薈萃分析(Meta-analysis)：潛能和功能

1、薈萃分析（ Meta-analysis）：潛能和功能實(shí)施良好的薈萃分析可對(duì)一個(gè)可能導(dǎo)致不確定的和意見(jiàn)不一的結(jié)論的證據(jù)給出一個(gè)更為客觀(guān)的評(píng)價(jià)。從而防止將有效療法引入臨床實(shí)踐過(guò)程中不應(yīng)有的延遲。對(duì)大量的具體的研究或具體病人數(shù)據(jù)的薈萃分析， 可以驗(yàn)證關(guān)于某一病人亞群的治療效果的先驗(yàn)假說(shuō)?？蓪?duì)各種研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行探索， 有時(shí)還可作出解釋。還可以生成那些在未來(lái)研究過(guò)程中有望解決的問(wèn)題， 而且可以準(zhǔn)確地計(jì)算在研究中所需的樣本大小。在過(guò)去的十年中，醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中有關(guān)薈萃分析的已發(fā)表的論文數(shù)量急劇薈萃分析的案例薈萃分析這一術(shù)語(yǔ)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)綜合和分析來(lái)自獨(dú)立研究的數(shù)據(jù)是恰當(dāng)?shù)模驗(yàn)檫@個(gè)術(shù)語(yǔ)有其道理。 Meta

2、意指較晚出現(xiàn)的更為綜合的事物，而且通常用于命名一個(gè)新的相關(guān)的并對(duì)原始學(xué)科進(jìn)行評(píng)論的學(xué)問(wèn)。 而其他術(shù)語(yǔ)則既不具體又不確切，例如“綜述”（ overview ）習(xí)慣上也可指?jìng)鹘y(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，而“匯總”（ pooling ）意指源數(shù)據(jù)合并。最近“薈萃分析”一詞被列入醫(yī)學(xué)主題詞表和國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館的 Medline 檢索系統(tǒng)中。系統(tǒng)性綜述是指應(yīng)用避免偏差的策略的和針對(duì)資料和方法部分的任何形式的回顧。 系統(tǒng)性回顧可以包括也可以不包括正式的薈萃分析?；仡櫄v史獨(dú)立的研究的合并分析并非最近才有的。統(tǒng)計(jì)學(xué)家KarlPearson 在1904 年關(guān)于預(yù)防傷寒免疫血清的預(yù)防效果的報(bào)告，可能是運(yùn)用正式的技術(shù)對(duì)合并不同樣本

3、的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的首次報(bào)道。 而 Pearson 提出的原理仍然是現(xiàn)在的薈萃分析的主要的理由之一： “若考慮其中可能存在的錯(cuò)誤， 許多觀(guān)察組 樣本過(guò)小，難以產(chǎn)生任何明確意見(jiàn)。”第一個(gè)薈萃分析估計(jì)一種治療措施的有效性， 發(fā)表于 1955 年。有趣的是，這種治療為一種安慰劑。 對(duì)各種差異非常大的條件如術(shù)后傷口痛、 咳嗽和心絞痛等應(yīng)用安慰劑的有效性的平均值進(jìn)行了計(jì)算， 安慰劑對(duì) 35%的病人有顯著效果。 然而，在十九世紀(jì)七十年代在社會(huì)科學(xué)， 尤其在教育研究工作中發(fā)展了更成熟的統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)。薈萃分析這一術(shù)語(yǔ)由心理學(xué)家 Glass 在 1976 年杜撰。薈萃分析被心血管病、腫瘤學(xué)、圍產(chǎn)期保健領(lǐng)域中的醫(yī)學(xué)研究

4、者重新發(fā)現(xiàn)并用于隨機(jī)化臨床試驗(yàn)研究分析。人們也倡導(dǎo)對(duì)觀(guān)測(cè)研究的薈萃分析及“交叉設(shè)計(jì)合成”（ cross design synthesis ）（觀(guān)測(cè)研究數(shù)據(jù)與隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果的整合）。后來(lái)，一個(gè)由臨床醫(yī)師、流行病學(xué)家和其他衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員組成的絡(luò)建立。Cochrane 合作組（以醫(yī)學(xué)干預(yù)評(píng)價(jià)領(lǐng)域的先驅(qū)ArchieCochrane 的名字命名）的宗旨是準(zhǔn)備、維護(hù)和發(fā)布醫(yī)療保健療效的綜合性系統(tǒng)的回顧。自從1992 年Cochrane 中心在牛津建立以來(lái)，這種研究便迅速發(fā)展起來(lái)，在歐洲、北美洲和拉丁美洲、非洲和澳洲建立了 15 個(gè)中心以，又有數(shù)以百計(jì)的遍布世界各地的個(gè)人參與合作。不受歡迎的統(tǒng)計(jì)

