crpc專家共識

1、CRPC 專家共識一. CRPC 勺定義和治療手段（一）CRPC 勺定義隨著人們對前列腺癌中雄激素和雄激素受體理解勺不斷加深，新勺內(nèi)分泌治療藥物不斷出現(xiàn)，去勢抵抗性前列腺癌（ Castration-resistant prostate cancer, CRPC）也逐漸取代雄激素不敏感前列腺癌（androgen-insensitiveprostate cancer, AIPC）和激素抵抗性前列腺癌 （hormone-resistprostate cancer, HRPC ），成為目前最為廣泛認(rèn)可勺概念。CRPC 勺定義是：經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療（ADT 后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)具備以

2、下 2 個(gè)條件：（1）血清睪酮的去勢水平（v50ng/dl 或vL）。（ 2）生化進(jìn)展：間隔一周，連 續(xù)三次 PSA上升，較最低值升高 50%以上，且2ng/ml ;或影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2 個(gè)或 2 個(gè)以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 的軟組織病灶增大。目前認(rèn)為，僅有癥狀上的進(jìn)展并不足以診斷為 CRPC。根據(jù)國內(nèi)多中心研究顯示， 僅有 1/3 的初診前列腺癌患者為局限性病變， 明顯高于歐美國家1， 而大部分前列腺癌患者診斷時(shí)已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可以使大多數(shù)病情得到控制和改善， 但在經(jīng)過中位時(shí)間18-24 個(gè)月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為CRPC。進(jìn)展為 CRP

3、C 勺前列腺癌患者中位生存期約為 15-30 個(gè)月，隨著近年來新的治療理念與治療方法的介入，這一時(shí)間有所延長3-5。除了 PSA以外，CRPC 患者的預(yù)后還與許多因素有關(guān)，包括患者體力狀態(tài)、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、 是否存在骨痛、骨掃描呈現(xiàn)出的疾病程度、血清乳酸脫氫酶（LDH 和堿性磷酸酶（ALP）水平等。骨轉(zhuǎn)移存在于 90%的 CRPC 患者，可以導(dǎo)致多種臨床癥狀，包括疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、骨髓 衰竭。副瘤綜合癥亦相當(dāng)常見，包括貧血、體重下降、易疲勞、血液高凝狀態(tài)、易感染等。（二）目前 CRPC 勺治療手段：1.雄激素受體靶向治療藥物（ 1 醋酸阿比特龍（ Abiraterone aceta

4、te醋酸阿比特龍是阿比特龍?jiān)隗w內(nèi)的藥物前體。阿比特龍是一種高效、選擇性、不可逆的CYP17酶抑制劑。阿比特龍能夠在睪丸及腎上腺組織中阻止孕烯醇酮向脫氫表雄（甾）酮（ DHEA 及孕激素向雄烯二酮的轉(zhuǎn)換。在人前列腺癌異種移植模型中，缺乏睪丸和腎上腺來源雄激素的情況下，阿比 特龍仍舊可以抑制 CRPC 勺進(jìn)展，這一點(diǎn)證明了阿比特龍?jiān)谇傲邢倌[瘤中也表現(xiàn)出對雄激素從頭合 成的抑制作用。不同于其他非特異性CYP17 抑制劑（如酮康唑），阿比特龍被認(rèn)為不會(huì)損害鹽皮質(zhì)激素的合成，臨床上患者更能耐受6。使用醋酸阿比特龍 /強(qiáng)的松最常見的不良反應(yīng) (5%) 是疲勞 (39%)；背部或關(guān)節(jié)不適 (28%-32%)

5、；外周性水腫 (28%)；腹瀉、惡心或便秘 (22%)；低血鉀 (17%) ；低血磷 (24%) ；房顫 (4%)； 肌肉不適 (14%)；潮熱(22%) ；尿路感染；咳嗽；高血壓 (22%,4%出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓 )；尿頻和夜尿；消 化不良；或上呼吸道感染。導(dǎo)致停藥的最常見藥物不良反應(yīng)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶和 / 或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平 升高 (11%-12%)或心臟疾病 (19%，6%為非常嚴(yán)重 )。( 2)恩雜魯胺( Enzalutamide )恩雜魯胺(即 MDV31O0 是一種雄激素受體信號傳導(dǎo)抑制劑，它的研發(fā)主要是基于對高表達(dá)雄 激素受體的前列腺癌模型的研究。 恩雜魯胺與目前市場上常用的抗雄激素藥物

