘤室管膜瘤室管膜細胞室管膜細胞膠質瘤分型膠質瘤分型 組織學組織學 按腫瘤細胞在病理學上的惡性程度分類：低級別膠質瘤（WHO 1-2級） 為分化良好的膠質瘤；雖然這類腫瘤在生物上并不屬于良性腫瘤， 但是患者的預后相對而言還不錯。高級別膠質瘤（WHO 3-4級） 為低分化膠

3、質瘤；這類腫瘤為惡性腫瘤，患者生存較差預后。膠質瘤臨床癥狀膠質瘤臨床癥狀 頭痛 膠質瘤的早期癥狀之一。初期常為間歇性、搏動性鈍痛或脹痛，隨腫瘤增大，頭痛加劇，時間延長，可以變成持續(xù)性。 視乳頭水腫 顱內壓增高的重要客觀體征。幕上腫瘤一般腫瘤側較重，幕下腫瘤兩側大致相通。額葉底部腫瘤直接壓迫同側視神經引起原發(fā)性萎縮，對策因顱壓增高引起視乳頭水腫。 嘔吐膠質瘤首發(fā)癥狀。多發(fā)生在清晨空腹時，嘔吐前可有或無惡心，且常伴劇烈頭痛、頭暈。有時呈噴射性，多因顱內壓增高刺激嘔吐中樞引起。小兒顱后窩腫瘤出現(xiàn)嘔吐較早且頻繁，常為唯一的早期癥狀，易誤診為胃腸道疾病。 功能影響脊髓膠質瘤可以使患者產生肢體的疼痛、麻木

4、以及力弱等癥狀中央?yún)^(qū)膠質瘤可以引起患者運動與感覺的障礙語言區(qū)膠質瘤可以引起患者語言表達和理解的困難。膠質瘤治療診斷膠質瘤治療診斷 放射性同位素掃描放射性同位素掃描(Y(Y射線腦圖射線腦圖) ) 生長較快血運豐富的膠質瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質母細胞瘤生長較快血運豐富的膠質瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質母細胞瘤顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與轉移顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與轉移瘤相鑒別瘤相鑒別 放射學檢查放射學檢查 放射學檢查主要包括頭顱平片，腦

5、室造影、電子計算機斷層掃描等。醫(yī)生會根據(jù)成片中腦組織放射學檢查主要包括頭顱平片，腦室造影、電子計算機斷層掃描等。醫(yī)生會根據(jù)成片中腦組織部位的改變、轉移等作出判斷。部位的改變、轉移等作出判斷。 超聲波檢查超聲波檢查 超聲波檢查可幫助定側及觀察有無腦積水。對嬰兒可通過前囟進行超聲波檢查可幫助定側及觀察有無腦積水。對嬰兒可通過前囟進行B B型超聲掃描，可顯示膠質型超聲掃描，可顯示膠質瘤影像及其他病理變化。瘤影像及其他病理變化。 腦電圖檢查腦電圖檢查 神經膠質瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一般的廣泛分布神經膠質瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一

6、般的廣泛分布的頻率和波幅的改變。這些受腫瘤大小、浸潤性、腦水腫程度和顱內壓增高等的影響，淺在的腫瘤的頻率和波幅的改變。這些受腫瘤大小、浸潤性、腦水腫程度和顱內壓增高等的影響，淺在的腫瘤易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變 核磁共振核磁共振 核磁共振對腦瘤的診斷較核磁共振對腦瘤的診斷較CTCT更為準確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)更為準確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)CTCT所不能顯示的微小腫瘤。正電所不能顯示的微小腫瘤。正電子發(fā)射斷層掃描可得到與子發(fā)射斷層掃描可得到與CTCT相似的圖像，并能觀察腫瘤的生長代謝情況，鑒別良性惡性腫瘤。相似的圖像，并能觀察腫瘤的生長代謝

7、情況，鑒別良性惡性腫瘤。 腦脊液檢查腦脊液檢查 患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位于腦表面或腦室內者腦脊液蛋白量可增高，白細患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位于腦表面或腦室內者腦脊液蛋白量可增高，白細胞數(shù)亦可增多，有的可查見瘤細胞。由于腰椎穿刺會增加腦疝的危險，因此必要時才會選擇。對于胞數(shù)亦可增多，有的可查見瘤細胞。由于腰椎穿刺會增加腦疝的危險，因此必要時才會選擇。對于壓力增高明顯的患者應謹慎操作。壓力增高明顯的患者應謹慎操作。膠質瘤治療方法膠質瘤治療方法主要治療手段手術主要治療手段手術手術手術治療膠質瘤的主要治療手段。治療膠質瘤的主要治療手段。對位于腦皮質功能區(qū)或功能區(qū)附近的對位

