免疫學精選課件08-1主要組織相容性復合體及其編碼分子

1、2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院1第八章第八章 主要組織相容性復合體及其編碼分子主要組織相容性復合體及其編碼分子3主要組織相容性復合體相關概念主要組織相容性復合體相關概念124主要組織相容性復合體基因結構主要組織相容性復合體基因結構主要組織相容性抗原的分子結構主要組織相容性抗原的分子結構MHC:分布分布, 功能功能, 命名命名, 分型分型, 應用應用2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院28.1 主要組織相容性復合體相關概念主要組織相容性復合體相關概念12主要組織相容性復合體的相關概念主要組織相容性復合體

2、的相關概念主要組織相容性復合體的發(fā)現(xiàn)簡史主要組織相容性復合體的發(fā)現(xiàn)簡史2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院3主要組織相容性復合體相關概念主要組織相容性復合體相關概念 移植抗原移植抗原(transplantation antigen) 組織相容性抗原組織相容性抗原(histocompatibility antigen) 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen) 次要組織相容性抗原次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen)2021-12-8電電子科

3、技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院48.2 主要組織相容性復合體基因結構主要組織相容性復合體基因結構MHC是緊密連鎖的基因群。組成是緊密連鎖的基因群。組成MHC的各種基因傳統(tǒng)上分為的各種基因傳統(tǒng)上分為I、II、III類。類。 I類基因類基因HLA Ia: A, B, CHLA Ib: E, F, G II類基因類基因DR, DQ, DPTAP, PSMB, DM, DO III類基因類基因MICA, MICBIkBL, B144LTA, LTB, TNFHSP70C2, Bf, C4A, C4B224 loci224 loci128 genes 128 genes 96 p

4、seudogenes 96 pseudogenes The MHC sequencing consortium. Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex. Nature, 1999; 401(6756): 921-923 Mungall AJ, et al. The DNA sequence and analysis of human chromosome 6. Nature, 2003;425(6960): 775-7762021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科

5、學與技術術學院學院6主要組織相容性復合體的遺傳特點主要組織相容性復合體的遺傳特點 多基因多基因(polygene) 224 loci: 128 genes, 96 pseudogenes 多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism) 多數(shù)座位為復等位基因多數(shù)座位為復等位基因(multiple allele) 目前已確定的目前已確定的HLA等位基因總數(shù)達等位基因總數(shù)達8496個個 共顯性共顯性(codominance) 單體型單體型(haplotype) 連鎖不平衡連鎖不平衡(linkage disequilibrium)MHC多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism)5485489369363003

6、002 2556556252569691616115=115=5436550782254592000005436550782254592000002 2= =10873101564509184000001087310156450918400000（1087310873億億?。﹥|億?。?021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院8單體型單體型(haplotype)遺傳遺傳Genotypehaplotypephenotype2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院9連鎖不平衡連鎖不平衡(linkage disequilib

7、rium) HLA各基因并非完全隨機地組成各基因并非完全隨機地組成單元型。已發(fā)現(xiàn)，某些基因比其單元型。已發(fā)現(xiàn)，某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡(linkage disequilibrium)。例如，在北歐白。例如，在北歐白人中人中HLA-A1和和HLA-B8 頻率分別頻率分別為為0.17和和0.11。若隨機組合，則單。若隨機組合，則單體型體型A1-B8的預期頻率應為的預期頻率應為0.170.11=0.019。但實際所測得。但實際所測得的的A1-B8單體型頻率是單體型頻率是0.088,即即A1-B8處于連鎖不平衡。實

8、測頻率與處于連鎖不平衡。實測頻率與預期頻率間的差值預期頻率間的差值(= 0.088-0.019=0.069)為連鎖不平衡參數(shù)。為連鎖不平衡參數(shù)。HLA復合體中已發(fā)現(xiàn)有復合體中已發(fā)現(xiàn)有50余對等余對等位基因顯示連鎖不平衡，其產生位基因顯示連鎖不平衡，其產生機制尚不清楚。機制尚不清楚。2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院108.3 主要組織相容性抗原的分子結構主要組織相容性抗原的分子結構12MHC-IIMHC-II類抗原分子及其抗原肽的結構特點類抗原分子及其抗原肽的結構特點MHC-IMHC-I類抗原分子及其抗原肽的結構特點類抗原分子及其抗原肽的結構特點3

9、相關數(shù)據(jù)庫、軟件及網(wǎng)絡資源相關數(shù)據(jù)庫、軟件及網(wǎng)絡資源2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院11MHC-類分子一級結構的變異性類分子一級結構的變異性2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院12MHC-I類分子的空間結構類分子的空間結構抗原結合槽抗原結合槽2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院13MHC-I Binders have patterns!2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院14Extended motif of HLA

10、-A*0201 Binders有利有利于結于結合的合的殘基殘基Y YSY F FTF W WCW AP 1L2345678V9不利不利于結于結合的合的殘基殘基D D RD E E KE P R HR K K H H 2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院158.3.2 MHC-II類抗原分子及其抗原肽的結構特點類抗原分子及其抗原肽的結構特點2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院16MHC-II類分子的空間結構類分子的空間結構HLA-DQ8Insulin B(9-23)2021-12-8電電子科技大學子科技大學

