c-Met原癌基因（課堂PPT）

1、c-Met原癌基因原癌基因小組討論小組討論1Loadiiing!0%2Loadiiing!3%3Loadiiing!5%4Loadiiing!8%5Loadiiing!10%6Loadiiing!18%7Loadiiing!23%8Loadiiing!29%9Loadiiing!37%10Loadiiing!45%11Loadiiing!54%12Loadiiing!63%13Loadiiing!78%14Loadiiing!89%15Loadiiing!91%16Loadiiing!94%17Loadiiing!97%18Loadiiing!98%19Loadiiing!99%20Loadi

2、iing!100%21作用機(jī)制作用機(jī)制結(jié)構(gòu)及功能與腫瘤的關(guān)系主題總結(jié)c-Met抑制劑22與腫瘤的關(guān)系主題總結(jié)c-Met抑制劑作用機(jī)制結(jié)構(gòu)及功能結(jié)構(gòu)與功能c-Met基因結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)c-Met基因結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)c-Met（又稱Met）是一種由c-Met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物,為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)的重要因素。 c-Met位于人類7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q31）。c-met基因大 小約110kb，包括21個(gè)外顯子。啟動(dòng)子區(qū)域有許多調(diào)控序列 。在不同組織和細(xì)胞系中c-met的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物有多

3、種。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的mRNA。 c-Met蛋白是由50kD的亞基和145kD的亞基通過二硫鍵相連的異二聚體，分為胞外域和胞內(nèi)域。胞外域包含有 3 個(gè)功能不同的結(jié)構(gòu)域: 覆蓋整個(gè)鏈和部分鏈的N-端配體結(jié)合域( SEMA區(qū)域)、有4個(gè)保守二硫鍵的胱氨酸富集區(qū)域、以及免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)域同樣由3個(gè)調(diào)控區(qū)。23胞外Sema區(qū)：蛋白質(zhì)相互作用的部位胞內(nèi)胞內(nèi)近膜結(jié)構(gòu)域：具有對(duì)受體的抑制作用MRS：Met相關(guān)序列（識(shí)別HGF/SF）酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域C端結(jié)構(gòu)域：含一個(gè)獨(dú)特的?？课稽c(diǎn)（HGF/c-Met通路必須的）24 主題總結(jié)c-Met抑制劑結(jié)構(gòu)與功能與腫瘤的關(guān)系作用機(jī)制作用機(jī)

4、制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）HGF/c-Met信號(hào)通路肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）HGF/c-Met信號(hào)通路HGF：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子HGF是c-Met受體的配體，主要由間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，以自分泌和旁分泌的方式起效，屬于典型的間質(zhì)細(xì)胞來源的生長(zhǎng)因子；HGF能刺激多種細(xì)胞生長(zhǎng)，并參與血管生成及免疫活性的調(diào)節(jié)，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，是一種具有多種功能的生物因子。當(dāng)c-MET與其配體HGF結(jié)合后，胞質(zhì)中酪氨酸殘基（Tyr1234、Tyr1235）可發(fā)生自身磷酸化，從而激活c-MET胞質(zhì)內(nèi)蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中酪氨酸激酶，激活的 PTK可引起c-MET羧基末端酪氨酸的自身磷酸化。隨后，細(xì)胞質(zhì)中的多種效應(yīng)蛋

5、白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化，最后激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路。25作用機(jī)制PI3K通路及MAPK通路STAT通路及-連環(huán)蛋白信號(hào)通路PI3K通路及MAPK通路STAT通路及-連環(huán)蛋白信號(hào)通路磷酯酰肌醇3激酶（PI3K）是生長(zhǎng)因子超家族信號(hào)傳導(dǎo)過程中的重要分子，可被多種細(xì)胞因子和理化因素激活，是一類特異性地催化磷酯酰肌醇3位羥基磷酸化，產(chǎn)生具有第二信使作用的肌醇脂物質(zhì)的激酶。絲氨酸激酶（AKT）通路主要負(fù)責(zé)由P I 3 K 始動(dòng)的生物信息的傳導(dǎo)，AKT 處于這一通路的中心環(huán)節(jié)，它在細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡的啟動(dòng)、血管生成、端粒酶活性和細(xì)胞侵襲性等諸多方面密切相關(guān)。RAS-MAPK信號(hào)通路：MAP

6、K級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在許多細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)通路中具有關(guān)鍵作用。26 主題總結(jié)c-Met抑制劑作用機(jī)制結(jié)構(gòu)及功能與腫瘤的關(guān)系與腫瘤的關(guān)系生物學(xué)功能在腫瘤中的作用生物學(xué)功能在腫瘤中的作用 正常的HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在胚胎發(fā)育、組織損傷修復(fù)中起重要作用。在正常細(xì)胞中，原癌基因c-Met mRNA呈低水平表達(dá)或不表達(dá)，雖然在組織器官切除或損傷后，c-Met的表達(dá)會(huì)暫時(shí)性的增加，但表達(dá)水平很快回復(fù)正常狀態(tài)。HGF/c-Met信號(hào)通路的活化可引起多種生物效應(yīng),尤可產(chǎn)生一種獨(dú)特的“侵襲性生長(zhǎng)“程序，與細(xì)胞增殖與存活、細(xì)胞遷移、誘

7、導(dǎo)細(xì)胞極化、血管形成、損傷修復(fù)、組織重建等生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)。1、c-Met通路異常會(huì)誘發(fā)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移2、c-Met與腫瘤對(duì)多種激酶抑制劑的耐藥性相關(guān)3、c-Met與多種膜受體之間的相互作用促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性27主題總結(jié)結(jié)構(gòu)及功能與腫瘤的關(guān)系作用機(jī)制c-Met抑制劑c-Met抑制劑受體/配體拮抗劑針對(duì)催化活性的小分子抑制劑抑制受體與效應(yīng)因子的相互作用受體/配體拮抗劑針對(duì)催化活性的小分子抑制劑抑制受體與效應(yīng)因子的相互作用受體/配體拮抗劑：通過蛋白酶消化獲得一種的拮抗劑4，由端發(fā)卡結(jié)構(gòu)及的4個(gè)結(jié)構(gòu)域組成。針對(duì)催化活性的小分子抑制劑：針對(duì)-的特異性小分子抑制劑包括11274和665752,其作用于-結(jié)合位點(diǎn)。 阻斷受體與其下游效應(yīng)因子的相互作用：受體端的?？课稽c(diǎn)是-發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必須的。因此,以下游一個(gè)或多個(gè)效應(yīng)因子為治療靶點(diǎn),抑制受體與效應(yīng)因子的相互作用,可以有效抑制腫瘤形成。28結(jié)構(gòu)及功能與腫瘤的關(guān)系作用機(jī)制c-Met抑制劑主題總結(jié)主題總結(jié)主題總結(jié)小組信息主題總結(jié)小組信息1）編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶受體的c-Met原癌基因具有控制細(xì)胞生長(zhǎng)