中樞性抗高血壓藥

1、藥理學(xué)pharmacology第二十五章抗高血壓藥中樞性降壓藥物一、中樞降壓藥物的分類傳統(tǒng)上，中樞降壓藥可以分為兩類：第一代中樞降壓藥和第二代中樞降壓藥。第一代中樞降壓藥在20世紀(jì)60年代開始應(yīng)用于臨床作為降壓用藥。其典型代表為可樂定，另外還有甲基多巴、胍法辛和胍那芐。 第一代中樞降壓藥雖然有較好的降壓效果，過去曾廣泛用于高血壓治療，但由于口干、嗜睡、陽萎、停藥后血壓反跳等嚴(yán)重不良反應(yīng)已受臨床醫(yī)師冷落， 1999年世界衛(wèi)生組織和國際高血壓學(xué)會頒布的高血壓治療指南中并未將中樞降壓藥列為一 線降壓藥物。20世紀(jì)90年代中期隨著中樞咪唑啉受體的發(fā)現(xiàn)，中樞降壓藥物的作用機(jī)制得到了進(jìn)一步的闡明。隨著第二

2、代中樞降壓藥物的問世，近年來人們對中樞降壓藥物產(chǎn)生了新的興趣。 利美尼定(rilmenidine)和莫索尼定(moxonidine)是第二代中樞降壓藥物中的代表藥物。第二代中樞降壓藥對Ii-咪唑啉受體的親和力遠(yuǎn)大于a-腎上腺素受體，因此其降壓機(jī)制主要是激動延髓頭端腹外側(cè)部(rostral ventrolateral medulla, RVLM )的h-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng) 張力降低，引起降壓。由于對a-腎上腺素受體親和力較弱，因此其口干、嗜睡等不良反應(yīng)較第一代中樞降壓藥明顯減輕。但由于仍存在一些較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故不作為一線降壓藥使用。二、中樞降壓藥物的降壓機(jī)制過去幾十年來，人們一直認(rèn)為

3、中樞降壓藥物的降壓作用是通過激動中樞a腎上腺素受體(a-ARs)實(shí)現(xiàn)的。但是近年來的研究發(fā)現(xiàn)中樞降壓藥的主要代表藥物-可樂定類藥物 的降壓作用是通過與咪唑啉受體(imidazoline receptor, IR )結(jié)合而產(chǎn)生的。目前，對于中樞降壓藥物的作用機(jī)制至今仍然存在不同的看法。Guyenet認(rèn)為是激動中樞 a受體，并提出四合力的 a-AR拮抗劑可阻止可樂定樣藥物的降壓作用，第二，a-ARs突變表達(dá)的遺傳基因鼠對a-AR激動劑無降壓反應(yīng)， 第三，可樂定的抗交感作用與節(jié)前交感神經(jīng)和延髓主要興奮 輸入存在的 a-ARs抑制一致。第四，已發(fā)現(xiàn)的第一個對a-ARs無親合力的Ii-咪唑啉配體跟本就無

4、生物活性。支持降壓作用通過選擇性作用于Ii-咪唑啉受體的論點(diǎn)有：（1 ）對li-咪唑啉受體選擇性高的藥物，如S235i5對Ii受體的親和力比對 a受體大4000倍，麻醉兔中樞給藥后可劑量依賴性的降低血壓。（2） RVLM中存在Ii-咪唑啉受體已被證實(shí)，近年的研究工作表明，在 RVLM中微注射Ii/ 3阻斷劑efaroxan可取消靜脈內(nèi)注射莫索尼定的降壓 作用，而選擇性 購-腎上腺素受體阻斷劑 SKF86466則無此作用。提示莫索尼定的降壓作用 可能是通過作用于 RVLM中的Ii-咪唑啉受體發(fā)揮作用。（3）在a2A受體缺乏鼠的 RVLM 中雙側(cè)微注射莫索尼定可降低血壓與心率，該作用可被1 2阻斷

5、劑efaroxan取消，而efaroxan單獨(dú)微注射到RVLM升高血壓。證實(shí)莫索尼定在RVLM中降壓通過1仁咪唑啉受體，而不依 賴于九-腎上腺素受體。如果可樂定類藥物的降壓作用既與孤束核2腎上腺素受體有關(guān)，同時又與延髓頭端腹外側(cè)區(qū)的咪唑啉受體結(jié)合相聯(lián)系。而這2個核團(tuán)的2種受體之間又有協(xié)同作用，那么可樂定的降壓作用有可能是以上 2種受體共同作用的結(jié)果。 不同的中樞性降壓藥物對兩種的受體選 擇性存在著差異。莫索尼定、利美尼定等主要作用于咪唑啉受體，甲基多巴則作用于孤束核:-2受體。圖1中樞降壓藥作用機(jī)制示意圖除此之外，某些中樞性降壓藥物，如莫索尼定，被證實(shí)可以直接作用于腎臟，產(chǎn)生利尿和尿鈉增多效應(yīng)

