糖原累積癥-Ⅰ型的臨床和基因研究新進展

1、糖原累積癥-型的臨床和基因研究新進展山西醫(yī)科大學(Jshiv)生旦絲(糖原累積癥一I型的臨床和基因研究新進展莊太鳳(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院兒科NICU,北京100026)?91?關鍵詞:糖原貯積病I型;外顯子;低血糖癥中圖分類號:R589.1文獻標志碼:A文章編號:10076611(2011)01糖原累積癥一I型(glycogenstoragediseasetypeI,GSD.I,VonGierke病,MIM23220)的發(fā)病率是1/1000001/400000,占整個GSD的25%左右¨床表現(xiàn)和病理改變,1952年Cori提出GSD-I型的缺陷酶是葡萄糖一6一磷酸酶(gluc

2、ose-6一phosphatasecatalytic,G6PC).本文旨在提高對GSDI型的臨床和基因研究新進展的認識,為臨床診斷本病提供幫助.1病因和病理GSDI型是由于肝臟,腎臟和腸道黏膜等組織中G6PC活性缺乏所致,而G6PC活性缺乏是由于I型被分為4個亞型,即GSDIa型,GSDIa型是由于人G6PC活性位點缺陷和/或保護G6PC活性位點的穩(wěn)定蛋白缺陷.臨床表現(xiàn),1980年證實GSDIb型是由于人葡萄糖一6一磷酸微粒體膜轉運系統(tǒng)缺陷所致,2003年有學者認為GSDIb患者體內(nèi)中性粒細胞凋亡導Nordlie首先描述其臨床表現(xiàn),GSDIC型是由于人Id型目前推測是人微粒體葡萄糖轉運缺陷,但

3、尚無定論.正常狀態(tài)下糖原分解和糖異生產(chǎn)生6一磷酸葡萄糖,6一磷酸葡萄糖必須通過G6PC系統(tǒng)分解為葡萄糖(90%左右),葡萄糖一6一磷酸酶缺乏時,GSD.I型患者僅能獲得由糖原脫支酶分解糖鏈分支處(糖原1,6一糖苷鍵)所產(chǎn)生的少量葡萄糖(僅8%),高血糖素和腎上腺皮質(zhì)激素等升糖激素分泌,但卻不能升高血糖,因為這些升糖激素刺激蛋白分解,加基金項目:國家自然科學基金資助項目(30900803)速糖異生,刺激糖原分解,生成大量6一磷酸葡萄生和糖酵解代謝使丙酮酸和乳酸堆積,造成乳酸酸中毒.低血糖使胰島素降低,促進外周脂肪分解,同葡萄糖堆積促進戊糖旁路代謝,生成過量的5一磷酸核糖,從而促進嘌呤代謝,使其終

4、產(chǎn)物尿酸增多,同時由于乳酸競爭腎臟的陰離子通道使尿酸排泄減I型患者的肝臟病理檢查可見肝細胞質(zhì)和核內(nèi)充滿具有正常形態(tài)和結構的糖原和脂肪顆粒,特征性是肝細胞出現(xiàn)脂肪變性,但無肝纖維化表現(xiàn).2臨床表現(xiàn)GSD.I型的特征性表現(xiàn)是低血糖,乳酸酸中糖和乳酸酸中毒;出生34月時出現(xiàn)肝進行性腫大和/或低血糖抽搐;患者特殊表觀是"娃娃臉",四肢細小,身材矮小和腹部明顯膨隆,運動不耐受,乏力,一般正?；蜉p度升高.可發(fā)生不明原因的腹瀉.GSD.I型患者的血小板膜釋放二磷酸腺苷(ADP)能力降低,血小板聚集和黏附功能障礙,患者通常易發(fā)生皮膚青腫和鼻衄.不一,少數(shù)患兒在重癥低血糖時可伴發(fā)低血糖驚厥,

