強化降脂在臨床實踐中的益處

1、會計學(xué)1強化降脂在臨床實踐中的益處強化降脂在臨床實踐中的益處1008060402001032547698111012術(shù)后年數(shù)術(shù)后年數(shù)Roygrok PN et al. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669-1667無相關(guān)事件發(fā)生的患者比例（%）n 死亡n 死亡/心梗n 死亡/心梗/CABGn 死亡/心梗/CABG/再次PTCA58歲的男性前壁心肌梗死患者的動脈造影和血管鏡影像在非罪犯段 10-12檢出多個 “易損” 斑塊在非罪犯段 1-7檢出多個 “易損” 斑塊Reprinted with permission from Asakura M, et al. J Am

2、Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288.探測到紅色血栓罪犯損傷(#8) Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.穩(wěn)定型不穩(wěn)定型血管腔內(nèi)皮組織血小板薄壁纖維帽厚壁纖維帽炎性細胞脂質(zhì)核薄壁帽炎癥反應(yīng)剪切力大脂質(zhì)核內(nèi)皮功能障礙血管痙攣血栓斑塊不穩(wěn)定破裂Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:242-250.Throux et al. Circulation. 1998;97:1195-1206RRRMI后的死亡率400300200100死亡率 %54321 0僅他汀類治

3、療* (4,707)14天內(nèi)血運重建(1,525)14天內(nèi)血運重建+他汀類治療* (760)34%(p0.001)46%(p0.001)64%(p 3 ULN)0.4% (S 20mg)0.9% (S 80mg)1.1% (P 40mg)3.3% (A 80mg)CK ( 10 ULN)0.04% (S 20mg)0.4% (S 80mg)0.1% (P 40mg)0,15% (A 80mg)Circulation 2006; 113: 1406-1414BL3 mo15 moJensen et al., Circulation 110: 265-270, 2004% 斑塊 +中膜的變化LDL

4、-C (mg/dL)IVUSp0.001p100 mg/dLLDL-C 100 mg/dLLDL-C100 mg/dLLDL-C 100 mg/dLn=19n=34n=24n=11p=0.027p=0.036大動脈大動脈頸動脈頸動脈血管壁的面積變化血管壁的面積變化 %Corti et al., JACC 46: 106-12, 2005MRI風(fēng)險因子因子模型:炎癥作為成因CVD = 心血管疾病.Adapted from Pearson TA et al. Circulation. 2003;107:499511, with permission from Lippincott Williams

5、 and Wilkins. 風(fēng)險標(biāo)志標(biāo)志模型: 炎癥并非成因ACS 30天后，根據(jù)天后，根據(jù)hsCRP水平分層，統(tǒng)計的累積死亡率水平分層，統(tǒng)計的累積死亡率 Circulation. 2006; 114:281-288.30天后隨訪(天)累積死亡率%A to Z試驗4個月時根據(jù)hsCRP和LDL-C水平統(tǒng)計的累計死亡或MI率Circulation. 2006; 114:281-288.PROVE IT試驗30天時根據(jù)hsCRP和LDL-C水平統(tǒng)計的累積死亡或MI率N Engl J Med 2005;352:20-8.(hsCRP: mg/L; LDL-C: mg/dL)4個月后隨訪(天)隨訪(年

6、)1.Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227239. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115126. 3. Hansson GK. N Engl J Med. 2005;352:16851695. 1. Carmena R, et al. Circulation. 2004;109 (Suppl III):III-2-III7. 2. Grundy SM et al.Circulation.2004;110:227-239. 3. Homma Y. J Atheroscler Thromb. 2004;11:26

7、5-270. 4. Botham KM et al. Curr Pharm Des. 2005;11:3681-3695.5. Groot PHE et al. Arterioscler Thromb. 1991;11:653662.HDL-C (負相關(guān))Apo B/Non-HDL-CVLDL小而密的LDL顆粒脂蛋白殘粒乳糜微粒殘體(餐后高脂血癥)Castelli WP. Can J Cardiol. 1988;4(suppl A):5A10A. CHD風(fēng)險風(fēng)險LDL-C, mg/dL0.01.02.03.010016022085654525Framingham研究研究HDL-C, mg/dL

8、PROCAMHDL水平與水平與CHD發(fā)生率的相關(guān)性發(fā)生率的相關(guān)性*HDL-膽固醇(mg/dL)* 6年中每1000例CHD發(fā)生率%Assmann G, Schulte H, von Eckardstein, Huang Y. Atherosclerosis 1996;124(suppl):S11-S20.受體受體受體運轉(zhuǎn)蛋白 膽固醇 攝入膽固醇逆向轉(zhuǎn)運腎上腺生殖腺巨噬泡沫細胞* : p0.05; * : p0.001Current Medical Research and Opinion Vol.17, No.1,2001,43-50HDL膽固醇辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐

9、他汀辛伐他汀阿托伐他汀1. National Cholesterol Education Program. National Institutes of Health. NIH Publication No. 01-3670. May 2001. 2. Assmann G et al. Circulation. 2004;109(suppl III):III-8III-14.CV= 心血管.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Lancet 1994;344:1383-1389; Kjekshus J et al Am J Cardiol

10、1995;76:64C-68C; Data on file, MSD.50403020相對風(fēng)險相對風(fēng)險 (%)100總死亡率總死亡率主要冠脈事件主要冠脈事件冠脈死亡率冠脈死亡率心血管病死亡率心血管病死亡率30%p=0.000334%p0.0000142%p=0.0000135%p0.0001* 標(biāo)示區(qū)域與各部分的統(tǒng)計數(shù)據(jù)成比例 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. 辛伐他汀辛伐他汀 安慰劑安慰劑較好較好較好較好風(fēng)險下降風(fēng)險下降17% p0.0001p=無顯著性差異無顯著性差異風(fēng)險下降風(fēng)險下降13% p=

11、0.0003死因死因心血管事件心血管事件冠脈冠脈其他非心血管事件非心血管事件總體總體0.40.6 0.81.0 1.21.4風(fēng)險比與風(fēng)險比與95% CI*包括冠脈與非冠脈血運重建 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.患者比例%015510安慰劑 (n=10,267)辛伐他汀辛伐他汀 (n=10,269)RR=27%p0.0001主要冠脈事件主要冠脈事件11.8%8.7%卒中5.7%4.3%血運重建*11.7%9.1%RR=25%p0.0001RR=24%p0.0001發(fā)生相應(yīng)事件的患者人數(shù)1212898

12、5854441205939卒中病因所有卒中缺血 出血原因不明任何主要 心血管事件*風(fēng)險下降25%p0.0001風(fēng)險下降24%p4x ULN 43 (0.42%) 32 (0.31%)CK上升上升4x10 x ULN 19 (0.19%) 13 (0.13%)10 x ULN 11 (0.11%) 6 (0.06%)肌病肌病 (肌肉癥狀肌肉癥狀 + CK 10 x ULN)未有橫紋肌溶解 (CK 40 x ULN) 5 (0.05%) 1 (0.01%)橫紋肌溶解 (CK 40 x ULN) 5 (0.05%) 3 (0.03%)ALT =丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶; CK =肌酸激酶; ULN = 正常值上

13、限.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:722.心臟保護研究心臟保護研究(HPS)安全性監(jiān)測安全性監(jiān)測治療組中治療組中LDL-C的變化的變化FinalScreen0 31224364860P0.001Baseline4.03.53.02.52.01.5Mean LDL-C (mmol/L)406080100120140160研究隨訪（月）平均LDL-C (mg/dL) 10 mg (n=5006) 80 mg (n=4995)雙盲期間平均血脂水平，mg/dl (mmol/L)LDL-C膽固醇總濃度甘油三酯HD

14、L-C10 mg101 (2.6)178 (4.6)156 (1.8)47 (1.2)80 mg77 (2.0)150 (3.9)132 (1.5)47 (1.2)126 (2.5)101 (2.0)7 (0.1)3 (0.1)155 (3.1)127 (2.5)8 (0.2)2 (0.0)心血管事件CHD死亡卒中死亡出血性卒中死亡284 (5.7)282 (5.6)總體死亡率患者數(shù)量患者數(shù)量(%)127 (2.5)75 (1.5)9 (0.2)43 (0.9) 10mg(n=5006)158 (3.2)85 (1.7)15 (0.3)58 (1.2)非心血管事件癌癥創(chuàng)傷其他 80mg(n=4

15、995)n 組間的的總體死亡率沒有顯著性差異并非由單一死因（身體系統(tǒng)）或病理進展、或單一癌癥類型所致n 治療組間任一死因都未顯示有統(tǒng)計學(xué)的顯著差異死亡率死亡率N Engl J Med 2005; Website March 11 80 mg/day若24周時LDL190 mg/dL可以將劑量上升至40 mg/天 n=4,4498,888例例80歲的患者，均有明確的歲的患者，均有明確的MI病史，且在康復(fù)期間適合用他汀類進行治療病史，且在康復(fù)期間適合用他汀類進行治療JAMA 294: 2437-45, 2005Incremental Decrease in Endpoints through Ag

