AIIA在糖尿病腎病的治療

1、 北大醫(yī)院內分泌科北大醫(yī)院內分泌科 賈培紅賈培紅 副教授副教授 亞洲糖尿病和糖尿病腎病發(fā)病率劇增 糖尿病患者心血管/腎臟并發(fā)癥的重要性 RENAAL研究亞洲人群的解析關注降壓治療和控制蛋白尿 AIIA在糖尿病腎病的治療地位：Who When, HowDiabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8Diabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8進入透析的患者的初步診斷分類Diabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%United States Renal Data System. A

2、nnual data report. 2000.No. of patientsProjection95% CI1984 1986 1988 1990 1992 19941996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 20100100200300400500600700R2=99.8%243,524281,355520,240No. of dialysis patientsMorrish NJ et al, Diabetologia 2001;44 (suppl 2) S14-S21血肌酐血肌酐mg/dl估計的估計的 GFR ml/min/1.73m2美國美國中國中國全部人

3、口250 million1.2 billion1.51.72200.8 million4 millionAJKD 2000糖尿病 腎功能不全 CytokinesInflammation Malnutrition 氧化應激貧血癥骨代謝異常Vascular calcificationLVH 動脈粥樣硬化 心血管病和心血管死亡 SepsisPecoits-Filho, R et al Nephro Dialysis Transplantation 2004130134138142146150154170180r = 0.69; P 0.05SBP (mm Hg)GFR (mL/min/y) 未治療高

4、血壓未治療高血壓0-2-4-6-8-10-12-14Parving HH et al. Br Med J. 1989.Viberti GC et al. JAMA. 1993.Klahr S et al. N Eng J Med. 1994.Hebert L et al. Kidney Int. 1994.Lebovitz H et al. Kidney Int. 1994.Moschio G et al. N Engl J Med. 1996.Bakris GL et al. Kidney Int. 1996.Bakris GL. Hypertension. 1997.GISEN Group

5、. Lancet. 1997.Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646.降壓藥物的數(shù)量降壓藥物的數(shù)量UKPDS (85 mm Hg, diastolic)4321MDRD (92 mm Hg, MAP)HOT (80 mm Hg, diastolic)AASK (92 mm Hg, MAP)RENAAL (50 mg/LUKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.RRP value基線0.890.243 years0.830.0436 years0.880.139 years0.760.0006212 years0.6

6、70.00005415 years 0.700.033相對危險性相對危險性* (99% CI)0.5 1 2FavorsintensiveFavorsconventional*Vs conventional policy. 腎小球跨膜毛細血管壓力過高腎小球跨膜毛細血管壓力過高腎小球毛細血管屏障機制腎小球毛細血管屏障機制腎小球毛細血管壁陰電荷減少腎小球毛細血管壁陰電荷減少腎小球毛細血管足突細胞減小腎小球毛細血管足突細胞減小腎小球毛細血管腎小球毛細血管VPF受體過度激化受體過度激化 蛋白尿小管梗阻 C3激活C5b-9小管內Fe+氨生成增多 AII活性增強核因子kB激活腎單位損害細胞因子生長因子腎臟

7、病變腎小球損傷系膜細胞增殖、凋亡細胞外基質GFR蛋白尿蛋白尿醛固酮分泌醛固酮分泌腎小球纖維化腎小球纖維化Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Bak

8、er KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188A IIII AT1 receptor動脈粥樣硬化動脈

9、粥樣硬化*血管收縮血管收縮血管增生血管增生內皮功能障礙內皮功能障礙左室肥厚左室肥厚纖維化纖維化心血管重構心血管重構腦卒中腦卒中死亡死亡*preclinical dataLV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate 高血壓高血壓心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死腎臟衰竭腎臟衰竭vasoactive hormoneslipidscytokinesgrowth factorsProgressive damageE.S.R.F.proximal tubuleIntraglomerul

10、ar pressureMesangial dysfunctionRAAREAsystemicpressureJohnston & Risvanis 1、細胞增生、肥大 2、ECM聚積，促進粘附因子生成 3、抗凝血、纖溶 4、ROS生成 5、促進動脈粥樣硬化作用 6、胰導素耐受、脂質代謝異常 7、直接免疫促進作用 8、鈣調素作用 9、促進ET系統(tǒng)作用 10、促進交感N興奮作用 11、其他一項研究者發(fā)起的、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的研究，評價氯沙坦對2型糖尿病腎病病人的腎臟保護作用1513 名病人、250 個中心、 29 個國家 指導 委員會主席B. M. Brenner, M.D.