5、但也有GSD-I型患者的血糖降至10mg/dl以下,也不出現(xiàn)明顯的低血糖臨床癥狀,2003年Shieh報道葡萄糖一6一磷酸酶除在肝臟分布外,隨著年齡的增長也會逐漸分布于除肝臟外的其他臟器,所以隨年齡增長,葡萄糖一6一磷酸水解酶會在肝臟以外的?92?西醫(yī)科太學(JShanxiMedUniv)2011年1月,42(1的四肢伸側可見皮膚黃色瘤,眼底視網(wǎng)膜周圍可見I型患者甘油三脂明度脂蛋白和低密度脂蛋白升高;載脂蛋白B,C和E增高,載脂蛋白A和D降低/正常;肝臟組織學可見肝細胞腫脹,細胞內(nèi)充滿糖原和脂肪,出現(xiàn)大而明顯的脂肪空泡,但一般無肝纖維化.除了以上表現(xiàn)外,GSDIb型患者的中性粒細胞減少和功能缺

6、陷,導致復發(fā)性細菌感染,表現(xiàn)為口腔黏膜潰瘍,腸黏膜潰瘍和炎癥性腸病,也會出現(xiàn)類I型青春期延遲;女性患者超聲下可見多囊卵巢,但不伴痤瘡和多毛癥;長期的高尿酸血癥持續(xù)到青春期會并發(fā)痛風;長期的高脂血癥易合并胰腺炎,易患動脈粥樣硬化;青春期前患者的骨礦物質(zhì)量明顯減少,骨I型患者在2030歲時,大部分并發(fā)肝腺瘤,肝腺瘤可出現(xiàn)內(nèi)出血和惡性I型患者20歲左右多會出現(xiàn)蛋白尿,部分患者出現(xiàn)高血壓,腎結石,.腎鈣質(zhì)沉著和肌酐清除率改變.腎功能不全早期表現(xiàn)為腎小球高濾過,腎血漿流量增加和腎小管源蛋白尿,晚期出現(xiàn)灶性節(jié)段性腎小球硬化和腎問質(zhì)纖維化,部分患者出現(xiàn)他腎臟并發(fā)癥有淀粉樣變,類Fanconi綜合征,低枸性G

7、SDI型患者懷孕時腎臟灌注增加,體形改變,可導致腎功能惡化;懷孕期還會出現(xiàn)難治性高脂血癥,肺動脈高壓,心功能衰竭,甚至死亡.GSDI型患者的大腦可以通過乳酸代謝獲得能量,所以患者的身體各部分比例和智力多正常;如果低血糖和酸中毒頻繁發(fā)作,可導致腦損傷和智力I型患者長期的慢性病病變可影響鐵劑吸收而導致缺鐵性貧血,GSD-Ia型患者也可能與鐮狀細胞性貧血相關¨.1994年美國和加拿大學者Talente等曾報道20余例未進行正規(guī)治療的成年期GSDIa型患者,提出GSDIa型患者中有100%出現(xiàn)肝腫大和甘油三酯升高,93%出現(xiàn)一谷氨酰轉移酶升高,90%出現(xiàn)身材矮小,89%出現(xiàn)高尿酸血癥,81%

8、出現(xiàn)貧血,76%出現(xiàn)血清膽固醇升高,75%發(fā)現(xiàn)肝腺瘤,67%有蛋白尿和微量白蛋白尿,65%有腎鈣質(zhì)沉著,61%出現(xiàn)堿性磷酸(酯)酶升高,27%出現(xiàn)骨量減少或骨折;GSDIb型患者中100%出現(xiàn)嚴重的復發(fā)性細菌感染和齒齦炎_1.3實驗室檢查_3.1血生化檢查可見低血糖,乳酸血癥,低磷血年美國學者Wolf等報道,運用生物素化物酶檢測系統(tǒng)測定GSDIa型患者的血液中血生物素化物酶活性明顯升高,具體意義不詳12;2004年日本學者Umshihara等提出轉化生長因子p(TGFB)的高表¨,所以檢測轉化生長因子6可以對GSDI型相關性腎間質(zhì)纖維化進行早期診斷.Ib型患者的尿3一甲基戊二酸和3一

