質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)—15.實驗室結(jié)果調(diào)查

1、15 實驗室結(jié)果調(diào)查【法規(guī)要求】藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）gmp-224 質(zhì)量控制實驗室應當建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應的記錄。15.1 定義本章所述實驗室結(jié)果調(diào)查僅限于實驗室內(nèi)得到以下幾種實驗結(jié)果： 超出質(zhì)量標準的實驗結(jié)果（oos ） ：結(jié)果超出設定質(zhì)量標準（超標）。其中包括注冊標準以及企業(yè)內(nèi)控標準。如果對于產(chǎn)品有多個接受標準，結(jié)果的評判采用嚴格的標準執(zhí)行。 超出趨勢（ oot ）的實驗結(jié)果：結(jié)果雖在質(zhì)量標準之內(nèi)，但是仍然比較反常，與長時期觀察到的趨勢或者預期結(jié)果不一致。一般來講，oot 的限度應由企業(yè)根據(jù)以下原則制

2、定： 穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)； 對于歷史批次實驗結(jié)果的回顧總結(jié)，可以通過數(shù)學統(tǒng)計工具計算出。例如，平均值 3； 企業(yè)對產(chǎn)品特性的了解；例如，理化試驗的oot 限度可定義為： 活性成分的含量檢測，兩份平行樣品之間的差異大于2.0%； 通過研磨方法制備樣品的含量檢測，兩份平行樣品之間的差距大于3.0%； 穩(wěn)定性試驗含量測定的檢測值與上一個監(jiān)測點的結(jié)果絕對偏差大于3.0%，且與初始值的絕對偏差大于5.0%。 異常數(shù)據(jù)（ ad ） ：指超出標準及趨勢以外的異常數(shù)據(jù)或來自異常測試過程的數(shù)據(jù)或事件。例如：儀器設備停機，人為差錯，系統(tǒng)適用性不合格，樣品或樣品溶液異常等等產(chǎn)生的數(shù)據(jù)或事件。對于上述任何超出質(zhì)量標準及趨

3、勢或異常的分析結(jié)果都須進行實驗室調(diào)查。此調(diào)查應當遵循真實、科學、有效的原則，且必須符合相應的法規(guī)要求。15.2 重要性對于實驗室分析結(jié)果的調(diào)查是判斷產(chǎn)品是否放行于市場或從市場中可能的召回（例如持續(xù)穩(wěn)定性結(jié)果超標時）的依據(jù)之一，即使最終判斷為非產(chǎn)品原因，亦可以指導實驗室發(fā)現(xiàn)實驗過程缺陷，進行整改并采取相應的預防措施。15.3 應用范圍適用于所有在質(zhì)量控制實驗室以及中控實驗室發(fā)生的任何對初始物料（包括原料、輔料、包裝材料等） ，中間產(chǎn)品以及成品的檢驗。不建議用于gmp相關(guān)的實驗室新儀器設備在批準使用前的儀器和系統(tǒng)的驗證，在此階段出現(xiàn)的此種超標/ 趨勢狀況將在驗證報告中討論。此章節(jié)內(nèi)容旨在確定實驗室

4、結(jié)果是否有效，除此之外的后續(xù)產(chǎn)品調(diào)查、質(zhì)量合規(guī)調(diào)查、工藝調(diào)查等參見本叢書質(zhì)量管理體系分冊，實驗室內(nèi)發(fā)生的偏差調(diào)查也同樣在本叢書質(zhì)量管理體系分冊敘述。15.4 實施15.4.1 一般原則一旦出現(xiàn)超標或超趨勢的結(jié)果，必須進行實驗室調(diào)查以便確認結(jié)果是否有效。即使已根據(jù)確認有效的超標結(jié)果判定一批產(chǎn)品為不合格品時，仍需進行調(diào)查以找出確切的或可能的不合格原因，并評估該產(chǎn)品或其他產(chǎn)品的其他批次是否受該超標結(jié)果的影響。在調(diào)查過程中，應對發(fā)現(xiàn)的任何錯誤采取相應的預防和整改措施。實驗室調(diào)查必須迅速開展，優(yōu)先權(quán)高于其他工作。如果初步調(diào)查結(jié)論確鑿，已上市銷售的產(chǎn)品相關(guān)的實驗室調(diào)查（如投訴樣品，穩(wěn)定性試驗等），建議應于

