乳腺癌靶向治療臨床成敗與實(shí)踐應(yīng)用

1、會計學(xué)1乳腺癌靶向治療臨床成敗與實(shí)踐應(yīng)用乳腺癌靶向治療臨床成敗與實(shí)踐應(yīng)用靶靶向向治治療療藥藥物物細(xì)胞表面受體抑制劑細(xì)胞表面受體抑制劑 HER-2HER-2 InhibitorsHER-2 Inhibitors TrastuzumabTrastuzumabPertuzumabPertuzumabEGFREGFR/HER-2 TKI EGFR/HER-2 TKI Lapatinib Lapatinib EGFR inhibitors EGFR inhibitors CetuximabCetuximab，Panitumumab, Panitumumab, MatuzumabMatuzumabEGFR

2、 TKIEGFR TKIGefitinibGefitinibErlotinibErlotinibVEGFVEGF inhibitorVEGF inhibitorBevacizumabBevacizumabMulti-TKIMulti-TKISunitinib, Sunitinib, Sorafenib Sorafenib IGF-IRIGF-IR inhibitorsIGF-IR inhibitorsFigitumumab (CP-Figitumumab (CP-751,871)751,871)c-Metc-Met inhibitorsc-Met inhibitorsForetinib(XL8

3、80), Foretinib(XL880), ARQ197ARQ197細(xì)胞周期相關(guān)的藥物靶標(biāo)細(xì)胞周期相關(guān)的藥物靶標(biāo)絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸激酶抑制劑蘇氨酸激酶抑制劑 表觀遺傳變化的抑制劑表觀遺傳變化的抑制劑組蛋白乙?；福ńM蛋白乙?；福℉DACHDAC）抑制劑）抑制劑 下游信號抑制劑下游信號抑制劑Ubiquitin-proteasomeUbiquitin-proteasome泛素蛋白酶體途徑抑制劑泛素蛋白酶體途徑抑制劑BortezomibBortezomibmTORmTORPI3k/Akt/mTORPI3k/Akt/mTOR途徑抑制劑途徑抑制劑RAD001RAD001HSP 90HSP 90

4、熱休克蛋白熱休克蛋白9090抑制劑抑制劑 其它機(jī)制其它機(jī)制MMP inhibitorsMMP inhibitorsCOX inhibitorsCOX IIIEverolimusphase IIIEGFRHER24E-BP1elF-4E蛋白合成蛋白合成Neratinibphase IIIPertuzumabphase IIITrastuzumabT-DM1 phase IIIPPPPPTENVEGFRSunitinibphase IIBevacizumabphase IIIVEGFn胞HER2 receptor曲妥珠單抗曲妥珠單抗帕妥珠單抗帕妥珠單抗Subdomain IV of HER2Dim

5、erisation domain of HER2HER2的亞域IVHER2聚合區(qū)THP (n=107)多西它賽 + 曲妥珠單抗 +帕妥珠單抗 HP (n=107)曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗 TP (n=96)多西它賽 + 帕妥珠單抗 手手術(shù)術(shù)多西它賽多西它賽 q3w x 4FEC q3w x 3 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠單抗曲妥珠單抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠單抗曲妥珠單抗 q3w 周期 517FEC q3w x 3曲妥珠單抗曲妥珠單抗 q3w 周期 521研究劑量研究劑量: q3w x 4TH (n=107)多西它賽 +

6、曲妥珠單抗 可手術(shù)或局部晚期/炎性* HER2陽性BC患者 未化療&原發(fā)腫瘤 2cm (N=417)BC, 乳腺癌; FEC, 5-氟尿嘧啶, 表柔比星和環(huán)磷酰胺*局部晚期=T23, N23, M0 或 T4ac, 任意N, M0; 可手術(shù)=T23, N01, M0; 炎性 = T4d, 任意N, M0H, 曲妥珠單抗; P, 帕妥珠單抗; T, 多西它賽Pertuzumab用于HER2陽性乳腺癌的新輔助治療NeoSphere 研究Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32ITT,意向治療; H,曲妥珠單抗; P, 帕妥珠單抗;

7、 pCR, 病理完全緩解; T, 多西他賽 Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32Patients achieving pCR (% 95% CI) p=0.01410102030405060HP(組 C)16.8THP(組 B)45.8TH(組 A)29.0TP(組 D)24.0乳腺癌pCRp=0.003p=0.0198HER2陽性陽性 MBC患者患者（中心部位確認(rèn)）（中心部位確認(rèn)）(n = 808)安慰劑安慰劑 + trastuzumabn=406l根據(jù)患者地理區(qū)域和治療前狀態(tài)隨機(jī)分組 (是否接受過新輔助/輔助治療)l研究劑量

