本藥物代謝動力學(xué)

1、1會計學(xué)本藥物代謝動力學(xué)本藥物代謝動力學(xué)2？3前瞻思考？前瞻思考？ 1.1.藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式有哪些？各具的特點？藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式有哪些？各具的特點？2.2.什么是什么是 吸收、分布、代謝、排泄、首過消除、再分布、血吸收、分布、代謝、排泄、首過消除、再分布、血腦屏障、胎盤屏障、肝藥酶、肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑、肝腸腦屏障、胎盤屏障、肝藥酶、肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑、肝腸循環(huán)？循環(huán)？3.3.什么是什么是 峰濃度、達峰時間、峰濃度、達峰時間、AUCAUC、一級動力學(xué)消除、零級動、一級動力學(xué)消除、零級動力學(xué)消除、生物利用度、表觀分布容積、消除半衰期、血漿力學(xué)消除、生物利用度、表觀分布容積、消除半衰期、血漿

2、清除率、血漿穩(wěn)態(tài)濃度？清除率、血漿穩(wěn)態(tài)濃度？45藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程即：機體對藥物的處置即：機體對藥物的處置 （disposition） 吸收吸收( (absorption) ) 分布分布 ( (distribution) ) 代謝代謝( (metabolism) ) 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 排泄排泄 ( (excretion) )67第一節(jié)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 一、藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運方式一、藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運方式濾過濾過 ( (filtration) )簡單擴散簡單擴散( (simple diffusion) )載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運( (carrier-mediated

3、 transport) ) 主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運( (active transport) ) 易化擴散易化擴散( (facilitated diffusion) )胞裂外排胞裂外排（exocytosis） ATPADP-Pisimple diffusioncarrier-mediatedendocytosisactivefacilitated98（一）濾過（一）濾過（filtration） 定義：定義： 水溶性水溶性的的極性藥物分子，借助于膜兩側(cè)的極性藥物分子，借助于膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓通過細(xì)胞膜的流體靜壓或滲透壓通過細(xì)胞膜的水性通道水性通道，由，由細(xì)胞膜一側(cè)到達另一側(cè)。細(xì)胞膜一側(cè)到達另一側(cè)。

4、如：腎小球濾過。如：腎小球濾過。1011（二）簡單擴散（二）簡單擴散( (Simple diffusion) ) 絕大多數(shù)藥物通過生物膜的方式絕大多數(shù)藥物通過生物膜的方式，也稱被動轉(zhuǎn)運，也稱被動轉(zhuǎn)運( (Passive diffusion) )。是藥物轉(zhuǎn)運的最常見、最重要的形式。是藥物轉(zhuǎn)運的最常見、最重要的形式 。 定義：定義： 指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜。質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜。12 簡單擴散過程？簡單擴散過程？1.1.藥物首先分散在水相（利用水溶性）；藥物首先分散在水相（利用水溶性）；2.2

5、.進入脂層（利用脂溶性）；進入脂層（利用脂溶性）；3.3.從脂層通過擴散進入膜的另一側(cè)；從脂層通過擴散進入膜的另一側(cè)；4.4.終止時間終止時間：在膜兩側(cè)濃度相等時，達到動態(tài)平衡。在膜兩側(cè)濃度相等時，達到動態(tài)平衡。13 特點特點7：14 分子量小、脂溶性高分子量小、脂溶性高、極性小、非解離型的藥物容易透過細(xì)胞膜。、極性小、非解離型的藥物容易透過細(xì)胞膜。1516 離子型分子帶有離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運，不易跨膜轉(zhuǎn)運，被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象 稱為離子障（稱為離子障（ion trapping）。）。離子障（離子障（ion trapping）17pKa

6、pKa是解離常數(shù)是解離常數(shù)(Ka) (Ka) pKapKa決定藥物分子解離量決定藥物分子解離量1819體液體液pHpH值對弱酸或弱堿性藥物解離的影響值對弱酸或弱堿性藥物解離的影響 20-酸酸堿堿易跨膜，酸堿堿酸難跨膜。酸酸堿堿易跨膜，酸堿堿酸難跨膜。2122某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周加速腦內(nèi)藥物排至外周, ,并從尿中排出？并從尿中排出？問 題23 定義：定義：跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性后，發(fā)生構(gòu)型改變，在