5、病態(tài)面孔？盡管薈萃分析被廣泛應(yīng)用，但它一直是一項(xiàng)引起爭(zhēng)議的技術(shù)。一些擁護(hù)者認(rèn)為“一旦有可能薈萃分析就應(yīng)取代傳統(tǒng)的單主題的回顧性文章”， 其他的人則把它看作是一個(gè)“新的禍根”， 為一種“不受歡迎的統(tǒng)計(jì)病態(tài)面孔”和“應(yīng)該把它扼殺在搖籃里”。 這種接受性的巨大反差并不奇怪。 從臨床的角度來(lái)看， 合并一組具體研究的結(jié)果也許并不適合， 因?yàn)樗梢粋€(gè)群體“平均”治療效果， 而臨床醫(yī)師想要了解怎樣才能最佳醫(yī)治他或她的具體病人。 對(duì)同一問(wèn)題的薈萃分析可以得出截然相反的結(jié)論， 如對(duì)低分子量肝素防止手術(shù)前后血栓形成的評(píng)估。 及對(duì)二線(xiàn)抗風(fēng)濕病藥物治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的評(píng)估。 但事情很明顯，為了從先前的研究中獲得最大的

6、收獲，正確的文獻(xiàn)回顧策略應(yīng)越來(lái)越普及及予以高度重視。敘述性綜述傳統(tǒng)的敘述性綜述有其不足之處 , 而薈萃分析似可克服這些缺陷。 典型的綜述是主觀(guān)的， 因此它易引起偏差和誤差。 因?yàn)闆](méi)有正規(guī)的規(guī)則作指導(dǎo)， 評(píng)論家們可能對(duì)一些基本問(wèn)題產(chǎn)生分歧 , 如應(yīng)該包括何種類(lèi)型的研究 , 應(yīng)該如何平衡所獲得的定量證據(jù)。 選擇支持作者觀(guān)點(diǎn)的內(nèi)容非常普遍： 臨床實(shí)驗(yàn)被引用的頻率與他們所得出的結(jié)果有關(guān)， 與流行觀(guān)點(diǎn)相一致的研究比觀(guān)點(diǎn)不一致的研究被引用得更頻繁。一旦收集好一組研究， 傳統(tǒng)的對(duì)研究結(jié)果綜述的方法是計(jì)算從各方面支持該一論點(diǎn)的研究的數(shù)目， 并選擇得到最多認(rèn)同的觀(guān)點(diǎn)。 這個(gè)步驟無(wú)疑是有缺陷的，因?yàn)樗鲆暳藰颖敬?/p>

7、小、 作用大小和研究設(shè)計(jì)。 因此難怪應(yīng)用傳統(tǒng)的方法的分析家們常常得出截然相反的結(jié)論，并且往往忽略了微小的 , 但可能有重要意義的差別。臨床醫(yī)學(xué)飽受相反結(jié)論之苦， 而評(píng)論家似乎應(yīng)有責(zé)任去平息這些爭(zhēng)論。 然而，在爭(zhēng)論中，從同一證據(jù)實(shí)體得出的相反的結(jié)論可能與評(píng)論家的專(zhuān)業(yè)有關(guān)而不是數(shù)據(jù)本身。通過(guò)整合實(shí)際證據(jù)， 薈萃分在被檢查的總數(shù)為 136 個(gè)的 115 個(gè)試驗(yàn)中析可以有更客觀(guān)的評(píng)價(jià)，因此當(dāng)遇到原始研究、傳統(tǒng)的綜述和編輯意見(jiàn)相左時(shí) ,薈萃分析可能幫助解決不確定性。單個(gè)研究的局限性單個(gè)研究常常既不能發(fā)現(xiàn)也不能排除兩種療法較小的但與臨床有關(guān)的的差異。一個(gè)試驗(yàn)可能顯示無(wú)顯著療效，然而事實(shí)上療效確實(shí)存在, 因