5、24 小時內(nèi)開始并在最短時間內(nèi)完成，同時上報相關(guān)責任人，并及時跟蹤調(diào)查進展和調(diào)查結(jié)果。如確認超標結(jié)果有效且非實驗室原因所致，須在調(diào)查報告批準后立即通知相關(guān)法規(guī)機構(gòu)，并在短時間內(nèi)得出調(diào)查結(jié)果（例如fda規(guī)定應于72小時內(nèi)得到通知）。對于上市產(chǎn)品無關(guān)的超標或超趨勢的結(jié)果，也建議盡快進行調(diào)查，以確定超標是否來源于生產(chǎn)過程的偏差，以便及時進行糾正。如在實驗中出現(xiàn)明顯的錯誤時（如，突然停電造成儀器自動關(guān)機，玻璃儀器爆裂等），在通知相關(guān)負責人后，可停止實驗，并做好相應記錄和調(diào)查，該實驗視為無效。必須重新進行實驗以獲取有效結(jié)果。一般情況下，報告結(jié)果是分析結(jié)果的平均值（如分析報告），但下列進行除外： 不要把超

6、標的結(jié)果和其他結(jié)果平均得到一個符合標準的結(jié)果，任何超標個值都需進行調(diào)查。 不要平均那些可以顯示批產(chǎn)品個值差異的結(jié)果（例如溶出度，含量均勻度） ；在某些情況下，儀器讀數(shù)的平均值可用于解釋技術(shù)上的變化（例如旋光儀，密度計，比旋儀）。在這種情況下，測試方法或分析儀器的使用說明上必須說明需要計算平均值。實驗室的分析結(jié)果總是對部分產(chǎn)品（即樣品）的測定。因此取樣過程必須正確，保證樣品具有代表性，保證實驗結(jié)果能代表該批產(chǎn)品的質(zhì)量。確認行動必須仔細、有效、公正地進行，并且在于基于事實的基礎上完全記錄。所有的實驗溶液必須保留至調(diào)查結(jié)束。所有的重復取樣，復檢都必須得到相關(guān)責任人的批準后進行。除非按照實驗方法和藥典

7、規(guī)定可以允許進行到下階段多樣品的分析。例如，對于溶出度的測定，如第一階段6 個單值不符合要求，可以進行到第二個階段12 個單值和（或）第三階段 24 個單值進行評估。含量均勻度測定亦是如此，如第一階段10個單值不符合要求，可以進行到第二個階段30 個單值的結(jié)果評估。在開始實驗前必須進行外觀檢查，如果外觀顯示可疑，受損或不能在合適的條件下保持（如避光、冷藏等等）時，不能進行實驗。需要進行實驗室調(diào)查以找到可能的根本原因并制定合適的預防糾正措施。分析實驗需要采用新的能代表本批產(chǎn)品的樣品。15.4.2 程序流程圖 15-1 是實驗室調(diào)查所遵循的一個通用的指導原則，考慮到不可能預見調(diào)查中的所有可能情況，

8、所以有些調(diào)查可能會與流程圖描述的順序有所不同。參與者應全面科學地判斷，合理嚴謹?shù)厮伎?，調(diào)查過程必須完整記錄。調(diào)查報告應得到相關(guān)負責人的批準。以上流程圖中術(shù)語定義如下：初始樣品復檢：用相同的樣品或相同數(shù)量的樣品重復實驗。 重新進樣：從依然有效的試驗溶液中重復進樣，以確認是否為分析儀器的影響。 重新取樣：遵循預定預定的計劃從一批中重新取樣，可以與原始取樣計劃不同。此計劃應事先批準。 分析錯誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是實驗進行中的錯誤，如技術(shù)問題的結(jié)果。有如下兩方面分析錯誤：表面的（可重復性的）與非表面的（不可重復性的）。前者可以歸結(jié)于執(zhí)行分析錯誤（例如，文件的錯誤，非正確的計算 / 評估,

