同型半胱氨酸及其臨床意義

1、1 / 10 同型半胱氨酸與其臨床意義- 心腦血管疾病獨立危險因子一：同型半胱氨酸理論雖 然 早 在20世 紀(jì)30年 代 就 有 人 提 到 同 型 半 胱 氨 酸（homocysteine，hcy ） ，但 hcy 理論的真正奠基人是美國哈佛大學(xué)的病理學(xué)家mccully 。mccully在翻閱麻州總醫(yī)院歷史資料時偶然發(fā)現(xiàn)一個奇特的病例， 一名 8 歲的男孩死于動脈粥樣硬化造成的頸動脈狹窄?；跉v史中有關(guān)該男孩尿中含有大量hcy 的記載引起了mccully的注意。經(jīng)過大量實驗研究，mccully于 1969年首次向外界公布了他的研究成果： 造成心腦血管疾病的真正原因不是脂質(zhì)代謝紊亂而是血中 h

2、cy 過高，即氨基酸代謝紊亂。 遺憾的是，mccully的理論整整被忽略了26 年， mccully本人也因為哈佛大學(xué)禁止他以哈佛的名義發(fā)表“異端邪說”而辭去了其在哈佛大學(xué)和麻州總醫(yī)院的職務(wù)。 90 年代，在哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院對8 萬人跟蹤研究 14 年得出的結(jié)論證明了mccully的理論之后， 1995年以 mccully論述hcy 的理論專著心臟革命的出版和第一屆hcy 國際學(xué)術(shù)會議的召開為標(biāo)記， hcy 理論正式被醫(yī)學(xué)界接受。最近 10 年有關(guān)同型半胱氨酸的研究論文,在 medline數(shù)據(jù)庫中就有 7000 篇之多；研究證實 ,高濃度的 hcy 是冠狀動脈疾病、腦血管疾病、外周血管疾病獨立

3、的危險因子。血hcy 增高與多種疾病相關(guān),如動脈硬化相關(guān)疾病 (冠心病、中風(fēng)、糖尿病等),靜脈栓塞 ,腎臟疾病,骨質(zhì)疏松 ,老年性癡呆 ,腫瘤,妊娠并發(fā)癥 ,習(xí)慣性流產(chǎn)與新生兒缺2 / 10 陷等。因此監(jiān)測和降低同型半胱氨酸的濃度，具有十分重要的臨床意義。二：同型半胱氨酸簡介同型半胱氨酸 (homocysteine，hcy) 是一種含硫分子的氨基酸。本身不參與蛋白質(zhì)合成， 也沒有特異的三個dna 堿基對其進(jìn)行編碼，食物中不含hcy ，在體內(nèi)經(jīng)蛋氨酸脫甲基化生成,主要通過再甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑代謝。需蛋氨酸合成酶、胱硫醚合成酶(cbs) 與維生素b12 、葉酸、維生素 b6 參與。酶功能障礙或維生素

4、的缺乏等均可導(dǎo)致同型半胱氨酸升高。hcy 代謝途徑有 3 條：hcy 被重新甲基化為蛋氨酸： 又稱為再甲基化途徑， 再甲基化反應(yīng)需要蛋氨酸合成酶參與，同時需要維生素 b12作為輔酶，在此條件下，hcy 與 5-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。 肝臟中存在著另一條再甲基化途徑，該途徑以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿hcy 甲基轉(zhuǎn)移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。 hcy 與絲氨酸縮合為胱硫醚的反應(yīng)：又稱為轉(zhuǎn)硫化途徑，反應(yīng)由胱硫醚合成酶催化，維生素b6為輔酶，縮合成胱硫醚與水。這一反應(yīng)在生理條件下不可逆，利于hcy 的轉(zhuǎn)運(yùn)。生成的胱硫醚在 -胱硫醚酶作用下裂解為半胱氨酸和 -酮丁酸。直接釋放到細(xì)胞

5、外液。這部分與血漿濃度密切相關(guān)。釋放到細(xì)胞外hcy 的增加反映了其生成和代謝的紊亂。有研究表明5，蛋氨酸的濃度可以影響hcy 從細(xì)胞釋放， 在低濃度時， 細(xì)胞釋放受到蛋氨酸合成酶的影響；而高濃度時，細(xì)胞釋放則受到胱硫醚合成酶的影響。3 / 10 同型半胱氨酸分子中的巰基具有高度的反應(yīng)性，參與氧化還原反應(yīng)和引起氧化應(yīng)激。目前對hcy 的致病機(jī)理方面已經(jīng)有了較為深入的研究，主要的觀點有：（1）hcy 通過產(chǎn)生超氧化物與過氧化物，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變凝血因子功能，增加血栓形成傾向。（2）hcy 的活化形式可促使血小板聚集，并可與載脂蛋白b 形成致密的復(fù)合物，易于被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬， 引起血管壁脂