7、細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物物質(zhì)或藥物質(zhì)或藥物 釋出的過程。釋出的過程。 特點：特點： 選擇性選擇性( (seletivity) ) 飽和性飽和性( (saturation) ) 競爭性（競爭性（competition, , 競爭性抑制）競爭性抑制）（三）載體轉(zhuǎn)運（三）載體轉(zhuǎn)運242526被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運定義定義依賴膜兩側(cè)濃度差順濃度梯依賴膜兩側(cè)濃度差順濃度梯度轉(zhuǎn)運（高度轉(zhuǎn)運（高低）低）不依賴膜兩側(cè)濃度差逆濃不依賴膜兩側(cè)濃度差逆濃度梯度轉(zhuǎn)運（低度梯度轉(zhuǎn)運（低高）高）特點特點 不需要載體不需要載體 不消耗能量不消耗能量 無飽和現(xiàn)象無飽和現(xiàn)象 不同藥物同時轉(zhuǎn)運時無競爭不同藥物同時

8、轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象性抑制現(xiàn)象 當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運的藥物分子在當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運的藥物分子在膜兩側(cè)濃度相等時達到動態(tài)膜兩側(cè)濃度相等時達到動態(tài)平衡平衡 需要載體需要載體 特異性特異性 選擇性選擇性 消耗能量消耗能量 有飽和現(xiàn)象有飽和現(xiàn)象 同一載體同時轉(zhuǎn)運不同藥同一載體同時轉(zhuǎn)運不同藥物時，有競爭性抑制現(xiàn)象物時，有競爭性抑制現(xiàn)象 當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運完畢當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運完畢時轉(zhuǎn)運即停止時轉(zhuǎn)運即停止應(yīng)用應(yīng)用大多數(shù)脂溶性藥物大多數(shù)脂溶性藥物少數(shù)藥物和關(guān)鍵離子少數(shù)藥物和關(guān)鍵離子（如（如NaNa+ + 、CaCa2+2+ 、K K + + ）被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散）與主動轉(zhuǎn)運的區(qū)別？被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散）與主動轉(zhuǎn)運的區(qū)別？

9、27二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素 藥物的物化性質(zhì)藥物的物化性質(zhì)（分子量、脂溶度、解離度（分子量、脂溶度、解離度通透系數(shù)）通透系數(shù)） 1.1.影響因素影響因素 膜面積、厚度膜面積、厚度 體液體液pHpH 膜兩側(cè)藥物濃度差（膜兩側(cè)藥物濃度差（C C1 1 C C2 2） 組織血流量組織血流量2.Fick2.Fick定律定律28第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程2930hPlasma concentrationAUCArea under curve峰濃度（峰濃度（Cmax）曲線下面積（曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量達峰時間（達峰時間（Tm

10、ax）31321. 1. 藥物理化性質(zhì)：藥物理化性質(zhì)：分分子量；子量；脂溶性；脂溶性；解離度；解離度；問題：什么樣的藥物容易被吸收？問題：什么樣的藥物容易被吸收？332. 2. 給藥途徑給藥途徑常見的給藥方式：常見的給藥方式： 靜脈靜脈 、吸入、吸入 、舌下和直腸、肌內(nèi)注射、舌下和直腸、肌內(nèi)注射 、皮下注射、皮下注射 、 口服口服 、皮膚、皮膚吸收速度：？吸收速度：？34 ？3528口服給藥口服給藥 ( (Oral ingestion) )吸收部位主要在吸收部位主要在小腸小腸 停留時間長，絨毛吸收面積大。停留時間長，絨毛吸收面積大。 毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富；毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富； p

11、H5pH58 8，對藥物解離影響小。，對藥物解離影響小。胃腸道各部位的胃腸道各部位的吸收面大小吸收面大小(m(m2 2) ) 口腔口腔 0.5-l .00.5-l .0 直腸直腸 0.020.02 胃胃 0.1-0.20.1-0.2 小腸小腸 100100 大腸大腸 0.04-0.070.04-0.073630首過消除首過消除 (First pass eliminaiton)藥物經(jīng)肝門靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入全身循環(huán)入全身循環(huán)上腔靜脈上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟脈入肝臟小腸吸收藥物小腸吸收藥物37 首過消除首過消除( (first pass elimination) ) 某些藥物首次通