11、生命科學與技生命科學與技術術學院學院17MHC-II遞呈的抗原肽無顯著基序遞呈的抗原肽無顯著基序 2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院18MHC Binder Predictor2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院198.4 MHC:分布分布, 功能功能, 命名命名, 分型分型, 應用應用12MHCMHC抗原的命名抗原的命名, ,分型與應用分型與應用MHCMHC抗原的分布與功能抗原的分布與功能2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院208.4.1 MHC抗原的分布與功

12、能抗原的分布與功能+/-+/-+- - - - - -+ +/-+/-+ +？- -T T細胞細胞B B細胞細胞巨噬細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞中性粒細胞肝細胞肝細胞腎臟細胞腎臟細胞神經細胞神經細胞紅細胞紅細胞MHC IIMHC II類分子類分子MHC IMHC I類分子類分子組織組織2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院218.4.1 MHC抗原的分布與功能抗原的分布與功能 抗原呈遞抗原呈遞 參與參與T細胞發(fā)育分化過程細胞發(fā)育分化過程 參與免疫應答的遺傳控制參與免疫應答的遺傳控制 約束免疫細胞相互作用

13、約束免疫細胞相互作用(MHC限制性限制性) 調節(jié)免疫應答調節(jié)免疫應答 配偶選擇配偶選擇2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院22錨點殘基很重要！錨點殘基很重要！2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院23作用與作用與Ca2+通道打開有關通道打開有關 Peptide-induced potentials were abolished by 2-aminoethoxydiphenyl borate (2-APB) (50M) (Fig. 1G), a blocker of Ca2+ permeable, diacyl

14、ycerol-gated cation channels essential for VNO transduction, in keeping with results obtained for urine stimuli (19).2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院24相似配體相似作用，氨基酸無相似配體相似作用，氨基酸無2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院25同樣組成序列不同多肽也不行同樣組成序列不同多肽也不行2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院262021-

15、12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院278.4.2 MHC抗原的命名抗原的命名,分型與應用分型與應用 MHC抗原命名抗原命名 與物種有關與物種有關p 小鼠小鼠: H-2抗原抗原(histocompatibility antigen -2)p 人類人類: 人類白細胞抗原人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)p 黑猩猩黑猩猩: ChLAp 恒河猴恒河猴: RhLAp 狗狗DLA; 豬豬SLA; 兔兔RLA; p 豚鼠豚鼠GpLA; 大鼠大鼠H-1; 雞雞B 與分型方法有關與分型方法有關2021-12-8電電子科技大學子科技大學

16、生命科學與技生命科學與技術術學院學院288.4.2 MHC抗原的命名抗原的命名,分型與應用分型與應用 MHC分型方法分型方法 血清學方法血清學方法p HLA血清分型板血清分型板p 補體依賴的細胞毒試驗補體依賴的細胞毒試驗 細胞學方法細胞學方法p 雙向混合淋巴細胞培養(yǎng)雙向混合淋巴細胞培養(yǎng)p 單向混合淋巴細胞培養(yǎng)單向混合淋巴細胞培養(yǎng)p 純合分型細胞純合分型細胞 DNA分型分型p PCR-RFLPp PCR-SSOp PCR-SSP2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院29HLA的命名的命名 2021-12-8電電子科技大學子科

17、技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院318.4.2 MHC抗原的命名抗原的命名,分型與應用分型與應用 MHC分型的應用分型的應用 移植配型移植配型 疾病研究疾病研究p 腫瘤腫瘤p 病毒性疾病病毒性疾病p HLA與疾病關聯(lián)與疾病關聯(lián) 親子鑒定親子鑒定 身份確認身份確認2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院32HLA與疾病關聯(lián)與疾病關聯(lián) 通過群體調查比較患者與正常人的通過群體調查比較患者與正常人的HLA基因或抗原頻率，基因或抗原頻率，發(fā)現(xiàn)某些疾病與特定的發(fā)現(xiàn)某些疾病與特定的HLA型別呈非隨機分布。最典型型別呈非隨機分布。最典型的例子是的例子是, 9

18、1%以上北美白人強直性脊柱炎患者帶有以上北美白人強直性脊柱炎患者帶有HLA-B27抗原。這種現(xiàn)象抗原。這種現(xiàn)象,即二個遺傳學性狀在群體中即二個遺傳學性狀在群體中同時出現(xiàn)呈非隨機分布同時出現(xiàn)呈非隨機分布,稱為關聯(lián)稱為關聯(lián)(association)。 可借助相對危險性可借助相對危險性(relative risk, RR)評估評估HLA型別與疾型別與疾病相關性，其計算公式為病相關性，其計算公式為RR= (具有某種具有某種HLA抗原的某病患者人數(shù)抗原的某病患者人數(shù))(沒有這種沒有這種HLA抗原也抗原也沒有這種疾病的人數(shù)沒有這種疾病的人數(shù)) (沒有這種沒有這種HLA抗原的某病患者人數(shù)抗原的某病患者人數(shù))(具有某種具有某種HLA抗原的抗原的但沒有某病的人數(shù)）但沒有某病的人數(shù)）。 RR表示攜帶某種型別表示攜帶某種型別HLA抗原的個體與無此種抗原的抗原的個體與無此種抗原的個體在患某種疾病的危險性上的比值個體在患某種疾病的危險性上的比值2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院33相對危險性相對危險性某某HLA +某某HLA 某病某病+AB某病某病CDCBDARR2021-12-8電電子科技大學子科技大學 生命科學與技生命科學與技術術學院學院34HLA與疾病關聯(lián)與疾病關聯(lián) 疾疾 病病 HLA抗原型別抗原型別RR)強直性脊柱炎強直性脊柱炎 I類