6、不同，主要在于它 能夠抑制雄激素受體核易位、DNA 結(jié)合及輔助活化因子的募集。它對受體有較大的親和力，導(dǎo)致前列腺癌異種移植模型的腫瘤縮小，并且不存在已知的激動(dòng)作用7。對于未經(jīng)化療的患者，這種藥物最常見的臨床相關(guān)不良事件是疲勞和高血壓。對于既往接受過 多西他賽化療的患者，副作用與對照組相比并無顯著差別，并且在恩雜魯胺組3-4 級副作用的發(fā)生率更低。恩雜魯胺組癲癇發(fā)作的發(fā)生率為，主要發(fā)生于既往有癲癇病史的患者。2. 細(xì)胞毒性藥物( 1 )多西他賽( Docetaxel )多西他賽，即多西紫杉醇，是一種用于治療各種實(shí)體腫瘤的紫杉烷，被認(rèn)為具有抗腫瘤活性的 雙重機(jī)制：( 1 )抑制微管解聚；( 2)減

7、弱 bcl-2 和 bcl-xL 的基因表達(dá)。 紫杉烷誘導(dǎo)的微管穩(wěn)定 化使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的 G( 2)M 期，同時(shí)誘導(dǎo) bcl-2 的磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞的級聯(lián)反應(yīng)，最 終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。多西他賽8的副作用主要包括：骨髓抑制，疲勞，脫發(fā)，腹瀉，神經(jīng)病變和血管 神經(jīng)性水腫。( 2)卡巴他賽( Cabazitaxel )卡巴他賽(XRP6258; TXD258; RPR116258A)，是一種同多西他賽一樣有效的與微管蛋白結(jié)合 的紫杉烷類藥物。 此外，該藥在紫杉醇及多西紫杉醇抵抗的模型中亦表現(xiàn)出抗腫瘤活性。對 P-糖蛋白(P-gp)的高底物親和性限制了紫杉醇和多西紫杉醇的藥物有效性，而P-gp

8、是一種三磷酸腺苷(ATP 依賴性的藥物外排泵，它能降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度從而保護(hù)細(xì)胞?？ò退愔阅軌虮贿x定用于臨床開發(fā)，是由于其對 P-gp 的低親和性，以及在臨床前模型中表現(xiàn)出優(yōu)于紫杉醇和 多西紫杉醇的血腦屏障滲透能力9?？ò退惒涣挤磻?yīng)包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(%)，嚴(yán)重腹瀉(6%)、疲勞 (5%) 、惡心 /嘔吐(2%)、貧血 (11%) 以及血小板減少 (4%)。3 )米托蒽醌( Mitoxantrone )米托蒽醌是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 抑制劑，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶干擾癌細(xì)胞 DNA 的復(fù) 制、轉(zhuǎn)錄與修復(fù)。 米托蒽醌同時(shí)通過氫鍵作用嵌入 DNA 的堿基之間， 從而導(dǎo)致 DNA 交聯(lián)

9、及斷裂。米托蒽醌與其他蒽環(huán)類藥物一樣， 常見的不良反應(yīng)包括不同程度的惡心、 嘔吐、 脫發(fā)、心臟毒性、骨髓抑制等，其中骨髓抑制和心臟毒性為延遲性作用。最嚴(yán)重的副作 用是不可逆的心肌病，并可能引起心衰10。（ 4）雌莫司汀（ Estramustine ）雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸鹽，是雌二醇 17-B-磷酸氮芥衍生物。這種藥物在 前列腺癌中一方面發(fā)揮雌激素的激素作用， 同時(shí)通過抑制微管解聚并結(jié)合到核基質(zhì)發(fā)揮 其細(xì)胞毒作用。雖然雌莫司汀單藥在 CRPC 患者中活性有限，但其與其他抗微管類藥物聯(lián)用能夠表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，如長春堿、紫杉醇和多西他賽。 雌莫司汀臨床上可能會(huì)有胃腸道毒性（包括惡心和嘔吐，腹瀉，

10、消化不良等），乳房脹痛或男子女性型乳房，下 肢水腫，血栓形成，和心血管死亡，發(fā)生率更高，程度也更為嚴(yán)重。 但其中性粒細(xì)胞 減少副反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度則有所下降11。3. 免疫治療Sipuleucel-T自體癌癥一疫苗的制作過程是：采集每一位患者的含有抗原 分白細(xì)胞，將這些細(xì)胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子合蛋白 ），然后將這些細(xì)胞重新回輸。常見并發(fā)癥包括輕度到中度畏寒%）、發(fā)熱 %） 和頭疼 %），這些并發(fā)癥通常都是暫時(shí)性的12。4. 骨骼病變相關(guān)藥物1）鐳 -223（Radium-223 ）這種放射性試劑通過靜脈注射，于骨轉(zhuǎn)移部位選擇性地結(jié)合新生骨基質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的雙鏈