16、gressive Lipid LoweringIDEAL通過試驗過程中的通過試驗過程中的LDL-C水平水平推測推測MCE風(fēng)險風(fēng)險05101520252.6風(fēng)險率風(fēng)險率風(fēng)險率(%)Atorva 80Simva 20Mmol/L試驗過程中試驗過程中LDL-C水平水平 主要冠脈事件在主要冠脈事件在組的發(fā)生率為組的發(fā)生率為9.3%，在在組組為為10.4%.主要冠脈事件發(fā)生率主要冠脈事件發(fā)生率 * (%)p = 0.07* 主要冠脈事件定義為冠脈死亡, 非致死性急性MI入院治療，或心跳驟停后復(fù)蘇.JAMA 294: 2437-45, 2005LDL (mg/dL)

17、:基線基線 = 121Atorva 80 = 81Simva 20 = 1049.310.4036912在各主要終點中，CHD死亡或心臟驟停復(fù)蘇沒有明顯差異，而非致死性MI在組的發(fā)生率則較低。JAMA 294: 2437-45, 2004.00.27.202468CHD死亡心臟驟停復(fù)蘇非致死性MIAtorvastatinSimvastatin 肝酶升高與肝酶升高與肌肌痛相同，都痛相同，都是較多的發(fā)是較多的發(fā)生在生在組。組。p3x 正常值上限p0.001肝酶升高和肌痛(%)JAMA 294: 2437-45, 20052.2%0.97%1.1%0.11%0%1%2%肝酶升高肝

18、酶升高肌痛肌痛AtorvastatinSimvastatin用藥量逐步改變用藥量逐步改變 20mg 40mg24%用藥量逐步改變用藥量逐步改變 80mg 40mg13%停止服藥停止服藥7%14%換用其他的他汀類藥物換用其他的他汀類藥物8.8%14.5%換用換用2.8%換用換用8.2%JAMA 294: 2437-45, 2005CTT (薈萃薈萃)LDL-C降低降低 1mmol/L的獲益的獲益總死亡率總死亡率12%冠脈死亡冠脈死亡19%非致死性非致死性MI26%首次卒中首次卒中17%主要心血管事件主要心血管事件21%主要冠脈事件主要冠脈事件23%首次冠脈血運重建首次冠脈血運重建24%HPSLD

19、L-C降低降低 1mmol/L的獲益的獲益總死亡率總死亡率13%冠脈死亡冠脈死亡18%非致死性非致死性MI27%首次卒中首次卒中25%主要心血管事件主要心血管事件24%主要冠脈事件主要冠脈事件27%首次冠脈血運重建首次冠脈血運重建24%Lancet 2005; 366: 1267-78Lancet 2002; 360: 7-22降脂試驗：降脂試驗：(14項臨床試驗的薈萃分析項臨床試驗的薈萃分析, 90056例患者和例患者和4.7年隨訪年隨訪)LDL-CLancet 2005; 366: 1267-78JACC Vol. 48, No. 3, 2006 August, 2006:43845血脂治

20、療靶點血脂治療靶點Barter and Kastelein, JACC 47: 492-99, 2006肝X型受體ABCA1其他RCT活化劑HMG CoA煙酸貝特類PPARsChol吸收抑制劑ApoB 阻斷HDL類似物ACAT抑制LPL活化劑受體配體肝臟VLDL或乳糜微滴成熟的膽固醇外流*外周細胞氧化修飾腸早期獲益的因素A - ZPROVE - ITACS 患者的入院時間3.7天5.7天隨機分組前， ACS患者PCI的比例(按入院地點)44%70%雙重目標(biāo)：LDL-C70mg/dL和 CRP2mg/L 1 m: 24% 4 m: 36%1 m: 44%4 m: 41%Circulation.2

21、006;113:1406-1414JAMA.2006，295(17):2046-2056A Z(HR)PROVE-IT(HR)2組比較組比較 pA Z主要終點主要終點0.760.830.63PROVE-IT主要終點主要終點0.860.861.0死亡死亡/MI比例比例0.750.880.40Circulation.2006;113:1406-1414Circulation.2006;113:1406-1414Circulation.2006;113:1406-1414他汀類他汀類RCT患者人數(shù)患者人數(shù)主要終點主要終點RRRp文獻文獻辛伐他汀辛伐他汀4S(CHD伴高水平TC)4444 (Sim 2

22、0-40 v.s.Plac)總體死亡率-30%0.0003Lancet 1994: 344:1383-89HPS(CHD/其他動脈病變/DM)20536(Sim 40 v.s. Plac)總體死亡率; 主要心血管事件-13%; -24%0.0003; 0.0001Lancet 2002; 360: 722阿托伐他汀阿托伐他汀ASCOT-LLA(高血壓)10305(Ato 10 v.s. Plac)非致死性MI和CHD死亡-36%0.0005Lancet 2003; 361: 114958.CARDS(DM)2838(Ato 10 v.s. Plac)首次急性CHD事件, 冠脈血運重建和卒中-3