8、于腦皮質功能區(qū)或功能區(qū)附近的腫瘤，手術塬則是最大限度保留患者腫瘤，手術塬則是最大限度保留患者神經功能的前提下，最大程度切除腫神經功能的前提下，最大程度切除腫瘤，以保證患者的生存質量。瘤，以保證患者的生存質量。重要治療方法放療重要治療方法放療放療放療這是腦膠質瘤治療的重要治療方法這是腦膠質瘤治療的重要治療方法之一，可以殺滅手術后殘存的腫瘤之一，可以殺滅手術后殘存的腫瘤細胞。細胞。放療通常在手術后放療通常在手術后2-4周內進行周內進行初治膠質瘤不推薦初治膠質瘤不推薦X刀、伽馬刀治刀、伽馬刀治療療不可缺少的治療化療不可缺少的治療化療化療化療化療是惡性膠質瘤綜合治療中不可化療是惡性膠質瘤綜合治療中不可

9、缺少的一部分。缺少的一部分。化療可以進一步殺滅殘存腫瘤細胞化療可以進一步殺滅殘存腫瘤細胞，減少復發(fā)。，減少復發(fā)?；熆梢院头暖熗瑫r進行，或者在化療可以和放療同時進行，或者在術后、放療后進行，也可作為部分術后、放療后進行，也可作為部分復發(fā)膠質瘤的首選治療。復發(fā)膠質瘤的首選治療。綜合治療綜合治療綜合治療綜合治療其他綜合治療方法（免疫治療、）其他綜合治療方法（免疫治療、）根據(jù)個體案例定制個體治療。根據(jù)個體案例定制個體治療。靶標檢測選擇化療藥物。靶標檢測選擇化療藥物。產品知識產品知識u 研發(fā)歷程u 藥物成份u 作用機制u 作用位點u 藥代動力學u 安全性u 適應癥泰道泰道（替莫唑胺）研發(fā)歷程（替莫唑胺

10、）研發(fā)歷程1984，Cancer Research Technology Ltd.首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對大鼠腦膠質瘤首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對大鼠腦膠質瘤的治療作用的治療作用1992，替莫唑胺，替莫唑胺期臨床試驗，證實其對人體腦膠質瘤的治療作用期臨床試驗，證實其對人體腦膠質瘤的治療作用1992，先靈葆雅與，先靈葆雅與Cancer Research Technology Ltd.簽署替莫唑胺全球排他簽署替莫唑胺全球排他性專利開發(fā)經營權性專利開發(fā)經營權1993，先靈葆雅替莫唑胺獲美國化合物專利（專利號：，先靈葆雅替莫唑胺獲美國化合物專利（專利號： 5260291 ），有），有效期至效期至2013年年11月月1

11、999，先靈葆雅替莫唑胺被，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準用于治療復發(fā)的多形性膠質母細胞批準用于治療復發(fā)的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤瘤或間變性星形細胞瘤2002，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國國家知識產品，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國國家知識產品局備案并發(fā)布公開說明書（公開號局備案并發(fā)布公開說明書（公開號CN 1345240A）2005，EORTC 26981國際多中心大型臨床研究結果發(fā)布，奠定了替莫唑胺國際多中心大型臨床研究結果發(fā)布，奠定了替莫唑胺治療新診斷多形性膠質母細胞瘤的金標準地位治療新診斷多形性膠質母細胞瘤的金標準地位2005，先靈葆雅替莫唑胺被

12、，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準用于治療新診斷多形性膠質母細胞批準用于治療新診斷多形性膠質母細胞瘤瘤2008，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批準用于治療新診斷多形性膠批準用于治療新診斷多形性膠質母細胞瘤，復發(fā)的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤質母細胞瘤，復發(fā)的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤生理生理 pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉化自發(fā)轉化為5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪類藥物新型咪唑四嗪類藥物AIC: 5-氨基咪唑-4

13、-甲酰胺 ，經腎臟排泄甲基化重氮陽離子 替莫唑胺通過替莫唑胺通過 DNA 甲基化發(fā)揮細胞毒作用甲基化發(fā)揮細胞毒作用DNA甲基化甲基化是替莫唑胺產生細胞毒作用的主要機制：甲基化重氮陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠將甲基轉移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經細胞凋亡導致細胞死亡。替莫唑胺作用機制示意圖替莫唑胺作用機制示意圖替莫唑胺引起替莫唑胺引起DNA甲基化的位點甲基化的位點位置/堿基 % 總加合物細胞毒作用O6 鳥嘌呤鳥嘌呤 5高高N7 鳥嘌呤70低N3 腺嘌呤 9低其他部位16低盡管O6-甲基鳥嘌呤加合物占整個替莫唑胺形成的加合物的比例最少僅約為5，但對于該藥物的抗腫瘤活性至關重要。