6、肪堆積。（3）hcy 能增強(qiáng)其它心血管疾病危險因素（如：膽固醇、高血壓與吸煙）對心血管的損害。正常情況下，血 hcy 含量甚微，一般空腹總hcy 水平為 5-15 mol/l ；輕度、中度、重度高h(yuǎn)cy 血癥患者濃度分別為16-30 mol/l 、31-100 mol/l 、大于 100 mol/l 。三：同型半胱氨酸的臨床意義心腦血管病防治 美國一項對近萬名25-74 歲無心血管疾病美國人歷時20 年之久的研究發(fā)現(xiàn)，每天從食用中攝取至少300 g 葉酸，可使中風(fēng)的發(fā)生率降低 20% ，使心血管疾病發(fā)生率降低13% 。葉酸能保護(hù)心血管系統(tǒng)是由于它能降低hcy 水平，而 hcy 是引起動脈硬化最

7、終導(dǎo)致心臟病和中風(fēng)的罪魁禍?zhǔn)?。美國心臟協(xié)會建議成人攝取400 g 葉酸/ 天，孕婦每 600 g 葉酸/ 天。stamfer等對 14916 例 40-49 歲美國男性醫(yī)生進(jìn)行hcy 檢測，隨訪 5 年。 perry 等對 5661 例 40-59歲英國男性進(jìn)行了為期11 年4 / 10 的前瞻性研究。結(jié)果：冠心病、mi 、中風(fēng)者的總 hcy 顯著高于對照組，血 hcy 每增加 1 mol/l ，患mi 危險增加 18.2% ，hcy 高于15.8 者比低于 14.1 者患 mi 的相對危險性增加3.13 倍。hcy 是中風(fēng)的一個強(qiáng)烈獨立的危險因素。研究還證實：中度hcy 升高是 tia與腦卒

8、中的獨立的危險因子，葉酸可通過降低hcy 防止出血性卒中的發(fā)生。x 氏等研究 1698 例經(jīng)冠脈造影確診的chd 患者,302 例冠脈造影陽性與 500 名健康國人血漿總hcy 、血脂、血糖與其他危險因素的關(guān)系，證實高h(yuǎn)cy 血癥是國人 chd ，尤其是 mi 的獨立危險因素，且 hcy 水平與 chd 嚴(yán)重程度一致。印度研究人員對936 名高危病人研究（平均隨訪4.5 年）報告，高 hcy 血癥是高血壓病人死亡和左室射血分?jǐn)?shù)（ lvef ）低的獨立預(yù)測因子瑞士 schnyder等報告，血漿 hcy 可獨立預(yù)測經(jīng)皮冠脈介入治療（pci）后死亡、非致死性mi 與靶病變血運(yùn)重建（ tlr ）等不良

9、事件。美國專家在 framingham心臟病研究項目中發(fā)現(xiàn)， hcy 與心力衰竭的相關(guān)性更為密切， 對尚未出現(xiàn)心臟病癥狀者來說， hcy 升高者患心力衰竭的危險可加倍，婦女的危險可增加3 倍。糖尿病與并發(fā)癥防治 國內(nèi)外大量研究結(jié)果顯示，血漿hcy 水平可作為 2- 型糖尿病患者患大血管疾病的獨立危險因素。監(jiān)測糖尿病患者h(yuǎn)cy 水平有利于對其預(yù)后的評估。 hcy 升高在糖尿病伴腎臟、 視網(wǎng)膜與血管并發(fā)癥的5 / 10 患者更為嚴(yán)重，與無糖尿病但具一樣濃度的hcy 相比，糖尿病患者血漿總 hcy 每升高 5 mol/l ， 在未來 5 年的死亡率將增加3 倍。高h(yuǎn)cy 血癥也能促進(jìn)糖尿病微血管并發(fā)