9、 試驗條件不合規(guī)，不正確的標準，不正確的樣品/ 標準品的初始稱重，不正確的稀釋，未校驗的分析儀器），后者可歸結(jié)于以前從未檢出過的潛在的錯誤（例如，分析方法的不精確性，耐用性不強的分析方法引起）。 產(chǎn)品問題：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是制造的錯誤引起產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷，分為以下兩種：和制造流程無關(guān)（例如，不正確的初始稱量，不正確的混合時間，操作錯誤）以及與制造流程有關(guān)的（流程驗證的不足，不精確的/ 不正確的生產(chǎn)配方）。此部分不涵蓋于實驗室調(diào)查范圍內(nèi)，此原因應在排除實驗室問題后，由質(zhì)量保證部和生產(chǎn)部共同調(diào)查確定。詳見本叢書質(zhì)量管理體系分冊。 樣品錯誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是樣品準備的錯誤

10、。例如，取樣，樣品混淆，不正確的標識，樣品質(zhì)量自身的變化。 未知錯誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因不能被定義為以上三種類型，是偶然發(fā)生，不可控的。具體流程可如下實施：a.oos/oot/ad 實驗結(jié)果的鑒定。實驗者對于每一個分析結(jié)果都須對照相應的質(zhì)量標準和歷史趨勢進行評判，以斷定是否為超標或超出趨勢結(jié)果。如有異常數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，需立即報告相關(guān)責任人，并保留所有樣品、標準品、玻璃儀器、試劑和樣品溶液直到實驗室調(diào)查批準總結(jié)為止。后續(xù)的調(diào)查必須去確認每一個oos/oot/ad 結(jié)果的原因 . 備注 : 各公司應根據(jù)各產(chǎn)品的特性，對每一個實驗項目的歷史數(shù)據(jù)進行趨勢分析，從而根據(jù)科學的統(tǒng)計法、公司經(jīng)驗及內(nèi)部

11、需求等制定出oot的標準（放行實驗和穩(wěn)定性實驗標準可以不同） ，并作為標準操作規(guī)程或內(nèi)控質(zhì)量標準嚴格執(zhí)行。推薦于每年的年度產(chǎn)品評估中對此內(nèi)控標準進行再評估或必要的修訂（如由任何變更可能引起的偏離） 。如果一批產(chǎn)品最終被報廢，同樣局進行確認，去確定哪些其他批次，其他產(chǎn)品已經(jīng)被這個差錯影響。調(diào)查行動必須與結(jié)論，采取的措施等共同記錄于報告中。b.調(diào)研階段 1 證明是否為明顯的分析錯誤引發(fā). 計算錯誤 : 重新進行計算，以確定是否為計算錯誤。如必要，重新進行計算公式驗證。如確定為分析錯誤，必須在分析文件中改正，改正后的結(jié)果為最終結(jié)果，不需要進一步調(diào)查。 樣品調(diào)查：檢查原始樣品（包括外觀、標簽及包裝、儲

12、存條件，并與同時檢測的其他批次樣品比較） ，同時對取樣過程進行調(diào)查（包括取樣環(huán)境、取樣方法、取樣工具和渠道人員的操作過程等），以確定原始樣品是否具有代表性。如確定為樣品問題，則初始結(jié)果及原始樣品判為無效，需重新取樣測定。如果根本原因可以清晰地確定不是來自原始樣品，取樣部分的調(diào)查可以取消。 實驗室分析過程及相關(guān)調(diào)查：一般可以可從以下幾方面進行 復核實驗文件，確認實驗過程及方法正確。 確認實驗是在現(xiàn)行版實驗的方法規(guī)定的條件下進行，且系統(tǒng)適用性在有要求的情況下符合要求。 檢查色譜和色譜等原始數(shù)據(jù)是否有異常或可疑的信息。 確認所有儀器已經(jīng)過校驗且操作正確，包括可能會對結(jié)果有影響的儀器軟件的核實。 確認

13、正確的操作參數(shù)或設定。 確認試劑、溶劑和標準品使用正確，且在有效期內(nèi)，溶液正確制備。 檢查玻璃容器中剩余溶液的性狀和體積，并檢查所用容器是否使用正確并沒有可見的污染。 評估實驗者的培訓歷史和經(jīng)驗。 復測包括原始制備的溶液或進樣溶液（如果調(diào)查需要），或者是新制備的溶液或進樣溶液（如果原始溶液不再有效）。 評估與 oos/oot 或異常數(shù)據(jù)同時檢測的所有批次。 收集該產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)（一般推薦該批次附近的10 個連續(xù)批次的數(shù)據(jù)或兩年的歷史數(shù)據(jù)）并評估，以確認是否有趨勢或相關(guān)的問題。 經(jīng)過以上初始調(diào)查，應得到明確的結(jié)論證明oos/oot/ad 是否為明顯的試驗室錯誤引起，否則 ,需進行到調(diào)研階段2。c