14、Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的藥代動力學特征泰道（替莫唑胺）的藥代動力學特征 口服生物利用度：100% 迅速完全吸收 達峰時間 ( Tmax) = 0.39 1.33 h 可透過血腦屏障 腦脊液:血漿 = 28 30% 快速排泄，重復用藥無蓄積作用 半衰期（t ）= 1.8 h口服方便，生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.重復用藥，無蓄積性毒性重復用藥，無蓄積性毒性Newlands Es

15、et al Br J Cancer 1992;65:287-291.該研究也提示：腫瘤病灶內濃度顯著高于正常腦組織內濃度Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，有效透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，直達腫瘤病灶直達腫瘤病灶 SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性非血液學不良反應非血液學不良反應 惡心、嘔吐和頭痛最為常見（發(fā)生率6% ）u惡心與嘔吐惡心與嘔吐 輕中度，呈自限

16、性 標準止吐治療容易控制u頭痛頭痛 常見于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關系 無中樞神經系統(tǒng)毒性 無脫發(fā) 成人和兒童均良好耐受 未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性血液學不良反應血液學不良反應 輕中度骨髓抑制 容易處理，在 7 10 天內恢復 最低點于每 28 天周期的第 21 28 天出現(xiàn) 非蓄積性 劑量限制性毒性反應(DLT)：血小板減少癥 中性粒細胞減少癥 替莫唑胺同步放化療期間3-4級血液學毒性發(fā)生率僅為 7%泰道適應癥泰道適應癥u新診斷的多形性膠質母細胞瘤u復發(fā)或進展的多形性膠質母細胞瘤u間變性星形細胞瘤。臨

17、床研究臨床研究u EORTC 26981u 治療復發(fā)GBM 5/28u 治療復發(fā)GBM劑量密度方案 7/7Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. EORTC 26981研究：研究：多形性膠質母細胞瘤治療的里程碑多形性膠質母細胞瘤治療的里程碑III期試驗期試驗替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益輔助化療具有長期生存獲益研究背景研究背景l(fā) 術后放療一直是惡性膠質瘤的主要治療方法術后放療一直是惡性膠質瘤的主要治療方法l 術后同步放化療作為

18、一種新型治療方案，可以術后同步放化療作為一種新型治療方案，可以顯著延緩患者的中位生存期顯著延緩患者的中位生存期l 本研究的目的是為了比較術后單獨放療與替莫本研究的目的是為了比較術后單獨放療與替莫唑胺同步放化療及輔助化療長期治療療效及安唑胺同步放化療及輔助化療長期治療療效及安全性全性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Taphoorn MJB et al. http/ publ

19、ished online november 17,2005. 替莫唑胺替莫唑胺同步放化療同步放化療鞏固化療鞏固化療隨機隨機單獨放療單獨放療替莫唑胺替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共天，口服，共6周；隨后周；隨后150 200 mg/m2，第，第1 5天，每天，每28天重復天重復06 10 14 18 22 26 30周周放療放療: 每天每天 30 x 200 cGY，總劑量，總劑量 60 GY研究設計研究設計患者入選標準患者入選標準 新診斷，組織學確認的多形性膠質母細胞瘤新診斷，組織學確認的多形性膠質母細胞瘤 1870 歲歲 WHO 體力狀態(tài)評分體力狀態(tài)評分 0-2 活檢或手術后活檢或

20、手術后6周內周內 之前未接受過化療或放療之前未接受過化療或放療 血液學檢查骨髓功能良好，肝腎功良好血液學檢查骨髓功能良好，肝腎功良好 書面知情同意書書面知情同意書Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.研究對象研究對象l 本研究為國際本研究為國際III期多中心臨床研究期多中心臨床研究（EORTC26981/NCIC）：）：15個國家、個國家、85個個中心參與中心參與n 共入組共入組573例患者（例患者（1870歲之間）歲之間）n 隨訪時間：隨訪時間：5年年n

21、所有患者皆被診斷為膠質母細胞瘤所有患者皆被診斷為膠質母細胞瘤 n 患者皆已接受了外科切除術患者皆已接受了外科切除術Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.單獨放療單獨放療n=286替莫唑胺同替莫唑胺同步放化療步放化療n=287平均年齡平均年齡,歲歲57(2371)56(1970)男男/女女 (%)61/3964/36PS 01 vs 2 (%)88/1287/13基線使用皮質激素基線使用皮質激素(%)7567切除手術切除手術8483僅僅活檢僅僅活檢1617患者