8、而可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果。這是一種 II 型誤差，對(duì)某一治療效果、樣本大小和顯著意義水平的差異 , 這種誤差的出現(xiàn)的概率可能被計(jì)算出。通常 I 型誤差較好識(shí)別當(dāng)一個(gè)試驗(yàn)隨機(jī)產(chǎn)生顯著差異時(shí)， 這種誤差的概率反映在 P 值。一個(gè)對(duì)報(bào)道在試驗(yàn)組和對(duì)照組之間治療無(wú)顯著差異的臨床試驗(yàn)的調(diào)查顯示，在臨床研究中出現(xiàn)II型誤差相當(dāng)普遍 : 對(duì)一個(gè)臨床療效的差異 , 在被檢查的總數(shù)為 136 個(gè)的 115個(gè)試驗(yàn)中遺漏這一作用的先驗(yàn)概率（在某一樣本大?。┏^(guò) 20%。臨床試驗(yàn)中所包含的病人數(shù)常常不夠充分，這種情況在新近的幾年中幾乎沒(méi)有改變。在某些情況下，那些必須的樣本大小仍然很難達(dá)到。 例如有一種藥物， 它能使心肌梗

9、塞的致死風(fēng)險(xiǎn)減少 10%，而僅在英國(guó)每年就可以延長(zhǎng)成千上萬(wàn)病人的生命。要想測(cè)出這種藥物效應(yīng)并具有 90%的確定性（要求 II 型誤差不得超過(guò) 10%），那么一個(gè)治療組就需 1 萬(wàn)多個(gè)病人。為取代如此巨大而昂貴、邏輯解釋又較困難的研究，薈萃分析看來(lái)是一個(gè)非常吸引人的選擇。 可利用幾個(gè)較小的但具有可比性的評(píng)估相同的或類(lèi)似的藥物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。通過(guò)這種方法容易獲得所需病人的數(shù)量， 并可以按可信度發(fā)現(xiàn)或排除相對(duì)較小的藥物效應(yīng)。同樣，薈萃分析有助于估計(jì)研究結(jié)果的普遍性。某些具體研究的發(fā)現(xiàn)可能只有在與該研究人群具有相同特性的病人群體中才有效。如果在不同的病人群體的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有類(lèi)似結(jié)果， 那么可以得出結(jié)論這種干

10、預(yù)的效果具有普遍性。通過(guò)集中所有可獲得的數(shù)據(jù)， 薈萃分析比單個(gè)試驗(yàn)?zāi)芨玫鼗卮痍P(guān)于一個(gè)總體研究結(jié)果是否在各個(gè)亞群中 （如男性病人、 女性病人或疾病的嚴(yán)重程度不同的對(duì)象）存在差異。隨著這一系列文章的討論的展開(kāi)，這些問(wèn)題將加以闡明和分析，往往可以比單純的結(jié)合性效果評(píng)估方法獲得更深的見(jiàn)解。結(jié)果流行病學(xué)薈萃分析不但包括數(shù)據(jù)結(jié)合，而且包括結(jié)果的流行病學(xué)探索和評(píng)價(jià)結(jié)果流行病學(xué)，以原始研究的發(fā)現(xiàn)取代個(gè)體作為分析實(shí)體。在單個(gè)研究中未能提出的一些新的假說(shuō)在薈萃分析中能得到檢驗(yàn)。然而，盡管所包括的研究可能為對(duì)照試驗(yàn)，薈萃分析本身仍面臨著很多觀(guān)測(cè)研究的內(nèi)在偏差。即使如此，薈萃分析仍然能夠引導(dǎo)人們識(shí)別最有希望或最緊迫

11、的研究問(wèn)題，而且可以較精確地計(jì)算出今后研究所需的樣本大小。 一個(gè)關(guān)于比較分娩時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒的不同方法四個(gè)試驗(yàn)的早期薈萃分析證明了上述觀(guān)點(diǎn)。 薈萃分析推導(dǎo)出這樣一種假說(shuō)，與間歇性聽(tīng)診相比連續(xù)監(jiān)測(cè)胎兒的心臟能減少新生兒發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)。后來(lái)這個(gè)假說(shuō)在一個(gè)規(guī)模相當(dāng)于先前的四次聯(lián)合研究七倍的單個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。更透明的評(píng)價(jià)薈萃分析的優(yōu)點(diǎn)之一是使文獻(xiàn)回顧過(guò)程中某個(gè)重要部分更加透明。在傳統(tǒng)的敘述性回顧中結(jié)論如何從被檢驗(yàn)數(shù)據(jù)中得出往往不夠清楚。 在一個(gè)表述充分的薈萃分析中讀者可以復(fù)制論點(diǎn)的有關(guān)定量部分。 為此，充分提供薈萃分析所覆蓋的數(shù)據(jù)或允許感興趣的讀者訪(fǎng)問(wèn)這些數(shù)據(jù)是很有價(jià)值的。薈萃分析所需的越來(lái)越大的公開(kāi)