9、甲基戊烯二酸排泄增多,這兩個指標與血乳酸和血糖水平呈正相關.荷蘭學者Rake報道GSDIa型患者在兒童期的骨密度正常,但青春期和成人期骨密度明顯下降,其中骨成熟延遲是骨量減少的主要原因,他還報道大約29%的GSDIa型患者有低鎂血癥,34%的患者有高鈣尿,提示腎小管重吸收磷酸鹽減少¨.3.4B超檢查可見肝臟和腎臟腫大,肝臟有單個I型女性患者用B超檢查都可以發(fā)現(xiàn)多發(fā)卵巢囊腫,但是臨床上無多發(fā)性卵巢囊腫的癥狀.I型患者的糖耐量試驗試驗結果呈典型糖尿病特征.胰高血糖素或腎上腺素試驗:均不能使患者血糖明顯上升,注射胰高血糖素后,可見血乳酸明顯升高.半乳糖/果糖耐量試驗:因半乳糖/試驗的變異性

10、較大.I型確診需檢測到肝臟組織中糖診斷可在胎齡1822周左右進行,方法:進行胎兒肝活檢,測定葡萄糖一6一磷酸酶活性.4基因研究G6Pc是一個35kD的單體蛋白,基因定位于17q21,葡萄糖一6一磷酸微粒體膜轉運系統(tǒng)的基因定位于11q23;檢索基因庫,目前發(fā)現(xiàn)與GSDIa相關的G6PC基因突變大約有84種.頻發(fā)突變?yōu)?27GT突變占韓國GSDIa型患者的81%.西非GSDIa山西醫(yī)科大學(曼nx!j至絲!型患者的頻發(fā)突變是純合子R83C,日本GSDIb型患者的頻發(fā)突變是G6PTI和W118R,法國GSDIb型患者的頻發(fā)突變是855TC(L229P),Ia型相關的G6PC突變包括51種錯義突變,9

11、種無義突變,4種剪接點突變,11種小缺失突變,4種小插入突變,1種小indels突變和2種復雜基因重排和倒置(complexrearrangementandinversion)突變.5診斷GSD.I型的診斷需依靠臨床表現(xiàn),乳酸血癥和基因突變研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分與種族相關的突變熱點,可以進行基因突變篩查和診斷.6治療現(xiàn)狀GSD.I型治療包括全靜脈營養(yǎng)療法,日間多次少量進食和夜間持續(xù)鼻胃管內(nèi)滴人高碳水化合物.目前最常用的治療為每46h口服生玉米淀粉混懸液(約2g/kg),替代以上治療,以維持血糖水平在65地改善GSDI型患者的臨床表現(xiàn),如改善生長發(fā)治療的基礎上,還需要應用粒細胞集落刺激因子防Ib型的患

12、者,長期應用粒細胞集落刺激因子治療,可能會并發(fā)急性骨髓性白血病.GSDI型患者的早期診斷和早期有效的治療能改善疾病預后,但不能完全避免長期并發(fā)癥的發(fā)I型患者,成年后仍然會患肝腺瘤和腎病,而進行性肝腺瘤是肝臟移植的指Ib型患者進行肝移植后,中性粒細胞數(shù)量仍然很低,但患者的感染幾率明顯減少,生長發(fā)育GSD-Ia型患者如果同時合并終末期腎病時可以考慮腎臟透析和肝腎聯(lián)合移植.據(jù)報道,積極治療高尿酸血癥和腎盂.腎炎,可以防治腎鈣質(zhì)沉著和繼發(fā)性腎臟損傷,2003年日本學者報道遠端腎小管酸中毒與復發(fā)性腎結石密切相關,血清尿酸和檸檬酸鹽水平與腎結石的形成正相關,應用別嘌醇和枸櫞?93?年意大利學者報道應用AC

13、EI類藥物,如雷米普利治療,可以減輕GSD美國學者提出在改善GSDI型患者的高脂血癥后,可以比較安全地應用生長激素治療GSDI型相關性身索中,為治療GSDI提供了更廣闊的前景.參考文獻:sonTextbookofPediatrics.17thedition.Philadephia,Pennsylvania:W.B,SaundersCompany,2004:469475.transportelgenetherapycorrectsmetabolicandmyeloldabnormalitiesinglycogenstoragediseasetypeIbmiceJ.GeneTherapy,2007

14、,14(3):219226glucose-6一phosphatedehydrogenasedeficiencyinblooddonorsJj.Hematology,2010,15(2):122124.hydrolase,widelyexpressedoutsidetheliver,canexplainage-dependentresolutionofhypoglycemiainglycogenstoragediseasetypelaJ.JBiolChem,2003,278(47):4709847103.tationsandevolutioninglycogenstoragediseasetyp