6、，并且可以減少兒茶酚胺類血管話性物質(zhì)的釋放，降低血漿兒茶酚胺、腎素以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性。這些作用均有助于血壓的降低。三、中樞降壓藥物與其他降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用控制血壓對預(yù)防心血管事件具有重要的意義。但是臨床試驗表明單一用藥一般僅可控制40%60%或更少患者的血壓，對重度高血壓的控制效果更差。 聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的 抗高血壓藥物可以顯著的提高血壓控制率并已經(jīng)被大量臨床研究所證實(shí)。同時聯(lián)合用藥還具有劑量依賴的不良反應(yīng)小，經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)成為全世界公認(rèn)的高血壓病防治的重要原則。以往高血壓藥物治療基本有以下策略：階梯治療、序貫治療和聯(lián)合治療。前兩者均以單一藥物治療為基礎(chǔ)，其優(yōu)點(diǎn)是簡便、花費(fèi)少

7、，但有許多缺點(diǎn)：控制率不佳；目前常用 藥物量效曲線低平，效果不好增加劑量時，療效增加不多，副作用可按指數(shù)級增加；機(jī)體 代償機(jī)制可產(chǎn)生反調(diào)節(jié)； 患者并存疾病或危險因素， 常難兼顧，從而限制充足劑量的使用。 而聯(lián)合用藥理論上具有下述優(yōu)點(diǎn)：作用機(jī)制不同降壓作用可累加、協(xié)同或互補(bǔ)；小劑量聯(lián)合可減少單一用藥時劑量過大導(dǎo)致的不良反應(yīng)；并用藥物可鈍化反調(diào)節(jié)，相互限制另一藥物誘導(dǎo)的不良代償； 有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾病；改善患者的依從性與生活質(zhì)量；由于劑量的減少，可降低藥物的價格。中樞降壓藥由于容易產(chǎn)生水、鈉潴留副作用，故適宜與利尿劑合用?？煽朔L期服用引起水鈉潴留，又能增強(qiáng)降壓效果，減少藥物

8、用量。莫索尼定和利美尼定常與利尿劑合用，效 果均較好。可樂定與B受體阻斷劑合用可增強(qiáng)降壓效果，可控制可樂定的撤藥癥狀”但也增強(qiáng)心臟抑制作用， 導(dǎo)致低血壓和心動過緩， 故對心功能不全者禁忌； 與利血平合用可明顯增加降 壓效果； 與肼苯噠嗪合用， 可互相抵消在心率方面的副作用； 與哌唑嗪聯(lián)用可增強(qiáng)抗高血壓 療效， 但也有人認(rèn)為哌唑嗪可使可樂定的降壓效應(yīng)降低； 與鈣通道阻滯劑合用有較小的降壓 協(xié)同作用；酚芐明和酚妥拉明可拮抗可樂定的降壓作用，不宜合用。甲基多巴聯(lián)合用藥降壓作用更明顯， 合用卡托普利， 利尿劑和擴(kuò)血管藥時效果良好， 尤 其與硝苯地平合用對伴有冠心病的高血壓患者療效甚佳，能增強(qiáng)硝苯地平的

9、血管擴(kuò)張作用， 并可抑制單用硝苯地平引起的心率加快及血壓回升。 甲基多巴不宜與利血平合用， 以免加重 中樞抑制，也不宜與優(yōu)降寧合用，以免誘發(fā)中樞興奮和升壓反應(yīng)。四、中樞降壓藥物降壓以外作用的評價 某些中樞降壓藥除了用于降壓外，還有許多其他方面的作用，總結(jié)如下：（一）可樂定1治療潰瘍性結(jié)腸炎及糖尿病性腹瀉可樂定通過中樞和外周的機(jī)理而發(fā)揮抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的作用，是治療該病的一種療效較好的藥物。其機(jī)制可能是：（1）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH ）水平降低；（2）通過中樞a效應(yīng)在速率上降低腸道能 動性；（3）通過中樞a效應(yīng)，減少胃和胰腺分泌；（4）通過刺激突觸后 a腎上腺素能受