22、基本特征患者基本特征Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長患者的無進展生存期患者的無進展生存期Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長患者的中位生存期患者的中位生存期Stupp R, et

23、al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630風險人數(shù)風險人數(shù)替莫唑胺聯(lián)合放療替莫唑胺聯(lián)合放療單獨放療單獨放療泰道（替莫唑胺）同步放化療泰道（替莫唑胺）同步放化療對預后良好的患者能達到最大療效對預后良好的患者能達到最大療效n A組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為0級的患者，級的患者，B組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)體力狀態(tài)為為1至至2級或大于級或大于50歲的患者，歲的患者，MMSE評分大于等于評分大于等于27，兩組患者均為預后較好的，兩組患者均為預后較好的患者患者n 兩組數(shù)據(jù)表明：

24、兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對預后良好的患者能達到與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對預后良好的患者能達到最大療效最大療效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療對預后不良患者仍有顯著治療意義對預后不良患者仍有顯著治療意義n C組患者為大于組患者為大于50歲，歲，MMSE評分小于等于評分小于等于26分的患者，對于此類患者來說，預后通常不好分的患者，對于此類患者來說，預后通常不好n 圖中圖中Kaplan-M

25、eier曲線表明：曲線表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對于預后不良的與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對于預后不良的患者仍有顯著療效患者仍有顯著療效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.5年隨訪結果：年隨訪結果：泰道（替莫唑胺）同步放化療泰道（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療具長期生存獲益輔助化療具長期生存獲益Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療的

26、輔助化療的2年、年、3年、年、4年、年、5年年的生存率均顯著優(yōu)于單獨放療的生存率均顯著優(yōu)于單獨放療泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質量泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質量n 對參加對參加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者進行健康相關生活質量名患者進行健康相關生活質量（HRQOL）的隨訪評估）的隨訪評估n 圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達到有效治療的同時，并未影響患者的生圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達到有效治療的同時，并未影響患者的生活質量，其活質量，其HRQOL總體評分自基線無顯著改變總體評分自基線無顯著改變Stupp R et al

27、. Lancet Oncl 2005;6:937-44.泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測l自放療第自放療第1天至放療最后一天，每日口服天至放療最后一天，每日口服 TMZ 75 mg/m2 (每周每周7 天天)，(最多最多49 天天,理論上至少持續(xù)理論上至少持續(xù) 40天天)l放療前放療前1小時口服替莫唑胺小時口服替莫唑胺l第第1天口服止吐藥預防天口服止吐藥預防 eg. 1-2天天: 5HT3 拮抗劑拮抗劑 (e.g.昂丹司瓊昂丹司瓊4 mg) 3-4天天:甲氧氯普胺甲氧氯普胺 或多潘立酮片或多潘立酮片10 mg 5天后天后: 不使用任何止吐藥不使用任何止吐

28、藥l每日放療，周一到周五，每日放療，周一到周五，每天每天 30 x 200 cGY，總劑量，總劑量 60 GYl每周檢查全血細胞計數(shù)每周檢查全血細胞計數(shù)l使用以下藥物預防卡氏肺囊蟲使用以下藥物預防卡氏肺囊蟲 每每4周吸入噴他脒（周吸入噴他脒（ Pentamidine ） 增效聯(lián)磺片每周增效聯(lián)磺片每周3次次Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.3-4級毒性級毒性單獨放療單獨放療n=286%替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療n=287%貧血貧血01白血球減少癥

29、白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)熱性中性粒細胞減少癥01血小板減少癥血小板減少癥03疲勞疲勞/ /體力狀況體力狀況69皮疹皮疹/ /皮膚科皮膚科11惡心惡心/ /嘔吐嘔吐11感染感染23視力視力11血液學毒性血液學毒性非血液學毒性非血液學毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）同步化放療泰道（替莫唑胺）同步化放療并未顯著增加嚴重感染、疲勞等毒性并未顯著增加嚴重感染、疲勞等毒性Stupp R e

30、t al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.泰道（替莫唑胺）耐受性良好泰道（替莫唑胺）耐受性良好u最常見的血液學毒性：最常見的血液學毒性：血小板減少癥、中性粒細胞減少癥血小板減少癥、中性粒細胞減少癥通常在通常在1-2周內迅速恢復周內迅速恢復未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制u替莫唑胺同步化放療期間替莫唑胺同步化放療期間3-4級血液學毒性級血液學毒性發(fā)生率僅發(fā)生率僅7%u替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴重感染替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴重感染、疲勞等毒性、疲勞等毒性St