12、性導(dǎo)致用再生的數(shù)值代替一些無(wú)用的描述詞，例如：“無(wú)關(guān)系”，“某趨勢(shì)的一些證據(jù)”，“某種弱關(guān)系”，“某種強(qiáng)關(guān)系”。而且實(shí)施薈萃分析可能導(dǎo)致評(píng)論家們超越作者在論文摘要中提出的結(jié)論，并對(duì)實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行全面檢驗(yàn)。 隨著薈萃分析成為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)程序，可貴的客觀(guān)性有望得以恢復(fù)。累積薈萃分析（ Cumulativemeta-analysis）累積薈萃分析被定義為每當(dāng)一個(gè)新實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)發(fā)表即重復(fù)實(shí)施薈萃分析。這種累積薈萃分析能在一種治療效果首次達(dá)到常規(guī)水平的意義時(shí)回顧性地及時(shí)地確定它。例如， Lau 和同事們指出在急性心肌梗塞病人靜脈注射溶栓酶的實(shí)驗(yàn)中，早在 1973 年就已經(jīng)達(dá)到了總死亡率方面的一個(gè)顯著的結(jié)合差異。

13、當(dāng)時(shí) 2432 個(gè)病人被隨機(jī)地分成 8 個(gè)小的實(shí)驗(yàn)中。隨后的 25 個(gè)研究（包括大的 GISSI-1 和ISIS-2 試驗(yàn)，增加了總數(shù)為 34542 的病人）的結(jié)果，使有意義水平在 1979 年減少到 P=，在 1986 年減少到 P=，而當(dāng)?shù)谝粋€(gè)非常巨大的試驗(yàn)問(wèn)世時(shí)， P 達(dá)到，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少 20%左右這個(gè)估計(jì)本質(zhì)上未變的 , 僅使附近的可信度區(qū)間變狹窄。有趣的是，在 GISSI-1 試驗(yàn)發(fā)表以前至少有一個(gè)國(guó)家許可將溶栓酶應(yīng)用于心機(jī)梗塞中，然而許多國(guó)家當(dāng)局也在等待 GISSI-1 試驗(yàn)的問(wèn)世，而有一些為了等待 ISIS-2 試驗(yàn)的結(jié)果而翹首期盼了兩年多之久。類(lèi)似的情形也見(jiàn)于 阻滯劑在心肌梗塞

14、二級(jí)預(yù)防方面。在 1981 年，一個(gè)有影響的社論認(rèn)為“盡管人們提出 阻滯劑能減少心律失常和心臟負(fù)擔(dān)以及縮小梗塞區(qū)大小，但經(jīng)過(guò)了差不多 20 多年的臨床實(shí)驗(yàn)，我們?nèi)匀粵](méi)有明確的證據(jù)證明他們能改善長(zhǎng)期的生存率?！比欢鄯e薈萃分析表明，在 1977 年此療法就顯示了重要效益 （ P=），并在 1981 年顯示了其聯(lián)合效益的臨床重要性及高度的顯著意義（ odds ratio 為（ 95%的置信區(qū)間為至），P=）。隨后的一個(gè) 13113 個(gè)病人僅僅是進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。累積的薈萃分析的另一個(gè)應(yīng)用是把逐步累積的證據(jù)與專(zhuān)家在回顧文章和教科書(shū)中的建議關(guān)聯(lián)起來(lái)。 Artman 和同事的研究表明，專(zhuān)家于 1987 年推薦把溶解血栓的藥物作為常規(guī)使用， 累積薈萃分析顯示 14 年后這一用法的重要效益 （P=）就很明顯。相反，盡管在薈萃分析表明利多卡因在預(yù)防心肌梗塞方面并沒(méi)有顯示任何效益并可能存在有害作用， 但它仍被不斷地推薦為