10、體呈現(xiàn)心 血管效應(yīng)； （5）抑制四種不同的中樞交感通道?？蓸范ㄟ€可用于治療糖尿病性腹瀉，尤其對 其它治療方法無效的自發(fā)性糖尿病腹瀉，有效率為 92.5%。2治療偏頭痛和痛經(jīng)經(jīng)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)本品小劑量對血管收縮和擴(kuò)張有短暫的調(diào)節(jié)作用，可用于治療偏頭痛和痛經(jīng)。對于治療偏頭痛總有效率為 90.7 %，對于痛經(jīng)的治療總有 效率為 95%。而且劑量小，副作用小，顯效率高。3治療青光眼及眼壓升高口服或滴眼均能降低眼壓，特別是對防止激光治療各種青光眼及后發(fā)白內(nèi)障時的眼壓升高有可靠的療效。用 0.25%可樂定滴眼液治療激光所致眼壓升 高安全有效，值得推薦。4治療海洛因成癮性及阿片戒斷癥據(jù)報道 可樂定能抑制藍(lán)斑

11、核放電 ，而嗎啡成癮時34.4%。的戒斷癥狀與藍(lán)斑核腎上腺素能神經(jīng)活性增強(qiáng)有關(guān)， 因此成為控制嗎啡戒斷癥狀的藥物。 可 樂定對海洛因及人工合成的阿片類化合物的戒斷癥狀均有作用，特別對海洛因成癮者療效明 顯，有效率為 96.6%。同時還可用于戒煙和戒酒，據(jù)報道戒煙的有效率達(dá)5用于麻醉復(fù)合用藥及鎮(zhèn)痛作用與芬太尼復(fù)合使用可使肌肉松馳，減少芬太尼的用量，與丁哌卡因合用可延長脊髓麻醉時間。可樂定還具有強(qiáng)有力的鎮(zhèn)痛作用，全身用藥 （ 口 服、皮下、肌注、靜注 ）與局部浸潤及硬膜外和鞘內(nèi)用藥都能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，用作脊髓鎮(zhèn)痛， 為臨床急、 慢性疼痛的處理提供了新的有效方法。 目前， 可樂定已合理而廣泛地應(yīng)用于臨

12、床 麻醉鎮(zhèn)痛， 其鎮(zhèn)痛作用顯示了獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)： 與局麻藥合用延長和增強(qiáng)麻醉作用； 與阿片合用 術(shù)后鎮(zhèn)痛，減少阿片用藥量；在圍術(shù)期應(yīng)用穩(wěn)定血流動力學(xué)，減少全麻藥的用量，產(chǎn)生完善 的術(shù)前鎮(zhèn)靜。并且不良反應(yīng)較少較輕，一般可不必作特殊處理。6 治療焦慮與躁狂等精神疾病可樂定對焦慮有一定療效，這可能與它激動中樞a-腎上腺素受體， 降低腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)功能， 從而提高安定受體的調(diào)節(jié)功能有關(guān)。 躁狂癥的 治療通常采取單用碳酸鋰或與精神抑制藥合用， 然而對部分難治性病人的療效較差。 可樂定 對躁狂的治療是由于激動 a-腎上腺素受體，減低去甲腎上腺素活性而產(chǎn)生的，對精神分裂 癥，特別是對因?qū)е逻t發(fā)性運(yùn)動障礙而停

13、用神經(jīng)松馳劑后精神分裂癥加重者，其作用與氯丙嗪作用相當(dāng)。7 治療心臟病可樂定對缺血性心肌損傷的病理過程有減輕或延緩作用，對治療充血性心衰有一定療效，還可以治療心肌梗死。其血流動力學(xué)的改變主要是降低心臟前后負(fù)荷， 該作用可能與可樂定能促進(jìn)心鈉素釋放有關(guān)。&治療生長遲緩 生長遲緩與體內(nèi)生長激素 （GH）釋放不足和生長介素C水平低有關(guān)， 動物和人的實(shí)驗均提示可樂定具有強(qiáng)大的促進(jìn)生長激素分泌和提高生長介素C水平的作用。該藥具有療效肯定，價格便宜，藥源充足及使用方便等優(yōu)點(diǎn)。9用于術(shù)后寒戰(zhàn)的防治術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，受手術(shù)和麻醉因素的影響。寒戰(zhàn)的發(fā)生導(dǎo)致患者氧耗量增加、傷口疼痛加劇，甚至眼內(nèi)壓升