10、癥的發(fā)生與發(fā)展。crf 并發(fā)癥防治 慢性腎功能衰竭（ crf）患者普遍有高h(yuǎn)cy 血癥，其發(fā)生率是正常人 33 倍。 高 hcy 血癥已成為心血管疾病高發(fā)的獨立危險因素之一，在 crf 患者中發(fā)生率高。 hcy 通過內(nèi)皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌細(xì)胞增殖、心肌細(xì)胞鈣超載、血栓形成、干擾谷胱甘肽合成、影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)等引發(fā)心血管事件。補(bǔ)充大劑量葉酸、b族維生素、采用充分高效透析與腎移植是治療crf 患者伴 hcy 血癥的有效措施。 hcy 水平甚至比血肌酐更能反映腎功能。肺血栓栓塞癥防治 研究表明，高 hcy 血癥（20 mol/l ）使得深靜脈血栓的危險性明顯增大，可能是進(jìn)一步發(fā)展為肺

11、動脈栓塞的病因，高h(yuǎn)cy 血癥可使深靜脈血栓發(fā)生率增加4 倍。高 hcy 是我國漢族人群肺血栓栓塞癥（ pte）發(fā)病的一個獨立的危險因子，降低hcy 可降低國人靜脈血栓栓塞癥（ vte）的危險。預(yù)測骨折風(fēng)險，防治骨折 美國和荷蘭分別進(jìn)行的兩項流行病學(xué)研究近日得到了一樣的結(jié)果：含 hcy 高的人容易骨折。這兩項結(jié)果已同時刊登在日前出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。計4405 人（55-91歲）觀察近 20 年，結(jié)果，高 hcy 組與低 hcy 組相比，男性的骨折風(fēng)險為后者的4 倍，6 / 10 女性為 1.9 倍。 研究證實作為骨折風(fēng)險指標(biāo)的“骨密度”與血中hcy含量無關(guān)。研究還顯示，老年人骨折中19%

12、 是由高 hcy 引起的，高于“骨密度低” （13% ） ，也就是說，與使用提高骨密度的藥物相比，利用維生素 b 類保健品降低血hcy 可能會有更好的骨折預(yù)防效果。hcy阻礙骨膠原這種纖維狀蛋白質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的作用可能就是高h(yuǎn)cy 者容易骨折的原因。因為， 在人體骨格中的大腿骨和手腕等部位，這種“骨膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”是人體保持骨格強(qiáng)度所不可缺少的。診斷與監(jiān)測肝損傷 常規(guī)檢測方法診斷、 監(jiān)測肝損傷的靈敏度和特異性較低，且費(fèi)用較高，本研究結(jié)果顯示， 血漿 t-hcy 濃度在急性肝病和慢性肝病患者間差異有顯著性；血漿 t-hcy濃度對診斷慢性肝病的特異性和敏感性較常規(guī)檢測為好。血漿 t-hcy濃度對于慢

13、性肝損傷的敏感性為91% ，特異性為 89% 。 以病理組織切片對照敏感性為94% ， 特異性為 89% 。血漿 t-hcy 濃度檢測還可應(yīng)用于對普通人群慢性肝病的篩選，這對引起慢性肝損傷的乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)防治慢性肝損傷導(dǎo)致的肝硬化和肝癌可起到重要作用。優(yōu)生優(yōu)育與母嬰健康 流行病學(xué)研究報導(dǎo)5883位婦女和 14,492位有懷孕并發(fā)癥婦女，追蹤時間 1980-1996，統(tǒng)計結(jié)果：血中 hcy 值高的婦女容易產(chǎn)生：妊娠并發(fā)癥(32%) ；早產(chǎn) (38%) ；新生兒體重減低( 99%) 。葉酸與母嬰健康母親補(bǔ)充葉酸： 對胎兒與胎盤生長十分重要； 可防止胎兒神經(jīng)管畸型；可防止同型半胱氨酸(hcy)

14、值上升。7 / 10 孕婦若 hcy 增高,會產(chǎn)生：冠心?。蝗焉锖喜Y。葉酸與畸型兒 1871 位孕婦來自各國 ,分四組 :服用葉酸 ;服用葉酸和其他維生素;服用維生素 ;皆不服用 . 結(jié)果 :服葉酸組比沒有服用組出生腦神經(jīng)管缺陷發(fā)生率低72% 。美國衛(wèi)生部發(fā)表聲言“只要生育年齡的婦女, 不論何時懷孕,每天都一定要攝足400 微克的葉酸 , 才能確保日后出生的寶寶健康,聰明”。葉酸是胎兒腦部細(xì)胞和脊椎發(fā)育時,不可缺乏的營養(yǎng)素. 孕婦追蹤檢查同型半胱氨酸與葉酸可以確保孕育健康新生命與保障生產(chǎn)過程順利。孕婦檢測 hcy 臨床意義：對防治妊娠并發(fā)癥與優(yōu)生優(yōu)育（預(yù)防早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒體重減低、胎兒神經(jīng)

