病毒的感染和免疫

1、病毒的感染和免疫病毒的感染和免疫一、病毒的傳播方式一、病毒的傳播方式1）水平傳播）水平傳播病毒在人群不同個體間的傳播病毒在人群不同個體間的傳播病毒侵入機體的三大重要門戶病毒侵入機體的三大重要門戶皮膚皮膚呼吸道呼吸道消化道消化道第一節(jié)第一節(jié) 病毒的致病作用病毒的致病作用2）垂直傳播）垂直傳播通過胎盤或產(chǎn)道，病毒由母親傳給胎兒的方式胎盤胎盤產(chǎn)道產(chǎn)道畸形胎兒 死胎 受感染胎兒 正常胎兒 （死亡+） （流產(chǎn)、死產(chǎn)） （疾病）胎兒病毒感染后果 呼 吸 道空氣、飛沫、痰、唾液或皮屑正粘病毒（流感病毒）、副粘病毒，鼻病毒、水痘病毒和腺病毒 消 化 道污染的水或食物脊髓灰質(zhì)炎病毒、其他腸道病毒、輪狀病毒、HA

2、V及HEV 眼及泌尿生殖道 接觸（直接或間接）、游泳池、性接觸HIV、HSV-1、HSV-2、CMV、HPV、腺病毒及腸道病毒70型等 破損皮膚吸血昆蟲、狂犬腦炎病毒、狂犬病病毒等 血 液輸血、注射、器官移植HIV、HBV、HCV、CMV 感染途徑 傳播方式與媒介 病毒種類 經(jīng)胎盤或產(chǎn)道 宮內(nèi)、分娩產(chǎn)道、哺乳 風疹病毒、HIV、HBV、CMV 二、病毒的致病機理二、病毒的致病機理（一）病毒對宿主細胞的直接作用（一）病毒對宿主細胞的直接作用 細胞水平上致病機理細胞水平上致病機理1、殺細胞性感染：多見于裸露病毒、殺細胞性感染：多見于裸露病毒 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染：多見于包膜病毒、穩(wěn)定狀態(tài)感染：多見于包

3、膜病毒 3、包涵體、包涵體4、細胞凋亡、細胞凋亡5、細胞的增生和轉(zhuǎn)化、細胞的增生和轉(zhuǎn)化1 1、殺細胞性感染、殺細胞性感染 病毒在宿主易感細胞內(nèi)增殖造成細胞破壞與死亡，這種感染稱殺細胞性感染。 病毒在細胞內(nèi)增殖引起細胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細胞病變效應（CPE）。機制：病毒的早期蛋白影響宿主細胞病毒蛋白的毒性作用引起細胞內(nèi)溶酶體膜破裂細胞膜受體破壞引起細胞免疫病理損傷對細胞器造成損傷細胞病變效應（CPE）正常細胞 病毒感染細胞 2 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染、穩(wěn)定狀態(tài)感染 一些不具有殺細胞效應的病毒（多為有包膜病毒）所引起的感染稱穩(wěn)定狀態(tài)感染(steadystate infection)。病毒在感染

4、宿主細胞的過程中，對細胞代謝、溶酶體膜影響不很大。成熟的病毒多以出芽方式釋放出來，其過程緩慢、病變輕微，細胞暫時還不會出現(xiàn)裂解和死亡，但可發(fā)生宿主細胞膜受體被破壞、細胞膜成分發(fā)生變化，出現(xiàn)細胞融合及細胞表面產(chǎn)生新的抗原等。 細胞融合：多核巨細胞 細胞表面出現(xiàn)病毒基因編碼的抗原麻疹病毒合胞體麻疹病毒合胞體呼吸道合胞病毒合胞體呼吸道合胞病毒合胞體（1）細胞融合：感染與未感染的細胞融合，可以使病毒從感染的細胞直接進入相鄰的正常細胞，有利于病毒在細胞間的擴散。（2）細胞膜出現(xiàn)新抗原：病毒在細胞內(nèi)增殖過程中，將病毒基因編碼的蛋白質(zhì)插入細胞膜表面，導致細胞膜表面抗原的改變。有利于進行病毒感染的診斷。3 3

5、、細胞凋亡、細胞凋亡 細胞凋亡（cell apoptosis）是由細胞基因自身指令發(fā)生的一種生物學過程。實驗研究證實有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接誘導細胞凋亡，也可通過病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)間接作用下誘發(fā)細胞凋亡。4 4、包涵體的形成、包涵體的形成 某些受病毒感染的細胞內(nèi)，用普通光學顯微鏡可看到有與正常細胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體包涵體（inclusion body or ibclusion）。因病毒種類不同，包涵體有位于胞漿內(nèi)的(痘病毒)，也有在細胞核內(nèi)的(皰疹病毒)；或者兩者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜堿性的。包涵體的本質(zhì)：有些病毒的包涵體就是病毒顆