11、在骨的微環(huán)境中，由腫瘤細(xì)胞分泌的生長因子誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL RANKL 則是破骨細(xì)胞形成，發(fā)揮功能并且存活的重要中介。在前列腺癌的臨床前模型中，抑制破骨細(xì)胞可以防止骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。地諾單抗是一種完全人源性單克隆抗體，通過特異性結(jié)合RANKL 并使其失活發(fā)揮作用。其發(fā)生低鈣血癥（13%）以及下頜骨壞死（ONJ 的概率較高（）14。呈遞細(xì)胞的一小部(PAP-GM-CSF 重 組融DNA 斷裂。不同于發(fā)射B射線的姑息放射性藥物，鐳離短，因此其對相鄰組織的毒性作用可達(dá)到最小化。生率低（ 3中性粒細(xì)胞減少， 6血小板減少癥，和（2）地諾單抗（ Denosumab）-223能夠發(fā)射咼能a粒

12、子。a粒子的作用距 鐳 -223的耐受性良好，3/4 級血液學(xué)毒性發(fā)13貧血）13。3)唑來膦酸( Zoledronic acid )唑來膦酸是一種抗骨吸收藥物，通過抑制破骨細(xì)胞的活化和功能從而阻斷病理性骨吸收。二膦 酸鹽療法可以打破骨溶解與腫瘤生長之間的惡性循環(huán)，從而保持骨骼健康，并可能延緩骨骼病變的 進(jìn)展。然而，疾病整體進(jìn)展、總生存期或生活質(zhì)量并無明顯改善。 不良反應(yīng)包括貧血，發(fā)熱，肌 肉痛及頜骨壞死( ONJ)15。對于有骨轉(zhuǎn)移的 CRPC 患者，應(yīng)用地諾單抗或唑來膦酸的最佳持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)成共識，但下頜 骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)與骨相關(guān)治療時(shí)間有關(guān)。因此，建議使用地諾單抗或唑來膦酸持續(xù)超過兩年者應(yīng)特

13、別 注意。二CRPC 分組處理策略一)不伴轉(zhuǎn)移的 CRPC(M0-CRPC)1.影像學(xué)分期及隨訪策略(1)對于正在進(jìn)行雄激素剝奪治療且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，推薦行骨掃描以篩查骨轉(zhuǎn)移灶。同時(shí)，應(yīng)隨訪胸、腹、盆部CT 檢查，以監(jiān)測淋巴結(jié)及內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移/進(jìn)展情況。(2)PSA 倍增時(shí)間較快(12 個(gè)月)，應(yīng)每 6-12 個(gè)月行影像學(xué)檢查。2.治療手段(1)對于 MO-CRPC 患者，推薦在定期評估的基礎(chǔ)上調(diào)整內(nèi)分泌治療。( 2)可根據(jù)患者情況選用第一代抗雄藥物(氟他胺、比卡魯胺)、雌二醇氮介、類固醇激素治療或抗雄撤退治療。(3) 對于部分患者， 充分知情的前提下可考慮實(shí)施局部治療手段， 如前列腺癌根

14、治術(shù)16或放療17二)無癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC(M1-CRPC)1.癥狀評估輕微癥狀定義為：可被對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥緩解的疼痛。2.治療手段(1) 加用或換用第一代抗雄藥物 ，或是應(yīng)用皮質(zhì)類固醇類藥物， 均可使 30%的患者出現(xiàn)一過性的PSA 下降(證據(jù)級別 3C)。(2)行全雄阻斷的患者應(yīng)暫停服用抗雄激素藥物 ，以檢測抗雄治療撤藥反應(yīng)。(3)阿比特龍 1000mg qd+潑尼松 5mg bid (證據(jù)級別 1A)以及恩雜魯胺作為有癥狀的 CRPC 一線治療并無充分證據(jù)，僅作為可選方案（專家推薦）。III 期臨床試驗(yàn)提示：對于不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的無癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC 患