15、管畸型等）具有重要意義。腫瘤防治 hcy 大部分來源于細(xì)胞蛋氨酸。 蛋氨酸是需由飲食攝入的必須氨基酸。細(xì)胞內(nèi) hcy 通常以較快速率向胞外分泌，hcy 在血漿和尿中的濃度反映了細(xì)胞內(nèi)hcy 產(chǎn)生和利用之間的平衡，而hcy 的血液濃度反映了細(xì)胞的hcy 濃度。hcy 的檢測目前已作為臨床冠心病的一獨立風(fēng)險因子?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)：未服抗葉酸藥物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有許多患者的血清thcy 升高。 ueland和 refsum 在白血病患者的研究中對此的一個解釋為thcy 升高是因腫瘤細(xì)胞的快速增殖8 / 10 所致。另一方面， 我們知道許多惡性腫瘤細(xì)胞是蛋氨酸依賴性的，因為惡性細(xì)胞不能轉(zhuǎn)化hcy

16、為蛋氨酸。蛋氨酸的依賴或高h(yuǎn)cy 血癥可能是惡性腫瘤的一表型表達(dá)。 lily l 等在一組未用藥的腫瘤患者中將thcy濃度同主要的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)thcy血清濃度的變化同血清腫瘤標(biāo)志物卵巢癌的ca125 ，乳腺癌的 ca-15-3 ，胰腺癌的 ca19-9與結(jié)腸癌的 cea 的變化是平行的。 這個結(jié)果強(qiáng)烈提示血清 thcy 與腫瘤標(biāo)記物一樣反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的活性或腫瘤細(xì)胞的快速增生率。換言之，血循環(huán)中的thcy 似是在治療中監(jiān)測癌癥患者的更好的腫瘤標(biāo)志物， 因為它不僅可準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞的增生率，還具有作為腫瘤發(fā)生的早期標(biāo)記物和監(jiān)測復(fù)發(fā)的敏感標(biāo)記物的潛力。老人癡呆早期診斷與監(jiān)控 弗明漢醫(yī)學(xué)

17、研究中心對1092 例（76 歲）追蹤調(diào)查 8 年 hcy值，結(jié)果： thcy 超出 14 mol/l ，患老年性癡呆的危險性增加1.8倍，患多異古怪癡呆發(fā)生率增加1.6 倍；英國 optima 項目研究發(fā)現(xiàn)：同型半胱氨酸水平大于11.2 mol/l 的病人，三年后隨訪，發(fā)現(xiàn)他們大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮。阿爾茲海默癥(alzheimer s disease)又稱初期老年性癡呆，因缺乏葉酸引起高h(yuǎn)cy 血癥引起。高 hcy 能夠通過血管疾病、淀粉毒性或者對神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性，升高早老性癡呆的發(fā)病率。腦卒中、老年性癡呆或輕度認(rèn)知功能受損的病人，應(yīng)檢查是否同時患有高 hcy 血癥，如患有高 hc

18、y 血癥或與之有關(guān)的腎功能衰竭與甲狀腺功能低下等應(yīng)與時用葉酸治療。9 / 10 檢測對象心腦血管疾病患者與有心臟病家族史者。體檢：育齡婦女和40 歲以上者。hcy 相關(guān)疾病患者。適用科室體檢科、心臟科、神經(jīng)科、內(nèi)分泌科、 腎臟科、老年科、消化科、呼吸科、婦產(chǎn)科、眼科、腫瘤科、骨科、外科等。四：同型半胱氨酸的檢測方法最早檢測同型半胱氨酸是氨基酸分析法，ueland等測定血清中同型半胱氨酸，后經(jīng)改良，目前常用方法包括以下幾種。（1）同位素法：由 refsum等 1985 年建立的方法。該方法通過 14c 標(biāo)記的腺苷與 hcy 縮合后，經(jīng)色譜分離，液體閃爍計數(shù)放射強(qiáng)度來測 hcy 濃度。該方法靈敏度高，特異性強(qiáng)，但操作繁瑣且有放射污染，未能推廣使用。（2）色譜法： 1987 年 stabler首先報道了氣相色譜質(zhì)譜法測定同型半胱氨酸。該法可同時測定半胱氨酸、蛋氨酸、胱硫醚和甲基甘氨酸等多種物質(zhì)。雖然靈敏度、特異性好，但儀器價格昂貴而不能推廣。高效液相色譜法（hplc ）是目前比較成熟且推廣使用的方法，不足之處是樣品處理、層析條件醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理、樣品檢測與定量的諸