6、粒的聚集體；有些是病毒增殖留下的痕跡；病毒感染引起的細胞反應物。故可作為診斷依據(jù)和鑒定病毒的參考。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體(Negri body)，可診斷為狂犬病。包涵體（inclusionbody） 細胞漿或細胞核內(nèi)出現(xiàn)光鏡下可見的斑塊狀結(jié)構(gòu)HSVHSV包涵體包涵體Negri body5 5、細胞轉(zhuǎn)化和病毒基因組的整合、細胞轉(zhuǎn)化和病毒基因組的整合 某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因組經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的DNA，結(jié)合至細胞染色體中，稱為整合。整合作用可使細胞遺傳性狀發(fā)生改變，即轉(zhuǎn)化（transformation）。轉(zhuǎn)化的細胞生長、分裂失

7、控，細胞可發(fā)生惡性變。（二）病毒感染的免疫病理作用（二）病毒感染的免疫病理作用 機體水平上致病機理機體水平上致病機理1、體液免疫的病理作用、體液免疫的病理作用2、細胞免疫的病理作用、細胞免疫的病理作用3、免疫系統(tǒng)的功能被抑制、免疫系統(tǒng)的功能被抑制4、致炎性細胞因子的病理作用、致炎性細胞因子的病理作用 1體液免疫病理作用 許多病毒如狂犬病病毒、HSV、流感病毒等有包膜病毒侵入細胞后，能誘發(fā)細胞表面出現(xiàn)新抗原。這種抗原與特異性抗體結(jié)合后，在補體參與下引起細胞的破壞。 2細胞免疫病理作用 細胞免疫在某些病毒感染的恢復上起著重要作用。但特異性細胞毒性T細胞(CTL)可以同時損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原

8、的靶細胞。病毒蛋白亦可因與宿主細胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導致自身免疫應答。 3 3、病毒感染對免疫系統(tǒng)的影響、病毒感染對免疫系統(tǒng)的影響 1）病毒感染引起的免疫抑制 許多病毒感染可引起暫時性免疫抑制。如麻疹病毒、風疹病毒、CMV等感染，對結(jié)核菌素皮膚試驗也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況。 2）病毒感染對免疫活性細胞的殺傷 已發(fā)現(xiàn)引起AIDS的人類免疫缺陷病毒(HIV）對輔助性T細胞(CD4)具有強親和性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn)CD4細胞減少，CD8+細胞數(shù)相對增多，兩種細胞比值倒置的現(xiàn)象。 3）病毒感染引起自身免疫性疾病 隱蔽在細胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機體細胞結(jié)合，改變細胞表面結(jié)

9、構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細胞可成為靶細胞而受到免疫細胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病。（三）病毒的免疫逃逸（三）病毒的免疫逃逸免疫逃逸機制病毒舉例及作用方式細胞內(nèi)寄生所有病毒皆為嚴格細胞內(nèi)寄生，通過逃避抗體、補體及藥物作用而發(fā)揮逃避免疫機制的作用 抗原變異HIV、甲型流感病毒高頻率的抗原變異使得免疫應答滯后 抗原結(jié)構(gòu)復雜鼻病毒、柯薩奇病毒、ECHO病毒等型別多，抗原多態(tài)性致使免疫應答不利 損傷免疫細胞HIV、EB病毒、麻疹病毒等可在T或B細胞內(nèi)寄生并導致宿主細胞死亡 降低抗原表達腺病毒、巨細胞病毒可抑制MHC-轉(zhuǎn)錄、表達病毒的免疫增強作用登革病毒以及其他黃病毒再次感染，因機體內(nèi)預先存

10、在或經(jīng)胎盤獲得中和抗體能促進游離的病毒進入單核細胞內(nèi)，并大量增殖，導致病毒血癥及病毒-抗體復合物形成，繼之大量細胞因子及血管活性因子釋放，導致登革熱休克綜合征向外播散病毒機體獲得特異性免疫急性感染持續(xù)性感染隱性感染隱性感染顯性感染顯性感染三、病毒感染的類型三、病毒感染的類型（一）隱性病毒感染與顯性病毒感染隱性病毒感染與顯性病毒感染1.隱性病毒感染 病毒進入機體后不引起臨床癥狀的感染，對組織和細胞的損傷不明顯。 相關(guān)因素：病毒毒力弱、機體防御能力強、病毒種類、病毒的性質(zhì)。 隱性感染者雖不出現(xiàn)臨床癥狀，但仍可獲得免疫力而終止感染。 病毒攜帶者病毒攜帶者：有部分隱性感染者一直不產(chǎn)生對此種病毒的免疫力