15、者，阿比特龍可顯著延長影像學(xué)無進(jìn)展生存期（月月 ;HR ;95%CI ）。此外，阿比特龍能顯著減緩疼痛的進(jìn)展，推 遲化療和鴉片類藥物的首次應(yīng)用，同時(shí)也能推遲ECOG 評分的惡化。研究最終提示阿比特龍能夠顯著延長總體生存時(shí)間個(gè)月（ HR , P= ）5。（4）恩雜魯胺 160mg qd （證據(jù)級別 1A）III 期臨床試驗(yàn)提示：與對照組相比，恩雜魯胺能降低81%的影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（ HR ;95%CI ），以及 29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（ HR ;95%CI ）。此外，恩雜魯胺能顯著改善各次級終點(diǎn)，包括：推遲化療的 首次應(yīng)用、推遲骨相事件的首次出現(xiàn)、推遲PSA 首次進(jìn)展時(shí)間（HR ;P）、提高最佳總體軟組

16、織反應(yīng)率（59%;P及 PSA 下降50%勺患者比例（78%;P。同時(shí)，恩雜魯胺還能顯著減緩疼痛的 進(jìn)展、推遲阿片類藥物的首次應(yīng)用及ECOG 評分的惡化18。2（5）多西他賽 75mg/m q3w+潑尼松 5mg bid （證據(jù)級別 1A）TAX-327 研究將 1006 名患者隨機(jī)分入三個(gè)用藥組：多西他賽 75mg/niq3w;多西他賽 30mg/mf qw,連用 5 周，休息 1 周后重復(fù)；米托蒽醌（對照組）。同時(shí)各組均加服潑尼松 5mg*bid 。研究發(fā)現(xiàn)： 每周給藥的多西他賽方案并不能使總體生存時(shí)間獲益（ HR ; 95%CI ）。與對照組相比,每 3 周給 藥的多西他賽方案可顯著延長

17、中位生存期（月月 ;HR ; 95%CI ）；更多接受每 3 周給藥的多西他賽 治療的患者出現(xiàn)了疼痛緩解（35%;P=.001）;此外，每周（23%;P=及每三周（22%尸=合藥的多 西他賽治療組均有較高比例的生活質(zhì)量改善3,19。每周給藥的多西他賽 +潑尼松方案以及米托蒽醌 +潑尼松方案雖然不能使總體生存獲益,但可控 制、緩解疾病,提高患者生活質(zhì)量（證據(jù)級別2B）20。對于有轉(zhuǎn)移證據(jù)但無癥狀的患者,多西他賽的應(yīng)用時(shí)機(jī)應(yīng)在與病人討論后決定, 用藥方案應(yīng)根據(jù)病人的臨床狀態(tài)及偏好個(gè)體化制定（證據(jù)級別3C）。（三）伴隨癥狀的 mCRPC 勺治療（M1-CRPC1. 多西他賽 75mg/mf q3w+

18、潑尼松 5mg bid （證據(jù)級別 1A）證據(jù)同樣來源于 TAX327 研究3,10。國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，使用多西他賽 PSA 反應(yīng)率為% PSA 反應(yīng)維持時(shí)間 為個(gè)月,中位生存時(shí)間為個(gè)月21。2. 對于不能使用或拒絕使用多西他賽化療患者阿比特龍1000mg qd+潑尼松 5mg bid 或恩雜魯胺160mg qd以及恩雜魯胺作為有癥狀的 CRPC 一線治療并無充分證據(jù)，僅作為可選方案（專家推薦）。因?yàn)榕R床試驗(yàn)中納入的未接受化療的患者并不包括伴隨中等以上的癥狀的患者,因此阿比特龍（六）體力狀態(tài)（performanee status, PS）差的 CRPC 患者的治療方案（四）化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC

19、臺療（M1-CRPC1.卡巴他賽 25mg/m2 q3w+潑尼松 5mg bid （證據(jù)級別 IA 級）一項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)將 755 位先前接受過多西他賽化療的mCRP（患者分為兩組，一組接受卡巴他賽（25mg/m2）治療，一組接受米托蒽醌（12mg/m2）治療，卡巴他賽組與米托蒽醌組中位生存時(shí)間 分別為個(gè)月和個(gè)月（HR ; 95% CI - ; p ）22。2阿比特龍 1000mg qd+潑尼松 5mg bid （證據(jù)級別 IA 級）在多西他賽治療后進(jìn)展的mCRP（患者中，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療方案與安慰劑聯(lián)合強(qiáng)的松治療方案相比，可以延長中位生存時(shí)間個(gè)月（ vs. 個(gè)月 ; HR ;p=