15、efhJ.JCraniofacSurg,2005,16(1):4552.diseaseinglycogenstoragedisease,typeIJ.KidneyInt,1989,5:13451350.molysisandmethem0gJobinemjafollowingfavabeansingestioninglucose45一phosphatasedehydrogenasedeficiency:easerepor!andliteraturereviewJ.EurJPediatr,2009,168(7):779782.triglyceridemiaandhyperlacticemiainJ

16、apanesechildrenwithgly?cogenstoragediseasetypelabymediumchaintriglyceridemilkJ.EmJPediatr,2007,l66(tO):10091016.brosisinthenephropathyofglycogenstoragediseasetypeIaJ.KidneyInt,2008,73(6):716723.atitisafteranesthesiawithpropofolinachildwithglycogenstor?agediseasetypeIAJ.PaediatrAnaesth,2006,l6(6):680

17、683.inadultsJ.AnnInternMed,1994,120(3):218226.biotinldaseactivitymayindicateglycogenstoragediseasetypeIaJ.JInheritMetabDis.2003;26(8):805809.betainrenaldiseasewithglycogenstoragediseaseIJ.PediatrNephrol,2004,】9(6):676678.?94?骨關節(jié)炎軟骨生物標記物的研究進展出墮醫(yī)堂(JShanxiMedUniv)2011年1月,42(1夏蓉暉,蔡莉薩,趙綿松(北京世紀壇醫(yī)院風濕免疫科,北京

18、100038;通訊作者,E-mail:)關鍵詞:骨關節(jié)炎;生物學標記物;11型膠原C一端肽;軟骨寡聚基質(zhì)蛋白;軟骨基質(zhì)蛋白YKL-40中圖分類號:R684.3文獻標志碼:A文章編號:10076611(2011)010094骨關節(jié)炎(0steoarthritis,OA)是一種臨床常見的關節(jié)退行性疾病,主要累及髖,膝,脊柱等負重關節(jié),依靠臨床表現(xiàn)和影像學證據(jù),但存在一定的局限性.通過病理標本研究發(fā)現(xiàn),即使在x線表現(xiàn)正常時,關節(jié)軟骨也可能已嚴重受累.隨著分子生物學的發(fā)展,許多研究者都在尋找用于臨床評價OA的生物學標志物,不僅可以從分子水平探討發(fā)病機制,而且在疾病的早期診斷

19、和治OA軟骨生物學標記物的研究進展.1II型膠原C一端肽(collagentypeUC?telopeptide,CTX?I1)軟骨由軟骨細胞和細胞外基質(zhì)組成,膠原排列組成網(wǎng)架結構,賦予軟骨一定的形狀和硬度,蛋白多中,型膠原是關節(jié)軟骨的主要結構成分,占膠原總量的80%一90%.Eyre等于1987年首次發(fā)現(xiàn)CTXII,且認為其主要是由軟骨中的型膠原在蛋白酶的作用下產(chǎn)生的小分子多肽,其結構是膠原的三螺旋結構.當發(fā)生OA時,組織處于重建或修復狀態(tài),更新加速,型膠原降解代謝加快,在蛋白酶的作用下,型膠原首先裂解產(chǎn)生c一端肽,即為下,三螺旋結構解離,以小肽形式全部進入尿液,與其他軟骨代謝的生物標記物相比

20、,其樣品具有較長時間的穩(wěn)定性(常溫>24h)及良好的可靠性(可經(jīng)歷幾次凍融過程仍保持性狀),并且是惟一可同時在血,尿和滑液中測到的標記物.CTX.的中間區(qū)域有EKGFDP小肽(型膠原羧基末端肽僅1鏈片段),它是蛋白溶解產(chǎn)生的有6個氨基酸序列的線性表位,只存在于此,體液中的EKGPDP小肽水平可以反映膠原降解情況,通過測量體液中EKGPDPdx肽的濃度可了解ChinesepatientwithglycogenstoragediseaseIbJ.JInheritMetabDis,2003,26(7):705709.children,adolescentsandadultswithglycogenstoragediseasetypeIa:across-section