11、叫病毒攜帶者，無癥狀，但病毒可在體內(nèi)增殖并向外界排泄播散，也是重要的傳染源。 病毒進入機體，感染靶細胞后，大量增殖造成細胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，致使機體出現(xiàn)臨床癥狀的感染類型。 按癥狀出現(xiàn)早晚、持續(xù)時間的長短以及病毒在體內(nèi)持續(xù)存在狀態(tài)等顯性感染又分為急性病毒感染和持續(xù)性病毒感染兩種。 2.顯性病毒感染（二）急性（二）急性( (病原消滅型病原消滅型) )病毒感染病毒感染 病毒侵入機體后，在細胞內(nèi)增殖，經(jīng)數(shù)日以至數(shù)周的潛伏期后突然發(fā)病。 在潛伏期內(nèi)：1、病毒增殖到一定水平，由靶細胞的損傷和死亡而導致組織器官的損傷和功能障礙，出現(xiàn)臨床癥狀。2、宿主動員非特異性和特異性免疫因素清除病毒。 宿主一般能在癥狀出

12、現(xiàn)一段時間內(nèi)，把病毒清除掉而進入恢復期。 特點：為潛伏期短，發(fā)病急，病程數(shù)日至數(shù)周。病后常獲得特異性免疫。因此，特異性抗體可作為受過感染的證據(jù)。（三）持續(xù)性病毒感染（三）持續(xù)性病毒感染 病毒可在機體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月數(shù)年數(shù)十年?？沙霈F(xiàn)癥狀，可不出現(xiàn)癥狀而長期帶病毒，成為重要的傳染源。 持續(xù)性病毒感染有病毒和機體兩方面的因素： 機體免疫功能低下，無力完全清除病毒； 病毒存在于受保護的部位或病毒發(fā)生突變,可以 逃避宿主免疫作用； 某些病毒的抗原性弱，難以產(chǎn)生免疫應答； 有些病毒在感染過程中產(chǎn)生DIP，干擾病毒的增殖，因而改變病毒的感染過程，形成持續(xù)性感染； 病毒基因整合在宿主細胞的基因組中，長期與宿主

13、細胞共存。慢性感染：病程長，可檢出病毒如HBV潛伏感染：經(jīng)感染后，病毒基因存在于組織細胞中，可反復激活，急性發(fā)作病毒只有在急性發(fā)作時才被檢出如HSV、VZV慢發(fā)病毒感染：潛伏期長，發(fā)病后為進行性加重直至死亡prion狂犬病毒持續(xù)性感染急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥1.潛伏性病毒感染潛伏性病毒感染 經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因組存在于一定組織或細胞內(nèi)，但并不能產(chǎn)生有感染性的病毒體。在某些條件下病毒被激活而急性發(fā)作，病毒僅在臨床出現(xiàn)間歇性急性發(fā)作時才被檢出。在非發(fā)作期，用一般常規(guī)法不能分離出病毒。 例如，單純皰疹病毒型（HSV-1）感染 水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染 2.慢性感染慢性感染 經(jīng)顯性或隱性

14、感染后，病毒并未完全清除，可持續(xù)存在于血液或組織中并不斷排出體外，病程長達數(shù)月至數(shù)十年?；颊呖杀憩F(xiàn)輕微或無臨床癥狀。如乙型肝炎病毒（HBV）、巨細胞病毒（CMV）及EB病毒（EBV）等常形成慢性感染。 3.3.慢發(fā)病毒感染慢發(fā)病毒感染 病毒感染后潛伏期很長可達數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年之久。此時機體無癥狀，也分離不出病毒。一旦發(fā)病出現(xiàn)慢性進行性疾病，最終常為致死性感染。 如：AIDS、羊瘙癢?。╯crapie）、人克雅?。–JD） 、庫魯?。↘uru）等。庫魯病是朊病毒感染機體后，經(jīng)過長達數(shù)十年的潛伏期后，引起的一種進行性小腦退行性疾病。4.4.急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥 急性

15、感染后1年或數(shù)年，發(fā)生致死性的病毒病，如亞急性硬化性全腦炎（SSPE）。該病是在兒童期感染麻疹病毒后，有些到青春期才表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，用電鏡在腦組織中可查到類似麻疹病毒樣顆粒。有人認為這是麻疹病毒的缺陷病毒。四、病毒與腫瘤四、病毒與腫瘤肯定：肯定： 人類嗜T細胞病毒所致的人T細胞白血病密切相關(guān)密切相關(guān)： （1）乙型肝炎病毒（HBV）與原發(fā)性肝癌有關(guān)； （2）EB病毒（EBV）與鼻咽癌、非洲兒童惡性淋巴瘤有關(guān)； （3）人乳頭瘤病毒（HPV）與子宮頸癌有關(guān)。第二節(jié)第二節(jié) 抗病毒免疫抗病毒免疫1、干擾素獲得性非特異性免疫2、 NK細胞的作用一、非特異性免疫一、非特異性免疫定定 義義：由病毒或其