20、）。另外，次要終點(diǎn)事件也體現(xiàn) 了阿比特龍優(yōu)越性：中位 PSA 進(jìn)展時(shí)間減少（vs. 個(gè)月；HR;p ）,影像學(xué) PFS 時(shí)間延長（vs.個(gè)月；HR ;p ）,與基線 PSA 相比，PSA 下降程度50%的比率更高（29% vs. %;p ）,按 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)率更高（% vs. %;p ）23。3. 恩雜魯胺 160mg qd （證據(jù)級別 IA 級）對于先前進(jìn)行過多西他賽化療患者，AFFIRM 臨床試驗(yàn)比較了恩雜魯胺組與安慰劑組7,24。使用恩雜魯胺總生存期延長個(gè)月（vs.個(gè)月；HR ; p ）。PSA 反應(yīng)率更高（54% vs. 2%,p ）,軟組織反應(yīng)率更高（29% vs. 4%,

21、p ）,中位 PSA 進(jìn)展時(shí)間減少（vs.個(gè)月；HR ;p ）,影 像學(xué)進(jìn)展時(shí)間延長（ vs. 個(gè)月 ; HR ;p ），骨相關(guān)發(fā)生事件時(shí)間點(diǎn)后移（ vs. 個(gè)月 ; HR ;p ）。4. 其他治療方案（生存獲益不明）先前多西他賽反應(yīng)良好的患者可考慮再次使用多西他賽治療（專家推薦） 。米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松可緩解疼痛癥狀（證據(jù)級別C 級）。國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，米托蒽醌 PSA 反應(yīng)率分別為% PSA 反應(yīng)維持時(shí)間為個(gè)月，中位生存時(shí)間為個(gè)月25。（五）伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的CRPC 患者對于一線 ADT 治療無反應(yīng)，臨床或影像學(xué)進(jìn)展但PSA 不升高的患者要考慮腫瘤是否伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化?？梢钥紤]行病灶穿刺以鑒別

22、這些患者，并對這些患者采取聯(lián)合化療方案比如順鉑聯(lián)合依 托泊苷，卡鉑聯(lián)合依托泊苷。但目前已有的臨床試驗(yàn)并未將伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的患者單獨(dú)立組， 因此療效并不肯定26。美國東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology group , ECOG 制定的體力狀態(tài)評分常被用于對腫瘤患者進(jìn)行分類。通常PS 評分W1的腫瘤患者能夠耐受上述治療，而 PSA2的患者則很難從上述治療中受益。因此，針對PS 差的 mCRP 患者的推薦治療方案。1. 未接受過多西他賽（ docetaxel ）化療的患者：（1） 對于有全身癥狀的 PS 評分差的 mCRP（患者，臨床醫(yī)師可采用“阿比特龍1

23、000mg qd+強(qiáng)的 松5mg bid ”或使用恩雜魯胺 160mg qd 進(jìn)行治療。（證據(jù)級別 C 級）COU-AA-3O2 研究證實(shí)，阿比特龍 1000mg qd +強(qiáng)的松 5mg bid 具有延緩 CRPC 患者疾病進(jìn)展、 延長總生存期、延緩 ECOG-P 辭分惡化的效果4,27。但值得注意的是，在此項(xiàng)研究中，這一療法僅 用于 PS 評分好的患者。但專家委員會(huì)認(rèn)為，相對于化療，阿比特龍+強(qiáng)的松的療法對于 PS 評分差的 CRPC 患者，也是一個(gè)合理的選擇。（2） 對于 PS 評分較差直接由腫瘤相關(guān)因素導(dǎo)致的mCRP 患者，臨床醫(yī)師可推薦多西他賽或米托 蒽醌化療。（專家推薦）CRPC 患

24、者的 PS 評分差可由多種原因?qū)е拢?而 PS 評分差主要由腫瘤本身導(dǎo)致者推薦采用上述療 法。例如既往體鍵，但腫瘤在骨組織或肝臟進(jìn)展迅速，導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、虛弱、體重下降的患者適合 上述療法。應(yīng)用多西他賽化療時(shí)應(yīng)考慮患者的耐受性來調(diào)整化療劑量和方案。米托蒽醌是除多西他 賽外的另一選擇， 或可作為潛在的二線治療方案， 但因缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)， 故此在應(yīng)用時(shí)務(wù)必謹(jǐn)慎。（3） 對于有骨轉(zhuǎn)移癥狀且沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRP （患者， 特別是其 PS 評分差直接與骨轉(zhuǎn)移癥狀相 關(guān)者，臨床醫(yī)師可推薦鐳 -233 （radium-233 ）治療。（專家推薦）在 PS 評分好、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移但有全身性骨痛的CRPC 患者中