11、 數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)督委員會主席C.E. Mogensen, M.D. 臨床終點 判定委員會主席S. Haffner, M.D. 協(xié)調中心:默克研究所研究主任S. Shahinfar, M.D.AIIA氯沙坦在氯沙坦在2型糖尿病患者型糖尿病患者中的終點研究中的終點研究Brenner BM et al J Renin-Angio-Aldo System 2000;1(4):328-335. 對于伴有腎病的2型糖尿病病人，長期應用氯沙坦 與安慰劑相比(單用或合并常規(guī)治療*)能延長進展至發(fā)生首次事件的時間并減少血清肌酐加倍、終末期腎病(ESRD)或死亡的機率。* 排除ACEI或其他AIIA.Brenne

12、r BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 4 周氯沙坦 100 mg qd(+ 常規(guī)治療 *) 維持常規(guī)的降壓治療 (不包括 ACEi, AIIA)氯沙坦 100 mg qd (+ 常規(guī)治療 *)安慰劑(+ 常規(guī)治療 *)目標血壓: 140/300 mg/g, 25 mg/mmol) 血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*排除標準排除標準 1型糖尿病 已知的非糖尿病腎病或腎動脈狹窄 最近有心肌梗塞,冠狀動脈成型術,腦血管意外,短暫性腦缺血 心衰史 HbA1c 12% * 60 kg 的男性患者低限 1.5 m

13、g/dL (133 mol/L) Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 歐洲歐洲19%拉丁美洲拉丁美洲18% 北美洲北美洲 46%亞洲亞洲17%Hong Kong92Japan 96Malaysia 21Singapore 11Brenner B et al. N Engl J Med 2001;345:861-869.方法: 參見RENAAL研究的252名亞組患者.在傳統(tǒng)治療的基礎上，比較氯沙坦治療和安慰劑治療對腎臟和心血管預后的影響Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-87

14、9, 2004Baseline predictors of risk were determined using a Cox proportional hazards Model 亞組人群 全組人群 氯沙坦 安慰劑 氯沙坦 安慰劑 N = 117 135 751 762年齡（歲） 60 60 60 60男性, % 84 87 62 65SBP (mmHg)152 152 152 153DBP (mmHg) 82 83 82 82心率(beat/min) 76 75 69 71BMI (kg/m2) 25 25 30 29血肌酐, mg/dl 1.9 1.9 1.9 1.9血色素 g/dl 12

15、.3 12.1 12.5 12.5糖基化 Hb, % 8.3 8.0 8.5 8.4視網(wǎng)膜病變, % 74 67 66 62Chan JCN Diabetes Care 2004;27: 874-879, Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 常規(guī)治療常規(guī)治療 氯沙坦氯沙坦 常規(guī)治療安慰劑常規(guī)治療安慰劑P n=117 n=135基線基線 152/82 152/83 NS研究結束研究結束 140/73 144/74 NSChan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879收縮壓收縮壓/舒張壓水

16、平舒張壓水平 (mmHg)0122436M onths of Study0102030405060Primary Composite Endpoint (%)No. At RiskPlaceboLosartan13511711910793893439Risk reduction, 35%p=0.02PlaceboLosartancom positeC M ay 4, 20040122436M onths of Study010203040 Doubling of Serum Creatinine (%)Risk reduction, 26%p=0.167PlaceboLosartandoubl

17、ingSCR-C M ay 4, 200434399389119107135117PlaceboLosartanNo. At Risk0122436M onths of Study0102030 End-Stage Renal Disease (%)No. At RiskPlaceboLosartan1351171241131101024747Risk reduction, 38%p=0.079PlaceboLosartanESRD-C M ay 4, 20040122436M onths of Study010203040ESRD or Death (%)1241131101024747Ri

18、sk reduction, 34%p=0.055PlaceboLosartanESRD_DEATH-C M ay 4, 2004135117PlaceboLosartanNo. At RiskAdapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-87935332634聯(lián)合終點肌酐倍增ESRDESRD或死亡或死亡Time (months)06122436% reduction in proteinuria-60-50-40-30-20-1001020LosartanPlaceboAdapted from Chan JCN et al Di

19、abetes Care 2004 27: 874-879Placebo47% Overall Reduction (p=0.001)CVScompositeUnstableanginaMIRevasHeart failureCVSdeathStroke0612182430364248Month0.00.40.5% with endpointPlacebo Asian (n=135)Placebo non-Asian (n=627)Losartan Asian (n=117)Losartan non-Asian (n=634)Chan JCN et al Diabetes Ca