23、7%0.001Lancet 2004; 364: 68596ASPEN(DM,DM&CHD)2410(Ato 10 v.s. Plac)心血管死亡，非致死性MI， UA 再次入院 ，心臟驟停復(fù)蘇，血運重建，冠狀動脈旁路手術(shù),非致死性卒中-10%0.34Diabetes Care 29:14781485, 20064D(DM &血液透析)1255(Ato 20 v.s. Plac)心血管死亡,非致死性MI和卒中-8%0.37N Engl J Med. 2005;353:238-48普伐他汀普伐他汀WOSCOP(中-高水平 TC)6595(Pra 40 v.s. Plac)非致死性

24、MI和CHD死亡-31%0.001N Engl J Med 1995;333:1301-7.LIPID(CHD&中-高水平 TC)9014(Pra 40 v.s. Plac)CHD死亡-24%0.001N Engl J Med 1998; 339: 1349-57CARE(CHD&中等水平 TC)4159(Pra 40 v.s. Plac)致死性冠脈事件或非致死性MI-24%0.003N Engl J Med 1996; 335:1001-9PROSPER(老年人)5804(Pra 40 v.s. Plac)冠脈事件,非致死性MI,非致死性/致死性卒中-15%0.014Lanc

25、et 2002; 360: 162330ALLHAT-LLT(CHD/非CHD,較低水平LDL-C/TG)10355(Pra 40 v.s. Plac)總體死亡率-1%0.88JAMA.2002;288:2998-3007氟伐他汀氟伐他汀LIPS(CHD伴首次 PCI)1677(Flu 80 v.s. Plac)心血管死亡,非致死性MI, 血管再生-22%0.01JAMA.2002; 287: 3215-3222洛伐他汀洛伐他汀AFCAPS/TexCAPS(ave. TC/LDL-C,較低水平的HDL-C)6605(Lov 20-40 v.s. Plac)非致死性/致死性MI,UA,心原性猝死

26、-37%0.001JAMA.1998; 1615-1622 鎖定人群，達標(biāo)策略鎖定人群，達標(biāo)策略 ATP III更新更新: 風(fēng)險分層風(fēng)險分層 高?；颊吒呶；颊? LDL-C降低降低3040， 100mg/dL 70mg/dL (可選可選) 血脂水平血脂水平越低越低, 越好越好 對比傳統(tǒng)使用劑量，高劑量他汀類能夠帶來更多的益處對比傳統(tǒng)使用劑量，高劑量他汀類能夠帶來更多的益處他汀類他汀類RCTs患者患者主要終點主要終點RRRP文獻文獻辛伐他汀辛伐他汀A to Z(ACS)4497(Sim 80/40 v.s. Plac/Sim20)心血管死亡,非致死性MI,ACS再次入院, 卒中-11%0.14J

27、AMA. 2004;292:1307-1316阿托伐他汀阿托伐他汀PROVE-IT(ACS)4162Ato 80 v.s.Pra40總體死亡率, MI, UA 再次住院, 血運重建,卒中-16%0.005N Engl J Med 2004;350:1495-504.TNT(穩(wěn)定穩(wěn)定 CHD)10001Ato 80 v.s. Ato10CHD死亡,非致死性 MI,心臟驟停復(fù)蘇,致死性 /非致死性卒中-22%0.001N Engl J Med 2005;352:1425-35.IDEAL(穩(wěn)定穩(wěn)定 CHD)8888Ato 80 v.s. Sim 20冠脈死亡,非致死性MI, 心臟驟停復(fù)蘇-11%0

28、.07JAMA. 2005;294:2437-2445JAMA. 2004;292:1307-1316; N Engl J Med 2004;350:1495-504.N Engl J Med 2005;352:1425-35.; JAMA. 2005;294:2437-24450.36%0.84%1.10%3.30%0.18%1.20%0.16%1.37%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%A to ZPROVE-ITTNTIDEAL標(biāo)準(zhǔn)劑量高劑量N Engl J Med 2005;352:1425-35.; JAMA. 2005;294:2437-24457.2%5.3%14.0%7.0%0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%TNTIDEAL高劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量1008060402001032547698111012術(shù)后年數(shù)術(shù)后年數(shù)Roygrok PN et al. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669-1667無相關(guān)事件發(fā)生的患者比例（%）n 死亡n 死亡/心梗n 死亡/心梗/CABGn 死亡/心梗/CABG/再次PTCACastelli WP. Can J Cardiol. 1988;4(suppl A):5A10A. CHD風(fēng)險風(fēng)險LDL