12、過腸壁或經(jīng)肝門靜脈時，被其中的酶某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)肝門靜脈時，被其中的酶所代謝，致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。也稱首關(guān)所代謝，致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。也稱首關(guān)代代謝、首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)。謝、首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)。問題：首過消除高，則生物利用度問題：首過消除高，則生物利用度低低？38（二）吸入（呼吸道給藥，（二）吸入（呼吸道給藥，inhalation） 定義：定義：經(jīng)口鼻吸入的藥物從肺泡吸收的給藥方式；經(jīng)口鼻吸入的藥物從肺泡吸收的給藥方式； 肺泡上皮細(xì)胞能吸收肺泡上皮細(xì)胞能吸收5 5 m m左右微粒，左右微粒， 肺泡表面積大肺泡表面積大( (達達200m200m2 2)

13、 ) ，適用于揮發(fā)性藥物和氣體藥物，如鼻炎噴霧劑適用于揮發(fā)性藥物和氣體藥物，如鼻炎噴霧劑 ； 39（三）局部用藥（三）局部用藥 完整的皮膚吸收能力差完整的皮膚吸收能力差 ； 適用于脂溶性高的藥或加促皮吸收的藥劑，如皮康王、無極膏適用于脂溶性高的藥或加促皮吸收的藥劑，如皮康王、無極膏 。 問題生活當(dāng)中，還有哪些是局部給藥？問題生活當(dāng)中，還有哪些是局部給藥？40（四）舌下、直腸給藥（四）舌下、直腸給藥 口腔吸收口腔吸收 無首過消除現(xiàn)象，起效快；無首過消除現(xiàn)象，起效快； 吸收面積小；吸收面積小； 藥物溶出難；藥物溶出難； 用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物。如：硝酸甘油用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物。如

14、：硝酸甘油 直腸吸收直腸吸收吸收面積小；吸收面積小； 吸收速度慢而不規(guī)則；吸收速度慢而不規(guī)則；仍有首過消除；仍有首過消除； 用于少數(shù)刺激性強的藥物或不能口服藥物的病人。用于少數(shù)刺激性強的藥物或不能口服藥物的病人。41（五）注射給藥（五）注射給藥 靜脈注射靜脈注射( (intravenous injection,iv) )；靜脈滴注靜脈滴注( (intravenous infusion,iv in drop) )；肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射( (intramuscular injection,im) )；皮下注射皮下注射( (subcutaneous injection,sc) )；42肌內(nèi)和皮下給藥肌內(nèi)

15、和皮下給藥 特點：特點： 通過毛細(xì)血管壁吸收（簡單擴散、濾過）；通過毛細(xì)血管壁吸收（簡單擴散、濾過）；可避免胃腸液中酸堿及消化酶對藥物的影響；可避免胃腸液中酸堿及消化酶對藥物的影響；可避免首過消除現(xiàn)象；可避免首過消除現(xiàn)象；給藥劑量準(zhǔn)確；給藥劑量準(zhǔn)確； 藥物效應(yīng)快速顯著。藥物效應(yīng)快速顯著。影響因素：影響因素： 藥物在組織間液的藥物在組織間液的溶解度溶解度；注射部位注射部位血流量血流量；注射藥物注射藥物劑型劑型。43血管內(nèi)給藥血管內(nèi)給藥 方式：靜脈注射、方式：靜脈注射、靜脈滴注靜脈滴注。無吸收過程，可迅速起效；無吸收過程，可迅速起效； 適用于治療指數(shù)小、藥物容積大、不易吸收或刺激性強的藥適用于治療

16、指數(shù)小、藥物容積大、不易吸收或刺激性強的藥物物不同途徑給藥吸收速度排序：不同途徑給藥吸收速度排序： 吸入吸入 舌下、直腸給藥舌下、直腸給藥 肌內(nèi)肌內(nèi) 皮下皮下 口服口服 皮膚給藥皮膚給藥 44給藥方式與血藥濃度的關(guān)系給藥方式與血藥濃度的關(guān)系“能吃藥最好不打針，能打針最好不掛水?！?464 4 . .影響藥物從影響藥物從消化道內(nèi)消化道內(nèi)吸收的主要因素吸收的主要因素 A. A. 物理化學(xué)因素物理化學(xué)因素B. B. 生物學(xué)因素生物學(xué)因素 (1) (1) 胃腸胃腸pHpH(2) (2) 胃排空速度和腸蠕動胃排空速度和腸蠕動(3) (3) 胃腸食物及其他內(nèi)容物胃腸食物及其他內(nèi)容物3. 3. 藥物劑型藥物