8、q3w: Pertuzumab/安慰劑:840 mg 負(fù)荷劑量, 420 mg 維持 Trastuzumab:8 mg/kg負(fù)荷劑量, 6 mg/kg 維持 Docetaxel:75 mg/m2, 假如耐受逐漸增加至100 mg/m21:1n=402Docetaxel*6 cycles recommendedPDPertuzumab + trastuzumabDocetaxel*推薦推薦6 個療程PD*不能耐受毒性或PD允許6 個療程由研究者決定期隨機(jī)雙盲安慰劑對照注冊試驗Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-505101520253035400102030

9、405060708090100n at risk40234526713983321000Ptz + T + D406311209934217700Pla + T + D時間（月）時間（月）Ptz + T + D: 中位中位 18.5個月個月Pla + T + D: 中位中位 12.4 個月個月HR = 0.6295% CI 0.510.75p0.0001 = 6.1個月個月PFS(%)Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5非?？上驳慕Y(jié)果非?？上驳慕Y(jié)果 0510152025303540450102030405060708090100n at riskPert

10、uzumab + T + D 40238736725116187314004063833472281436724200Placebo + T + D時間（月）時間（月）Ptz + T + D: 69事件事件 Pla + T + D: 96 事件事件HR = 0.64*95% CI 0.470.88p = 0.0053* * OS OS 中期分析未達(dá)到前面設(shè)定中期分析未達(dá)到前面設(shè)定的的 OBrien-Fleming OBrien-Fleming 邊界值邊界值 (HR 0.603; p 0.0012) (HR 0.603; p 0.0012)OS(%)Baselga J, et al.2011 S

11、ABCA.abstr S5-5 P PVEGFBevacizumbXPPXGrowthProliferationMigrationSurvivalOShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005)選擇性二線治療：化療+貝伐單抗(AVADO 和 RIBBON-1)僅化療僅化療(n=1008)化療化療+BV(n=1439)直至直至PD隨隨機(jī)機(jī)入入組組未經(jīng)治療未經(jīng)治療MBCMBCRIBBON-1Capecitabine,Taxane,或AnthracyclineAVADODocetaxelE2100Paclitaxe

12、lOShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.化療化療 + Bevacizumab(n = 1439) 僅化療僅化療(n = 1008)中位中位 PFS（月）（月）9.26.7nHR (95% CI)0.64 (0.57-0.71)nP值值0.001中位中位 OS（月）（月）26.726.4nHR (95% CI)0.97 (0.86-1.08)nP值值無統(tǒng)計學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)差異1-yr OS, %8277ORR （%）*4932*在基線評估可測量疾病的患者：化療+ bevacizumabn = 1105，; 僅化療n = 788.OShaug

13、hnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005)J OShaughnessy et al. SABCS 2010.(P6-12-03) l2010年12月16日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布公告，建議在Bevacizumab用藥指征中去除轉(zhuǎn)移性乳腺癌，原因為該藥在治療該病種時未能顯示出安全有效性B. Gerber,et al. 2011 ASCO (abstr 1006)結(jié)果：結(jié)果：貝伐珠單抗能顯著提高三陰性乳腺癌的貝伐珠單抗能顯著提高三陰性乳腺癌的pCRpCR率率CAP 2,000 mg/m2po days

14、1-14 q3w+Sunitinib 37.5 mg po CDDN=221CAP 2,500 mg/m2po days 1-14 q3wN=221 78% previous rx for ABC Prior anthracycline and taxane 27% TNBCDocetaxel 75 mg/m2 IVday 1 q3w+Sunitinib 37.5 mg podays 2-15 q3wN=296Docetaxel 100 mg/m2 IV q3wN=297 No prior chemotherapy for ABC 17% no chemotherapy 28% 12 mont

15、h DFI 20% TNBCSUN 1064SUN 1064SUN 1099SUN 1099Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010)Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011)隨機(jī)入組隨機(jī)入組SUN 1064SUN 1099Doc + SUNDocCap + SUNCapPFS (月月)5.9HR (95% IC)0.92 (0.72-1.19)P=0.9041,22 (0.95-1.58)P=0.941ORR

