CCB在腎病高血壓應(yīng)用的問題與澄清

1、1會計(jì)學(xué)CCB在腎病高血壓應(yīng)用的問題與澄清在腎病高血壓應(yīng)用的問題與澄清CCB指南地位指南地位再次鞏固！再次鞏固！長效二氫吡啶長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識的專家共識長效長效CCB 降壓效果明確，保護(hù)腎功能，腎衰治療降壓效果明確，保護(hù)腎功能，腎衰治療中具有重要地位中具有重要地位長效長效CCB 是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一最常用的選擇之一Chinese General Practice, 2006. 20.Journal of Hypertension 2009, 27:11211122出球小動脈

2、出球小動脈入球小動脈入球小動脈5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx對照組CCB組CCB對不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用對不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用EpsteinKI 1998 April Nephrology forumHypertens Res.1996;19:31-6.阻斷阻斷L L通道通道鈣拮抗劑鈣拮抗劑有效降低有效降低系統(tǒng)血壓系統(tǒng)血壓降壓獲益阻斷T通道阻斷N通道Mancia & Grassi 2002基線治療后200190180170160150140130血壓水平 (mmHg)血壓水平 (mmHg)收縮壓HOPEPROGRESSCA

3、PPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基線治療后舒張壓INSIGHTCirc. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.國際藥理學(xué)聯(lián)合會：國際藥理學(xué)聯(lián)合會：作用于不同亞型鈣離子通道的作用于不同亞型鈣離子通道的CCB的分類的分類作用于L型通道硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；尼群地平；尼莫地平；拉西地平；地爾硫卓；維拉帕米等作用于N型通道Conotoxins等作用于T型通道Flunarizine；

4、 tetrandine等作用于P型通道funnel web spider toxins等Physiology Review 2008，88：451 腎小球屏障示意圖腎小球屏障示意圖足突細(xì)胞足突細(xì)胞腎小球基底膜腎小球基底膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表層內(nèi)皮細(xì)胞表層血漿經(jīng)腎小球屏障濾過形成原尿Physiology Review 2008，88：451 各種損傷各種損傷（高糖，（高糖，ROS，AngII TGFb 剪切剪切力力改變等等）改變等等）足突細(xì)胞VEGF-2Angiopoietin-2內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙活性氧TGFb：轉(zhuǎn)化生長因子VEGF-2：血管內(nèi)皮生長因子2Angiopoietin2:血管生

5、成素2ROS：活性氧簇長效硝苯地平減少蛋白尿與長效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當(dāng)相當(dāng)250200150100500尿蛋白尿蛋白(mg/24h)治療前治療前 治療后治療后37%*治療前治療前 治療后治療后37%*長效硝苯地平ACEICardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42J-MIND 試驗(yàn)試驗(yàn)NICE-Combi：硝苯地平控釋片：硝苯地平控釋片ARB組比組比ARB加量更有效降低加量更有效降低 UAE7525中位數(shù)P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量加量 （n=52）拜新同拜新同 聯(lián)合聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.305010015

6、0200UAE（ mg/g Cr）UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.L型鈣通道血管收縮血管收縮血管緊張素血管緊張素II使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高Hypertension January 2003血管緊張素血管緊張素II使神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)使神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃濃度呈劑量依賴性升高度呈劑量依賴性升高AII：血管緊張素：血管緊張素II10pM和和100pM為兩個不同濃度為兩個不同濃度Hypertension January 2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，觀察血管緊張素胞，觀察血管緊張素II對細(xì)胞

7、內(nèi)對細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響和硝苯地平的濃度的影響和硝苯地平的作用作用硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高 細(xì)胞漿Ca2+ (nM)基線血管緊張素II硝苯地平* P140/90或接受抗高血壓治療高血壓= BP 150/85或接受抗高血壓治療美國 2003 n=253514%86%正常血壓高血壓SGH（新加坡綜合醫(yī)院） 2004 n=9712%88%正常血壓高血壓加拿大 金士頓 CKD 2-4期, n=317低清除率，臨床CKD 4-5期; n=329糖尿病 CKD 2-4期, n=73注：控制不佳 = BP130/80 mmH