17、劑型 47二、分布二、分布( (distribution) )大部分藥物的分布過程屬于被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運。大部分藥物的分布過程屬于被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運。定義：藥物從血循環(huán)定義：藥物從血循環(huán) 器官組織；器官組織；特點：特點：不同步，不均勻；不同步，不均勻；靶器官的靶器官的濃度濃度決定藥理作用的決定藥理作用的強度強度；藥物局部的蓄積可能產(chǎn)生毒性作用。藥物局部的蓄積可能產(chǎn)生毒性作用。48藥物分布規(guī)律藥物分布規(guī)律 藥物由靜脈回流到心臟，從動脈藥物由靜脈回流到心臟，從動脈先向體循環(huán)血流量相對先向體循環(huán)血流量相對大大的的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對小血流量相對小的組織器官，

18、最后達的組織器官，最后達到到各組織間分布的動態(tài)平衡。各組織間分布的動態(tài)平衡。49血漿蛋白結(jié)合率；血漿蛋白結(jié)合率；器官血流量；器官血流量；組織細(xì)胞結(jié)合；組織細(xì)胞結(jié)合；體液體液pHpH值和藥物理化性質(zhì)；值和藥物理化性質(zhì)；體內(nèi)屏障；體內(nèi)屏障；影響分布的因影響分布的因素素5051特點：特點：分子量大；分子量大；不能跨膜轉(zhuǎn)運；不能跨膜轉(zhuǎn)運；暫時失去藥理活性；暫時失去藥理活性；不被肝代謝滅活；不被肝代謝滅活；不被腎排泄。不被腎排泄。性質(zhì)：性質(zhì)：結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物 藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合游離型藥物游離型藥物 + + 血漿蛋白血漿蛋白可逆性、飽和性、競爭性置換?？赡嫘?、飽和性、競爭性置換。52

19、A A 藥：藥：99%99%B B 藥：藥：98%98%藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合- -競爭置換競爭置換A A 藥：釋放藥：釋放98%98%A A 藥游離型藥藥游離型藥物濃度上升物濃度上升98%98%，理論上可達理論上可達100%100%。53 3. 3.組織細(xì)胞結(jié)合組織細(xì)胞結(jié)合具選擇性、特殊的親和力，不均勻分布。具選擇性、特殊的親和力，不均勻分布。2.2.器官血流量器官血流量 高灌注量組織高灌注量組織分布速度快分布速度快, ,藥量多；低灌注量相反。藥量多；低灌注量相反。54胞內(nèi)外分布胞內(nèi)外分布pH7.4pH7.4PHPH值對藥物分布的影響：值對藥物分布的影響： 弱酸性藥物弱酸性藥物

20、 弱堿性藥物弱堿性藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響：理化性質(zhì)對藥物分布的影響： 分子大小分子大小 脂溶性高低脂溶性高低 解離度解離度4.4.體液體液pHpH值和藥物理化性質(zhì)值和藥物理化性質(zhì)pH7.0pH7.055血腦屏障血腦屏障( (blood-brain barrier, BBB) )是是血腦血腦、血腦脊液血腦脊液及腦脊液腦三種屏障及腦脊液腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。特點：特點：脂溶性或小分子藥物可通過；脂溶性或小分子藥物可通過；葡萄糖以載體轉(zhuǎn)運方式通過；葡萄糖以載體轉(zhuǎn)運方式通過；可變性，炎癥時通透性可變性，炎癥時通透性5.5.體內(nèi)屏障體

21、內(nèi)屏障 56血腦屏障血腦屏障( (Blood-brainbarrier, BBB)由毛細(xì)血管由毛細(xì)血管壁和壁和N N膠質(zhì)細(xì)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成胞構(gòu)成非腦細(xì)胞非腦細(xì)胞腦細(xì)胞腦細(xì)胞57血眼屏障血眼屏障( (blood-eye barrier) )循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障。循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障。胎盤屏障胎盤屏障( (placental barrier) ) 是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障；是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障； 與一般毛細(xì)血管無顯著差別；與一般毛細(xì)血管無顯著差別； 不能保護胎兒免遭外源性化合物的影響。不能保護胎兒免遭外源性化合物的影響。58定義：定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活