20、re 2004 相對危險性降低終點事件 全組人群 亞洲人群 (n=1513) (n=252)主要聯(lián)合終點 16% (p=0.02)35% (p=0.020)血肌酐倍增 25% (p=0.006)26% (p=0.167)ESRD 28% (p=0.002) 38% (p=0.079)死亡 -2% (p=0.88)10% (p=0.753)Adapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 氯沙坦 常規(guī)治療安慰劑 (n=117

21、) (n=135)亞洲人群 28 % (n=117) 43 % (n=135)全組人群 46.5 % (n=751) 53.5 % (n=762)Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 尿蛋白尿蛋白:肌酐肌酐 (mg/dL, median) 計算計算GFR (ml/min)血色素血色素 (g/dL)HbA1c (%) 亞洲人群亞洲人群(n=252) 153637.612.28.1 非亞洲人群非亞洲人群(n=1261)116740.312.6 8

22、.6 P值值0.010.0020.010.001Chan JCN et al Diabetes Care 2004MSD data on file1652544.51245.5 - 2544.5558 - 1245.5基線蛋白尿水平基線蛋白尿水平 (mg/g)基線收縮壓水平基線收縮壓水平 (mm Hg)Hazard Ratio1.41.015.72.01.60.91.005101520Renal EndpointESRD012243648Month0102030405060% with composite endpoint30%0%0

23、12243648Month0102030405060% with ESRD 30%De Zeeuw et al; Kidney Int 2005CV EndpointHeart Failure012243648Month010203040% with CV endpoint30%0%012243648Month010203040% with heart failure30%De Zeeuw et al; Circulation, 2005 尿酸尿酸的腎臟處理的腎臟處理氯沙坦氯沙坦增加排泄增加排泄排泄近近端小管端小管100%重吸收重吸收50%分泌分泌40%重吸收重吸收 0%50%10%X氯沙坦氯

24、沙坦阻斷阻斷尿酸尿酸濾過濾過100%科素亞科素亞 獨特地降低血清尿酸水平 (促尿酸排泄作用)Wrzner G et al. J Hypertens 19:1855-60*科素亞依貝沙坦* 科素亞相比依貝沙坦，p0.05 科素亞相比依貝沙坦，p0.01治療前科素亞 50mg o.d.或依貝沙坦 150mg o.d.科素亞 50mg bid或依貝沙坦 150mg bid血清尿酸 (mmol/L)“In the treatment of albuminuia/nephropathy, both ACE inhibitors and AIIAs (ARBs) can be used:在治療蛋白尿在治療

25、蛋白尿/腎病，腎病，ACEI 和和 AIIAs 的選擇如下：的選擇如下： in hypertensive and nonhypertensive type 1 diabetic patients with microalbuminuia or clinical albuminuria, ACE inhibitors are the initial agents of choice;1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，不論有無高血壓，應型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，不論有無高血壓，應首選首選 ACEI 治療；治療； in hypertensive type 2 diabetic

26、patients with micoralbuminura or clinical albuminuria, AIIAs (ARBs) are the initial agents of choice”有有2型糖尿病的高血壓患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，型糖尿病的高血壓患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿， 應首選應首選 AIIA 作為初始治療作為初始治療;“ If one class is not tolerated, the other should be substituted.” 如果一類藥物不能耐受，可選擇另一類代替。如果一類藥物不能耐受，可選擇另一類代替。Diabetes Care 2

27、5(1):223, 2002 (detailed recommendations) 治療指南推薦在某些情況下血管緊張素II 拮抗劑作為治療的首選 對于血壓正常對于血壓正常-升高的升高的2型糖尿病患者，有時單藥型糖尿病患者，有時單藥治療能使血壓達標，治療能使血壓達標，首先嘗試的藥物應該為腎素首先嘗試的藥物應該為腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑 1型或2型糖尿病患者無論血壓如何，出現(xiàn)微量白蛋白尿是采取降壓治療的指證，特別特別是腎素腎素-血管血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑緊張素系統(tǒng)阻斷劑Adapted from Guidelines Committee J Hypertens 2003;21:10111053.科素亞科素亞 用于治療伴有高血壓的用于治療伴有高血壓的2 2型糖尿病腎病患者，延緩型糖尿病腎病患者，延緩腎病進程。腎病進程。 美國食品和藥品管理局美國食品和藥品管理局( (FDA) FDA) 于于20022002年年 9 9月月1919日批準了日批準了默克公司的降壓藥物默克公司的降壓藥物 - - 科素亞科素亞 ( (氯沙坦鉀片氯沙坦鉀片) ) 用于延用于延緩伴有高血壓的緩伴