14、高、顱內(nèi)壓增高等，嚴(yán)重時威脅 患者生命。術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生與患者體溫降低有關(guān)。然而，寒戰(zhàn)亦發(fā)生于正常體溫者。因此麻 醉醫(yī)生求助于藥物來抑制 /減少術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生。 可樂定是術(shù)后寒戰(zhàn)防治最常用的藥物之一。 可樂定的用藥時機(jī)不應(yīng)早于麻醉誘導(dǎo)時，劑量不超過 140g。10.抑制燒傷后溶血燒傷休克易引起急性溶血并發(fā)癥，與氧自由基損傷紅細(xì)胞膜有關(guān)。交感神經(jīng)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮， 大量兒茶酚胺釋放入血也是導(dǎo)致燒傷溶血的關(guān)鍵。 可樂定能抑制燒 傷后動物血漿中去甲腎上腺素的升高， 并降低紅細(xì)胞滲透脆性， 這與其中樞抑制交感作用有 關(guān)。有人發(fā)現(xiàn)可樂定使?fàn)C傷后全血中降低的谷胱甘肽有所恢復(fù)，并使降低的谷胱甘肽過氧化物酶活性恢復(fù)

15、正常。證明可樂定抗溶血作用亦與其減少氧自由基的生成和釋放有關(guān)。（二）莫索尼定1逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 (LVH) 和改善動脈順應(yīng)性 研究表明，長期使用莫索尼定不僅控制了 SHR 的血壓，也使心肌纖維化、毛細(xì)血管化和心肌細(xì)胞的改變恢復(fù)正常，LVH 和腎小球動脈硬化明顯減少， 莫索尼定治療六個月后能使高血壓患者的 LVH 和室間隔厚度顯著逆轉(zhuǎn)。2室性心律失常高血壓伴左心室肥厚是室性心律失常的病理基礎(chǔ)。當(dāng)交感神經(jīng)興奮性增高時可誘發(fā)室性心律失常發(fā)生， 并可能導(dǎo)致心源性猝死。 莫索尼定通過降低交感神經(jīng)活 性，對減少或預(yù)防室性心律失常有利。 應(yīng)用選擇性咪唑啉受體拮抗劑表明第二代中樞降壓藥 的抗室性心律失常作用與其

16、興奮中樞咪唑啉受體有關(guān)。 在實(shí)驗動物結(jié)扎冠狀動脈或再灌注引 起的室性心律失常中， 莫索尼定可減少心室顫動的發(fā)生率， 增加動物的存活率。 第二代中樞 降壓藥在治療室性心律失常中的優(yōu)點(diǎn)是其無致心律失常作用。 有關(guān)第二代中樞降壓藥的抗室 性心律失常的研究仍在進(jìn)行中。3心力衰竭 目前已知交感神經(jīng)興奮性增高在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，交 感神經(jīng)激活程度也反映了心力衰竭的嚴(yán)重程度， 抑制交感神經(jīng)張力是心力衰竭治療中的一個 新的策略。俟受體阻滯劑在心力衰竭治療中的地位已得到了充分肯定。3受體阻滯劑雖無明顯改善心力衰竭患者癥狀的作用，但可改善患者的預(yù)后，提高存活率。但在某些情況下，如 患者有顯著心動過緩

17、、嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重慢性阻塞性肺部疾病時，3-受體阻滯劑的應(yīng)用受到了一定的限制。 通過中樞降壓藥降低交感神經(jīng)張力是治療心力衰竭的一個新思路。已有研究表明， 可樂定對心力衰竭患者有一定的保護(hù)作用。 第二代中樞降壓藥通過降壓作用對心力 衰竭患者的血流動力學(xué)有利， 其抗交感神經(jīng)作用則可能對改善心力衰竭患者的預(yù)后有利。在這方面值得作進(jìn)一步的研究和探討?？赡軙剐牧λソ咧委熖峁┮活惾碌乃幬?。4 .對血糖、胰島素抵抗和脂代謝的有利影響Posen等認(rèn)為高果糖喂養(yǎng)鼠的高血壓與胰島素抵抗 /高胰島素血癥間存在因果關(guān)系，莫索尼定通過抗交感作用能完全阻止這一綜合癥 的發(fā)生。有人長期使用莫索尼定治療遺傳肥胖的自發(fā)性高血壓鼠 (SHROB) 一種唯一類似人 類X綜合癥的動物模型，發(fā)現(xiàn)莫索尼定長期抑制交感活性能降低游離脂肪酸濃度，并明顯改 善SHROB的胰島素分泌、血糖的處理和骨胳肌胰島素信號中間體的表達(dá)。臨床前瞻性雙盲 研究證實(shí)莫索尼定治療 8周至9周能改變具有胰島素抵抗和肥胖的輕度高血壓患者的胰島素 敏感性，而胰島素對糖刺激的反應(yīng)不受影響。(三) 利美尼定1.逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 (LVH) 和改善動脈順應(yīng)性 有研究顯示利美尼定減少高血壓患者左 心室質(zhì)量(LVM )。其效果與ACEI相似，明顯優(yōu)于鈣拮抗劑、利尿劑和3受體阻滯劑。利美尼定還能增加肱動脈的順應(yīng)性并降低其阻抗。2室性心律失常 和莫索尼