22、性的變化，是藥藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。物在體內(nèi)消除的重要途徑。藥物的消除方式主要為生物轉(zhuǎn)化：藥物的消除方式主要為生物轉(zhuǎn)化：1.1.有效物有效物 無效物無效物 大多數(shù)藥物；大多數(shù)藥物；2.2.無效物無效物 有效物有效物 可的松可的松氫化可的松；氫化可的松；3.3.無毒無毒 有毒有毒 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚代謝物代謝物肝毒性；肝毒性；4.4.有效物有效物 有效物有效物 利福平利福平乙?；Ｆ剑灰阴；Ｆ剑蝗?、代謝（生物轉(zhuǎn)化）三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）59 藥藥物物極性極性 水溶性水溶性 酶酶排泄排泄(相相) )結(jié)合結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)改變化學(xué)結(jié)構(gòu)改變活活化化失失

23、活活(相相) )氧化還氧化還原水解原水解酶酶藥物代謝過程藥物代謝過程引入或脫去引入或脫去(-OH(-OH、-CH3-CH3、-NH2-NH2、-SH)-SH)6061細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450P450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng)（cytochrome P450 enzymatic system）藥酶的誘導(dǎo)與抑制：藥酶的誘導(dǎo)與抑制： 肝藥酶誘導(dǎo)（劑）：肝藥酶誘導(dǎo)（劑）：如，利福平、乙醇、卡馬西平如，利福平、乙醇、卡馬西平 肝藥酶抑制（劑）：肝藥酶抑制（劑）： 如，紅霉素、異煙肼如，紅霉素、異煙肼 對對 華法林、丙磺舒；華法林、丙磺舒； 雙香豆素、保泰松雙香豆素、保泰松 對對 苯妥英的代謝產(chǎn)物；苯妥英的代謝產(chǎn)物；

24、西咪替丁西咪替丁 對對 華法林、地西泮；華法林、地西泮；自身誘導(dǎo)：自身誘導(dǎo)： 藥物本身就是它們誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，致使藥藥物本身就是它們誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，致使藥物自身代謝加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）物自身代謝加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）基礎(chǔ)藥物的藥理作用和毒性反應(yīng)增強或減弱。基礎(chǔ)藥物的藥理作用和毒性反應(yīng)增強或減弱。62CYP2E1CYP1A1/2Non-CYPenzymesCYP3A4/5/7CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP 2D6細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 (Cytochrome P450, CYP)一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋

25、白的超家族63641.1.腎臟排泄腎臟排泄 腎臟是最重腎臟是最重要的排泄器官。要的排泄器官。65！666768 肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)經(jīng)經(jīng)膽汁膽汁排入腸腔的藥排入腸腔的藥物物部分可再經(jīng)小腸上皮部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)細(xì)胞吸收，經(jīng)肝臟進入胞吸收，經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，形成的血液循環(huán)，形成的肝肝膽膽汁汁小腸間的循環(huán)。小腸間的循環(huán)。LiverBile ductGut2. 2. 消化道排泄消化道排泄697071一、一次給藥的藥一、一次給藥的藥- -時曲線下面積時曲線下面積藥時曲線下面積藥時曲線下面積( (AUC) )：藥時曲線下藥時曲線下覆蓋的面積。覆蓋的面積。與吸與吸收后進入體循環(huán)的藥收后進入體循環(huán)的藥量成正比

26、，量成正比，反映進入反映進入體循環(huán)藥物的總量體循環(huán)藥物的總量，其單位是其單位是g/(ml g/(ml h) h)。第三節(jié)第三節(jié) 藥量藥量- -時間關(guān)系時間關(guān)系72峰濃度峰濃度( (Cmax) ) 用藥用藥后所能達到的最高血藥后所能達到的最高血藥濃度。濃度。通常與藥物劑量通常與藥物劑量成正比，成正比，反映藥物吸收反映藥物吸收程度的大小。程度的大小。達峰時間達峰時間( (Tmax) ) 用藥用藥后達到最高濃度的時間，后達到最高濃度的時間，反映藥物的吸收速度。反映藥物的吸收速度。73AUCAUC的計算方法的計算方法B BA A+ += =AUCAUC00積分法：積分法：C C n n+ +梯形面積法