31、upp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.EORTC 26981研究：結論研究：結論l 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療與單獨放療相比輔助化療與單獨放療相比 顯著延長患者的無進展生存期顯著延長患者的無進展生存期 顯著延長患者的中位總生存期顯著延長患者的中位總生存期 顯著延長患者的顯著延長患者的5 5年生存率年生存率對于預后良好的患者，替莫唑胺同步放化療對于預后良好的患者，替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療可以達到最大療效輔助化療可以達到最大療效對于預

32、后不良的患者，替莫唑胺同步放化療對于預后不良的患者，替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療同樣具有顯著治療意義輔助化療同樣具有顯著治療意義l 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療具有良好的安全性輔助化療具有良好的安全性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺標準方案替莫唑胺標準方案(5 days / 28 days)治療復發(fā)治療復發(fā)GBMWKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):58

33、8-593.s組織學證實組織學證實 GBMs放療放療 亞硝基亞硝基脲化療失敗脲化療失敗sKPS 評分評分 70s無立體定向或無立體定向或近距離放療近距離放療（n=179）替莫唑胺200 mg/m2/天或150 mg/m2/天6 個月無進個月無進展生存期展生存期 甲基芐肼 150 mg/m2/天或125 mg/m2/天隨隨機機化化WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.研究設計研究設計泰道（替莫唑胺）顯著延長患者的無進展生存泰道（替莫唑胺）顯著延長患者的無進展生存WKA Yung et al,British Jour

34、nal of Cancer 2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）顯著提高復發(fā)泰道（替莫唑胺）顯著提高復發(fā)GBM患者的緩解率患者的緩解率WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）顯著改善復發(fā)泰道（替莫唑胺）顯著改善復發(fā)GBM患者生活質量患者生活質量WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.替莫唑胺劑量密度方案替莫唑胺劑量密度方案（7 day on/ 7 day off）治療復發(fā)治療復發(fā)GBM的療效的療效和安全

35、性評估和安全性評估Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361. 研究設計研究設計90例復發(fā)膠質瘤患者入組例復發(fā)膠質瘤患者入組（其中包括（其中包括64例例GBM、9例例AA、2例例AO 、9例例LGG） TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天天 12個周期個周期 主要研究終點主要研究終點: GBM患者的患者的6個月無進展生存率、總體人群的毒性個月無進展生存率、總體人群的毒性Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.泰道（替莫唑胺）

36、劑量密度法的無進展生存率較高泰道（替莫唑胺）劑量密度法的無進展生存率較高Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.（95% CI,17-26周）周）泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.l 無機會性感染和毒性死亡無機會性感染和毒性死亡l 總計總計1313名（名（14.4 %14.4 %）患者出現(xiàn)）患者出現(xiàn)4 4 級血液學毒性級血液

37、學毒性l 4 4 級血液學毒性表現(xiàn)為：中性粒細胞減少，淋級血液學毒性表現(xiàn)為：中性粒細胞減少，淋 巴細胞減少和巴細胞減少和血小板減少，未見血小板減少，未見4 4 級貧血級貧血血液學毒性發(fā)生情況血液學毒性發(fā)生情況中國中樞神經系統(tǒng)惡性膠質瘤診斷和治療共識中國中樞神經系統(tǒng)惡性膠質瘤診斷和治療共識 強烈推薦強烈推薦 治療新診斷膠質母細胞瘤治療新診斷膠質母細胞瘤替莫唑胺(TMZ)同步放化療聯(lián)合輔助化療方案： 放療的整個療程與同步化療，口服替莫唑胺75 mg/m2，療程42天； 放療結束后4周，輔助替莫唑胺治療，150mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個療程，若耐受良好，則在以后化療療程中增量至200mg

38、/m2，推薦輔助替莫唑胺化療6個療程。相關知識索引 機構組織機構組織 出版物出版物相關知識索引相關知識索引機構組織機構組織uAJCC : American Joint Committe on cancer 美國癌癥協(xié)會美國癌癥協(xié)會uASCO: American Society of clinical Oncology 美國臨床腫瘤學會美國臨床腫瘤學會uEORTC: European Organization for Research on Treatment of Cancer 歐洲癌癥治療研究組織歐洲癌癥治療研究組織uESMO: European Society for Medical Oncology 歐洲臨床腫瘤協(xié)會歐洲臨床腫瘤協(xié)會uFDA: Food and Durg Administration 食品和藥品管理局食品和藥品管理局uFCOG:Eastern Cooperati