8、gBanerjee JASN 200475%控制不佳控制理想71%56%44%29%25%ESRD患者血壓控制策略患者血壓控制策略調(diào)節(jié)體重（限水、鈉、利尿、超濾）調(diào)節(jié)體重（限水、鈉、利尿、超濾）50%血壓得到控制血壓得到控制高血壓高血壓50%重估干體重重估干體重降壓藥物治療降壓藥物治療血壓得到控制血壓得到控制高血壓高血壓重估干體重重估干體重檢測檢測24hBP、PRA、NE改變透析方式改變透析方式腎切除（腎切除（0.05%)0.05%)妊娠、高血鉀癥、妊娠、高血鉀癥、雙側(cè)腎動脈雙側(cè)腎動脈狹窄狹窄ARB妊娠、血管神經(jīng)性水腫、妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄雙側(cè)腎動脈狹窄ACE

9、I腎衰、高血鉀癥腎衰、高血鉀癥醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑A-VA-V阻滯阻滯(2(2或或3 3度度) )心力衰竭心力衰竭非二氫吡啶類非二氫吡啶類CCB快速性心律失常、心力衰竭快速性心律失常、心力衰竭二氫吡啶類二氫吡啶類CCB外周血管病、代謝綜合征、糖耐外周血管病、代謝綜合征、糖耐量異常、運(yùn)動員和強(qiáng)體力活動者量異常、運(yùn)動員和強(qiáng)體力活動者、慢阻肺、慢阻肺哮喘哮喘 A-VA-V阻滯阻滯(2(2或或3 3度度) ) - -阻滯劑阻滯劑 代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠痛風(fēng)痛風(fēng)噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑相對禁忌癥相對禁忌癥 絕對禁忌癥絕對禁忌癥 CCB在透析患者中無禁忌在透析患者中無

10、禁忌Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536 受體受體阻滯劑阻滯劑受體受體阻滯劑阻滯劑ACEI易被透析清除易被透析清除CCBARB不易被透析清除不易被透析清除Dialysis of Drugs是一本是一本權(quán)威參考書，權(quán)威參考書，它以指南的形式收錄血液和腹膜透析對藥物它以指南的形式收錄血液和腹膜透析對藥物影響的數(shù)據(jù)，每年更新一版影響的數(shù)據(jù)，每年更新一版。J Am Soc Nephrol,2009;20:933-939100心率80604020-

11、4Year 1周-2/00248 12 18 367087Year 2Year 4121 138173 190225 242EndYear 3拜新同利尿劑聯(lián)合治療拜新同高效達(dá)標(biāo)同時(shí)無反射性心率加快拜新同高效達(dá)標(biāo)同時(shí)無反射性心率加快Lancet 2000; 356:366 Hypertens Res.2009;32:392-8治療治療16個月個月，測定運(yùn)動后血漿去甲腎上腺素水平，評估交感神經(jīng)活性，測定運(yùn)動后血漿去甲腎上腺素水平，評估交感神經(jīng)活性治療治療16個月，硝苯地平組運(yùn)動后去甲腎上腺素升高幅度個月，硝苯地平組運(yùn)動后去甲腎上腺素升高幅度顯著低于氨氯地平組顯著低于氨氯地平組阻斷阻斷L L通道通道

12、鈣拮抗劑鈣拮抗劑有效降低有效降低系統(tǒng)血壓系統(tǒng)血壓降壓獲益阻斷T通道阻斷N通道Circ. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.NICE-Combi：硝苯地平控釋片：硝苯地平控釋片ARB組比組比ARB加量更有效降低加量更有效降低 UAE7525中位數(shù)P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量加量 （n=52）拜新同拜新同 聯(lián)合聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.Hypertens

13、ion January 2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，觀察血管緊張素胞，觀察血管緊張素II對細(xì)胞內(nèi)對細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響和硝苯地平的濃度的影響和硝苯地平的作用作用硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高 細(xì)胞漿Ca2+ (nM)基線血管緊張素II硝苯地平* P0.05小小 結(jié)結(jié)聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥Base-lineActive TherapyLosartanPlaceboLosartanPlaceboCCBs70.8%71.6%77.9%81.1%DHP CCBs54.1%53.9%60.7%