27、：梯形面積法： AUCAUC0 0 = = AUCAUC00n n7468梯形面積法求AUC0tt75藥藥- -時曲線的意義時曲線的意義藥藥- -時曲線上升段的時曲線上升段的斜率斜率： 吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小；吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率?。唤刀蔚慕刀蔚钠露绕露龋?消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦；消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦；CmaxCmax的高低和的高低和TmaxTmax的長短：的長短： 反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；給藥途徑、劑量、分布可影響藥一時曲線的形態(tài)。給藥途徑、劑量、分布可影響藥

28、一時曲線的形態(tài)。76二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度( (坪濃度，坪濃度， Css)Css) 按照一級動力學(xué)按照一級動力學(xué)消除的藥物，連續(xù)恒消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給速給藥或分次恒量給藥，當(dāng)進入體內(nèi)的藥藥，當(dāng)進入體內(nèi)的藥物量等于消除的藥物物量等于消除的藥物量時，血藥濃度維持量時，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。基本穩(wěn)定的水平。連續(xù)恒速給藥時的時效曲線連續(xù)恒速給藥時的時效曲線經(jīng)經(jīng)4-54-5個半衰期血藥濃度達穩(wěn)態(tài)；個半衰期血藥濃度達穩(wěn)態(tài)；78提高給藥提高給藥頻率頻率或增加或增加給藥劑量給藥劑量均不能提前到達穩(wěn)態(tài)濃度，均不能提前到達穩(wěn)態(tài)濃度， 只能改變體內(nèi)

29、只能改變體內(nèi)藥物總量藥物總量或或峰濃度與谷濃度峰濃度與谷濃度之差。之差。穩(wěn)態(tài)濃度的波動幅度與給藥間隔成正比穩(wěn)態(tài)濃度的波動幅度與給藥間隔成正比 靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無明顯的上下波動。靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無明顯的上下波動。 分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)態(tài)濃度有明顯上下波動。分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)態(tài)濃度有明顯上下波動。穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給藥總量成正比穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給藥總量成正比 劑量大則穩(wěn)態(tài)濃度高，劑量小則穩(wěn)態(tài)濃度低。劑量大則穩(wěn)態(tài)濃度高，劑量小則穩(wěn)態(tài)濃度低。穩(wěn)態(tài)濃度的特點穩(wěn)態(tài)濃度的特點79某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何

30、給藥藥s其它方法其它方法s縮短給藥間隔時間縮短給藥間隔時間s加大劑量加大劑量 臨床上常采用負(fù)荷量給藥。臨床上常采用負(fù)荷量給藥。81第四節(jié)第四節(jié) 速率類型速率類型 一級動力學(xué)消除一級動力學(xué)消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，恒比消除，線性消除線性消除） 單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，恒量消除，非線性消非線性消除除）消除消除( (elimination) )：藥物代謝與排泄的總和。：藥物代謝與排泄的總和。

31、82正常用量時出現(xiàn)；正常用量時出現(xiàn)；單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥物；單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥物；消除速率與血藥濃度有關(guān)；消除速率與血藥濃度有關(guān)；? ?在普通坐標(biāo)系中為曲線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為直線在普通坐標(biāo)系中為曲線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為直線 ； t t1/21/2恒定，與血藥濃度無關(guān)；恒定，與血藥濃度無關(guān)； C Ct t = C = C0 0e e- -k ketett t1/21/2=0.693/=0.693/k ke e 一級動力學(xué)消除一級動力學(xué)消除特點特點 （機體的消除能力超過劑量）（機體的消除能力超過劑量）dc/dt=-kC83 C Ct t= -= -k k0 0t t+ +C C0

32、0t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/K/K 過量用藥時出現(xiàn)；過量用藥時出現(xiàn)； 單位時間消除恒量的藥物；單位時間消除恒量的藥物； 消除速率與藥量或濃度無關(guān)，與初始濃度無關(guān)；消除速率與藥量或濃度無關(guān)，與初始濃度無關(guān)；? ? 在普通坐標(biāo)系中為直線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為曲線在普通坐標(biāo)系中為直線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為曲線 ； t t1/21/2不恒定，與初始血藥濃度有關(guān)，劑量越大，不恒定，與初始血藥濃度有關(guān)，劑量越大，t t1/21/2越長；越長； 零級動力學(xué)消除特點零級動力學(xué)消除特點（劑量超過機體的消除能力）（劑量超過機體的消除能力）dc/dt=-k084時間時間 時間時間零級零級 一級一級 零級