16、 (%)55425459OS (月月)24.825.516.416.5l 安全性安全性 在試驗組3、4級不良反應(yīng)事件更多發(fā)生 常見的不良反應(yīng)是嗜中性白血球減少癥、血小板減少(癥)、乏力/疲勞、腹瀉、手足綜合征、惡心和嘔吐Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010)Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011)Sorafenib+Cap(n=20)Cap(n=33)mPFS(月月)4.32.53度以上不良反應(yīng)發(fā)生率度以上不良反應(yīng)發(fā)生率(

17、%)75%48%手足綜合征發(fā)生率手足綜合征發(fā)生率(%)40%15%Baselga, et al. ECCO/ESMO 2009;C. Hudis, et al. 2011 ASCO (abstr 1009)PFS獲益但不良反應(yīng)增加基于基于4000多位患者的大型薈萃分析顯示：多位患者的大型薈萃分析顯示：Schutz FA, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 6. PMID:22312105J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007)lGC組和組和GCI組組中位中位OS分別為分別為11.1個月和個月和11.8個月（個月（HR

18、=0.876，P=0.284）中位中位PFS分別為分別為5.1個月和個月和4.1個月（個月（HR=0.794，P=0.027）J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007)l EGFR 和和HER2/neu雙靶點(diǎn)抑制雙靶點(diǎn)抑制LapatinibLapatinib拉帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶，ErbB1和ErbB2抑制劑曲妥珠單抗曲妥珠單抗 12周周拉帕替尼拉帕替尼 34周周拉帕替尼拉帕替尼 + 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 52周周設(shè)計設(shè)計 1*:不聯(lián)合紫不聯(lián)合紫衫類衫類設(shè)計設(shè)計2: 聯(lián)合紫杉聯(lián)合紫杉類類 (12周周)曲妥珠單抗曲妥珠單抗 52周周手

19、術(shù)手術(shù) +完成完成4周期的周期的(新新)輔助性輔助性以以AC為基礎(chǔ)為基礎(chǔ)的化療的化療HER2-陽性陽性 EBCn=8000* *設(shè)計設(shè)計1 1不進(jìn)行登記不進(jìn)行登記; ; 紫杉醇或多西他賽紫杉醇或多西他賽/ /卡鉑卡鉑拉帕替尼拉帕替尼 52周周洗脫期洗脫期6周周隨隨機(jī)機(jī)分分組組l 目前目前Lapatinib單藥組已轉(zhuǎn)向了赫賽汀一年治療組，意味著認(rèn)可單藥組已轉(zhuǎn)向了赫賽汀一年治療組，意味著認(rèn)可Lapatinib組組治療的失敗。其原因為這組病人的腹瀉、皮疹退組的比例較高。治療的失敗。其原因為這組病人的腹瀉、皮疹退組的比例較高。Lapatinib1

20、500 mg po qd(n=1571)HER2陽性陽性 EBC; 完成完成手手術(shù)術(shù)和化和化療療包括中到高淋巴包括中到高淋巴結(jié)結(jié)陰性陰性或陽性的高或陽性的高風(fēng)險風(fēng)險 EBC或或炎性炎性EBC (N=3147)安慰安慰劑劑po qd(n=1576)52 周隨機(jī)l 未達(dá)到主要研究終點(diǎn)未達(dá)到主要研究終點(diǎn)DFS HR=0.83; p=0.053l Lapatinib治療組未能改善治療組未能改善OS (HR=0.99; p=0.966)l lapatinib組有組有20%中斷治療中斷治療l 3 、 4級不良反應(yīng)事件率為級不良反應(yīng)事件率為22%，包括腹瀉、皮疹、惡心、疲勞，包括腹瀉、皮疹、惡心、疲勞Gos

21、s P: 2012 SABCS.Oral presentation S-47主要研究主要研究終終點(diǎn)點(diǎn): : 無病生存次要研究次要研究終終點(diǎn)點(diǎn): : OS, 復(fù)發(fā)間期 以及 CNS復(fù)發(fā), QoL24周直至疾病進(jìn)展* 紫杉醇 80mg/m2, qw 或 多西他賽 75mg/m2, q3w紫杉類*為基礎(chǔ)化療拉帕替尼1250mg/日拉帕替尼1500mg每日1次赫賽汀6mg/kg每3周1次紫杉類*為基礎(chǔ)化療赫賽汀每周或三周方案HER2+MBCn=652l主要研究終點(diǎn)：PFSl次要研究終點(diǎn)：OS等Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA671與赫賽汀與赫賽汀相比