14、.調(diào)研階段 2 進一步的實驗室調(diào)查 , 證明異常結(jié)果是否為實驗室原因或者是產(chǎn)品缺陷。多倍量樣品的復檢一般用于此階段調(diào)查, 推薦 3 倍量，應提前規(guī)定與文件中。此復檢應有專人復核，適當?shù)脑捒墒褂猛粌x器設備進行復檢。所用樣品必須使初始樣品（如不能證明初始樣品無效）。除中間控制實驗室為滿足生產(chǎn)程序需要立即進行復檢外，其他復檢必須由相關(guān)責任人批準后進行。復檢可以有下列兩種形式： 對部分數(shù)量的初始樣品進行復檢應對最初所用的相同的樣品進行復檢，并重復對樣品的處理過程（初始稱量） ，但應由另一檢驗員來執(zhí)行。但是，不能夠無限地重復，復檢的次數(shù)應是提前規(guī)定于測試方案中。一旦oos/oot 結(jié)果被證實，那么這一

15、批次的產(chǎn)品須被判為缺陷產(chǎn)品。但如果oos/oot 結(jié)果未被證明，那么可以認為第一次的結(jié)果是無效的，并由新的數(shù)據(jù)來取代。 對本批新樣品進行檢測（再取樣）當?shù)谝淮蔚膹蜋z結(jié)果顯示與原檢測的差異很大，則在這種特殊情況下，可能會需要重復取樣。其測試方案也應該同樣提前得到批準。 對新數(shù)據(jù)進行計算復檢時每個樣品的檢驗結(jié)果應分別評估，不能平均，以便找到oos/oot 的可能原因。只有在特殊情況下才可進行求平均值，如生物學檢測時。隱藏的可變數(shù)值的可能性應作為一個問題來看待。在特定情況下，應列出對平均值的相對標準偏差（例如對含量均勻度的測量）。當檢測混合物時，不允許進行求平均值來處理數(shù)據(jù)。對同一樣品溶液的多次進樣

16、結(jié)果的平均值可作為一個結(jié)果數(shù)據(jù)。如果多次測定所獲得的結(jié)果有符合標準的也有不符合標準的，那么即使平均值符合標準也應對 oos/oot 結(jié)果進行調(diào)查來澄清原因。d.結(jié)果評估與結(jié)論實驗室調(diào)查中所有結(jié)果的狀態(tài)都必須記錄和評估并為最終的產(chǎn)品放行或否決提供一部分依據(jù)。批產(chǎn)品質(zhì)量的評估是基于調(diào)查結(jié)果和是否通過批準。如果發(fā)現(xiàn) oos/oot 數(shù)據(jù)的某個原因會導致該數(shù)據(jù)無效，那么它將不能夠用于批次評估。如果 oos/oot 結(jié)果顯示產(chǎn)品質(zhì)量是受損的（即oos/oot 被證實） ，那么在作出放行決定時就必須仔細考慮。一個被證實的oos/oot 結(jié)果必將導致批次產(chǎn)品被拒絕或銷毀。在得到一個不確定的結(jié)果時，必須做出合適的決定。一般來說在化學分析中是不允許使用統(tǒng)計學方法的（離群值檢測）。如果經(jīng)實驗室調(diào)查后，確認oos/oot 的根本原因非實驗室原因所致，則應由質(zhì)量部與生產(chǎn)部共同進行進一步的調(diào)查，如進行偏差處理、合規(guī)調(diào)查等行動。質(zhì)量控制實驗室應按要求提供必要的支持性工作。e.糾正和預防措施必須基于調(diào)查的結(jié)果而采取預防措施，從而防止更多oos/oot 結(jié)果的發(fā)生。首先必須通過執(zhí)行合適的措施來更正錯誤。不合邏輯的影響因素必須消除，從而防止將來發(fā)生不必要的額外的oos/oot 結(jié)果。這對于節(jié)約成本