33、零級 對數(shù)濃度對數(shù)濃度 一級一級濃度濃度 85類型類型衰減衰減方式方式半衰期半衰期血濃度血濃度下降下降不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)生率一級一級恒比恒比不變不變快快低低零級零級恒量恒量變變慢慢高高一級與零級消除動力學(xué)的比較一級與零級消除動力學(xué)的比較86dCdCdtdt=V Vmaxmax C CK Km m+ +C C 混合消除動力學(xué)混合消除動力學(xué) 一些藥物在低濃度或低劑量時，按一級動力學(xué)消除，一些藥物在低濃度或低劑量時，按一級動力學(xué)消除，達到一定高濃度或高劑量時，因消除能力飽和，單位時達到一定高濃度或高劑量時，因消除能力飽和，單位時間內(nèi)消除的藥量不再改變，按零級動力學(xué)消除。如：水間內(nèi)消除的藥量不再

34、改變，按零級動力學(xué)消除。如：水楊酸楊酸米米- -曼方程式曼方程式87第五節(jié)第五節(jié) 房室模型（自學(xué)）房室模型（自學(xué)）房室模型房室模型僅是便于進行藥動學(xué)分析的一個概念。是假設(shè)人僅是便于進行藥動學(xué)分析的一個概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進人體內(nèi)可分布于體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為 一室一室和和二二室開放型模型室開放型模型等。等。1. 1. 一室模型一室模型 假定身體由一個房室組成。藥物進入全身血液循環(huán)后迅速分布，并假定身體由一個房室組成。藥物進入全身血液循環(huán)后迅速分布，并在血液

35、與細(xì)胞間液之間達到動態(tài)平衡，此時整個機體可視作單一房室，在血液與細(xì)胞間液之間達到動態(tài)平衡，此時整個機體可視作單一房室，此房室的容積就是藥物在體內(nèi)的分布容積。此房室的容積就是藥物在體內(nèi)的分布容積。2. 2. 二室模型二室模型 假定機體由兩個室組成，分別稱中央室與周邊室，藥物首先進入假定機體由兩個室組成，分別稱中央室與周邊室，藥物首先進入中央室并在該室瞬間均勻分布，然后再緩慢地分布到周邊室。多數(shù)藥中央室并在該室瞬間均勻分布，然后再緩慢地分布到周邊室。多數(shù)藥物屬二室模型藥物。物屬二室模型藥物。88視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室；視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室；為假設(shè)空間，與解剖部位或

36、生理功能無關(guān)；為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)；轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室；轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室；因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)；因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)；開放性一室模型和開放性二室模型為常見；開放性一室模型和開放性二室模型為常見；房室模型特點小結(jié)房室模型特點小結(jié)（compartment open model）89第六節(jié)第六節(jié) 藥代動力學(xué)重要參數(shù)藥代動力學(xué)重要參數(shù)4 4消除半衰期消除半衰期( (t1/2, half life) ) 血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。一、消除半衰期一、消除半衰期 t t1/21/290

37、意義：意義： 確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t t1/21/2。 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量。反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量。 預(yù)測連續(xù)給藥達到預(yù)測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度或稱或稱坪值坪值的時間。的時間。 ( (即需經(jīng)過該藥的即需經(jīng)過該藥的4545個個t t1/21/2才能達到。才能達到。) )按一級動力學(xué)消除時按一級動力學(xué)消除時，t t1/21/2=0.693/k=0.693/kt t 為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響91按零級動力學(xué)消除時按零級動力學(xué)消除

38、時t t1/21/2=0.5=0.5C C0 0k k0 0t t1/21/2隨給藥劑量或濃度而變化，即與血漿藥物初始濃度成正隨給藥劑量或濃度而變化，即與血漿藥物初始濃度成正比。比。92公式：公式：CL=kCL=k* *Vd Vd 或或 CL=D/AUCCL=D/AUC00單位單位 ml/min或或L/h 二、清除率二、清除率CLCL定義：定義：機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。即單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。意義：意義：反映肝腎功能。反映肝腎功能。 三、表觀分布容積三、表觀分布容積V Vd d定義：定義：藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。藥濃度的比值。公式：公式：V Vd=d=A A/ /C C0 0 單位單位L (L (A A: mg : mg C0C0: mg/L): mg/L)93意義：意義：計算用藥劑量：計算用藥劑量： VdVd= =A/CA/C0 0推測藥物在體內(nèi)的分布范圍。推測藥物在體內(nèi)的分布