22、，拉帕替尼治療與更多不良事件相關(guān)相比，拉帕替尼治療與更多不良事件相關(guān)由于毒性，接受拉帕替尼的患者有17.8%中斷試驗治療，接受赫賽汀的患者有10.6%中斷治療腹瀉，皮疹和厭食在拉帕替尼治療患者中更頻發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件中，拉帕替尼組也較多發(fā)生腹瀉和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA67110.543387HERA1 320.64340140.763401有利于曲妥珠單抗有利于曲妥珠單抗有利于對照組有利于對照組102BCIRG 0064 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.750.643222研究研究HR隨訪隨訪

23、 (年年)N聯(lián)合分析聯(lián)合分析5,6 NCCTG N9831/NSABP B-31)20.48335140.524045HR (95% CI)BCIRG 0063 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.7732220.63HERAHERA1,21,220.66340140.853401有利于曲妥珠單抗有利于曲妥珠單抗有利于對照組有利于對照組102研究研究HR隨訪隨訪 (年年)N聯(lián)合分析聯(lián)合分析4 (NCCTG N9831/NSABP B-31)ACTHH440450.61HR (95% CI)Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2

24、006 (Abstract LBA2) l 阿那曲唑阿那曲唑+ +赫賽汀赫賽汀 聯(lián)合，延長一倍的聯(lián)合，延長一倍的PFS年P(guān)0.0001l220例患者H一線治療的7年總生存率估計是17，中位OS為2.5年E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617von Minckwitz et al 2007曲妥珠曲妥珠單單抗抗+ 卡培他卡培他濱濱卡培他卡培他濱濱TTP概率概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110時間時間(周周)a中位隨中位隨訪時間訪時間: 11.8 月月 1.00.2 0l

25、 聯(lián)合赫賽汀聯(lián)合赫賽汀 治療，無進(jìn)展生存時間更具優(yōu)勢治療，無進(jìn)展生存時間更具優(yōu)勢各研究中的病理完全緩解率定義有所不同*Cap 或同時或序貫于Doc + T0102030405060708090100pCR (%)Antn, et al. 2007, N=26My + Doc + TUntch, et al. 2010,* N=445EC + T Doc + T Cap TCoudert, et al. 2007, N=70Doc + HMarty, et al. 2007, N=30EC Doc + TLimentani, et al. 2007, N=31Doc + V + T (inclu

26、ding IBC)Bines, et al. 2003, N=32Doc + TBurstein, et al. 2003, N=40Pac + T (including IBC)Kelly, et al. 2006, N=37AC Pac + T (including IBC)Harris, et al. 2003, N=40V + T (including IBC)Hurley, et al. 2002, N=48Doc + cisplatin + T (including IBC)Tripathy, et al. 2007, N=28Pac + Cap + TLybaert, et al

27、. 2006, N=25X + D + HBuzdar, et al. 2007, N=45Pac FEC + TPernas, et al. 2007, N=33Pac FEC + TGianni, et al. 2010, N=117APac Pac CMF + T (including IBC)Untch, et al. 2005, N=217EC Pac + T (including IBC)Cap = 卡培他濱; IBC = 炎性乳癌; My = 脂質(zhì)體阿霉素; T = 曲妥珠單抗; V = 長春瑞濱(16 個研究個研究, 1,221 例病人例病人)0246810012345N983

28、1 ACTH (n=570)3.3%BCIRG 006 ACTH (n=1068)2%BCIRG 006 TCH (n=1056)0.4%N9831 ACTH (n=710) 2.8%HERA CTxH (n=1682)0.8%time (years)Kumulative Incidence (%)Rastogi et al 2007; Smith et al 2007; Perez et al 2008; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009B-31 ACTH (n=947)3.8%J OShaughnessy et al. SABCS 2010.(P6-

29、12-03) l2010年12月16日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布公告，建議在Bevacizumab用藥指征中去除轉(zhuǎn)移性乳腺癌，原因為該藥在治療該病種時未能顯示出安全有效性B. Gerber,et al. 2011 ASCO (abstr 1006)結(jié)果：結(jié)果：貝伐珠單抗能顯著提高三陰性乳腺癌的貝伐珠單抗能顯著提高三陰性乳腺癌的pCRpCR率率Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2) l 阿那曲唑阿那曲唑+ +赫賽汀赫賽汀 聯(lián)合，延長一倍的聯(lián)合，延長一倍的PFS各研究中的病理完全緩解率定義有所不同*Cap 或同時或序貫于Doc + T0102030405060708090100pCR (%)Antn, et al. 2007, N=26My + Doc + TUntch, et al. 2010,* N=445EC + T Doc + T C