16、他干擾素生劑刺激人或動物細胞由病毒或其他干擾素生劑刺激人或動物細胞所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的 一種糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤、一種糖蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。免疫調(diào)節(jié)等作用。種種 類：類：種類種類 產(chǎn)生細胞產(chǎn)生細胞 抗病毒抗病毒 抗腫瘤抗腫瘤 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 人白細胞人白細胞 強強 弱弱 弱弱 人成纖維細胞人成纖維細胞 強強 弱弱 弱弱 T細胞細胞 弱弱 強強 強強（一）干擾素（一）干擾素 （interferoninterferon，IFNIFN）IFNIFN抗病毒作用特點抗病毒作用特點發(fā)揮作用迅速（快速性）發(fā)揮作用迅速（快速性）IFNIFN的抗病毒作用是的抗病毒作用是抑制抑制，不是殺

17、死，不是殺死IFNIFN的抗病毒作用具有的抗病毒作用具有種屬特異性種屬特異性IFNIFN的抗病毒作用為的抗病毒作用為間接作用間接作用IFNIFN的抗病毒作用是的抗病毒作用是非特異性非特異性的（廣譜性）的（廣譜性）不同病毒對不同病毒對IFNIFN的敏感性不同的敏感性不同不同細胞對不同細胞對IFNIFN的敏感性不同的敏感性不同差異性差異性（二）NK細胞 NK細胞naturalkillercell，NK 存在于人外周血和淋巴組織中的一類淋巴細胞 殺傷病毒感染的靶細胞和腫瘤細胞 殺傷作用不受MHC限制，也不依賴于特異性抗體NKNK細胞攻擊靶細胞細胞攻擊靶細胞Phase contrast microgr

18、aph of NK cell attacking a target cell projection.二、特異性免疫二、特異性免疫按種類：按種類：IgG IgM IgA TD、TC 、NK、M中和抗體中和抗體： 定義、機理和免疫球蛋白的類型定義、機理和免疫球蛋白的類型細胞免疫細胞免疫：體液體液免疫免疫：按功能：按功能：中和抗體、中和抗體、 補體結(jié)合抗體補體結(jié)合抗體、 血凝抑制抗體血凝抑制抗體主要清除感染細胞內(nèi)的病毒主要清除感染細胞內(nèi)的病毒抗體的抗病毒作用作用對象作用方式作用機制游離病毒抗體單獨阻止吸附和侵入細胞；形成免疫復合物；被吞噬；阻止脫殼 抗體+補體裂解包膜病毒溶解感染細胞抗體+補體病毒感

19、染細胞溶解；發(fā)揮調(diào)理作用 抗體與感染細胞結(jié)合發(fā)生ADCC中和抗體的作用機理中和抗體是針對病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒。更不能對已進入細胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。IgG 、IgM 、IgA都有中和抗體的活性。三、抗病毒免疫應答的形成和持續(xù)時間三、抗病毒免疫應答的形成和持續(xù)時間抗病毒免疫持續(xù)時間的長短在各種病毒之間差異很大 能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型腦炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎病毒等。 僅引起短暫免疫的病毒有：流感病毒、 鼻病毒等。流感病毒感染不產(chǎn)生牢固免疫的另一原因是易發(fā)生變異，而鼻病毒則因血清型別多(已有100多個血

20、清型)，通過感染所建立起的免疫，對其他型病毒無免疫作用。n掌握內(nèi)容掌握內(nèi)容u病毒感染的途徑與方式、病毒的感染類型病毒感染的途徑與方式、病毒的感染類型 u病毒的致病機制病毒的致病機制 n熟悉內(nèi)容熟悉內(nèi)容u干擾素的產(chǎn)生、作用機制及其實際意義干擾素的產(chǎn)生、作用機制及其實際意義n了解內(nèi)容了解內(nèi)容u機體的特異性抗病毒免疫機體的特異性抗病毒免疫 呼 吸 道空氣、飛沫、痰、唾液或皮屑正粘病毒（流感病毒）、副粘病毒，鼻病毒、水痘病毒和腺病毒 消 化 道污染的水或食物脊髓灰質(zhì)炎病毒、其他腸道病毒、輪狀病毒、HAV及HEV 眼及泌尿生殖道 接觸（直接或間接）、游泳池、性接觸HIV、HSV-1、HSV-2、CMV、HPV、腺病毒及腸道病毒70型等 破損皮膚吸血昆蟲、狂犬腦炎病毒、狂犬病病毒等 血 液輸血、注射、器官移植HIV、HBV、HCV、CMV 感染途徑 傳播方式與媒介 病毒種類 經(jīng)胎盤或產(chǎn)道 宮內(nèi)