25、，鐳-233 已顯示出延長患者生存等療效。若 CRPC 患者的高 PS 評分與全身性骨痛相關(guān)，應(yīng)用鐳 -233 治療或亦可使此類患者受益。2. 曾接受過多西他賽化療的患者：臨床醫(yī)師可采用姑息治療，可以采用阿比特龍+強(qiáng)的松、恩雜魯胺或放射性核素治療。（專家推薦）姑息治療的目的是預(yù)防和緩解痛苦，并為患者及其家人提供更好的生活質(zhì)量，包括控制患者的 身體、心理、精神和社會(huì)行為方面的各種癥狀。上述治療方法均可采用，治療方案和劑量如上文中 所述。（七）骨相關(guān)治療1. 延長生存期的治療對于有骨轉(zhuǎn)移疼痛且沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRP（患者，推薦每 4 周一次鐳-233 治療，共 6 個(gè)療程。（證據(jù)級別 IA）鐳-2

26、33 是一種靜脈內(nèi)a放射劑， 能像鈣一樣優(yōu)先針對骨轉(zhuǎn)移病灶。 一項(xiàng)三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)， 相對于安慰劑組，接受 6 個(gè)療程的每四周一次鐳-233 治療能顯著延長總生存期個(gè)月（HR，pv）28,并能推遲骨相關(guān)事件（skeletal related events ）發(fā)生時(shí)間月（pv）。這一研究納入的是接受多 西他賽化療后或不適合多西他賽化療的有骨轉(zhuǎn)移癥狀的患者，排除了有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。鑒于鐳 -233 的作用機(jī)理，相對于 PSA而言，堿性磷酸酶或可作為更好的反應(yīng)治療作用的指標(biāo)。2. 支持療法針對有骨轉(zhuǎn)移的 CRPC 患者，推薦每四周應(yīng)用地諾單抗 120mg SC 或唑來磷酸 4mg IV 來預(yù)防骨

27、 相關(guān)事件發(fā)生，包括病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)或放療等。（證據(jù)級別IA）在雙磷酸鹽中，只有唑來膦酸被證明在預(yù)防CRPC 相關(guān) SREs 中有效。在一項(xiàng)以安慰劑為對照的唑來膦酸臨床研究中，接受唑來膦酸治療的患者更少發(fā)生SREs（ 38%vs 49% p=）,唑來膦酸也能延長進(jìn)展至 SREs 的中位時(shí)間（488 vs 321 天，p=）,總體上減少 SREs 發(fā)生率 36%9。值得注意的 是，對于基礎(chǔ)肌酐清除率v30ml/min 的患者，不能用唑來膦酸進(jìn)行治療。在 mCRP（患者中，相比于唑來膦酸療法（ 4 mg IV，每四周一次），地諾單抗（120mg SC,每 四周一次）可顯著延長患者進(jìn)展至

28、第一次SRE 的時(shí)間（vs 月，p=）,但總體生存和無進(jìn)展生存期沒有變化30。另外,應(yīng)用地諾單抗時(shí)無需根據(jù)患者腎功能不同進(jìn)行劑量調(diào)整,但迄今并未在腎小 球?yàn)V過率v30ml/min 的患者中進(jìn)行過應(yīng)用地諾單抗的研究。3. 其他支持療法（ 1 ）全身皮質(zhì)類固醇治療在有癥狀和無癥狀的患者中,用低劑量強(qiáng)的松或地塞米松進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療,可以在近30%的患者中得到 PSA 值改善或癥狀緩解。在前列腺癌中，類固醇或可發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)31,32。（證據(jù)級別 IIIC ）（ 2）雌二醇氮芥和雌激素國內(nèi)經(jīng)驗(yàn),雌二醇氮芥有效率 64%。中位生化無進(jìn)展生存期個(gè)月 , 中位總生存期個(gè) 月33。而雌激素 PSA 反應(yīng)率為

29、 27 . 5%, PSA 穩(wěn)定占 24. 1%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間 4 個(gè)月34。（ 3）姑息性放療 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶大多對放療敏感。針對某一特定病變部位的外照射放療可使絕大多數(shù)患者的 疼痛達(dá)到部分或完全緩解。研究表明,對于單個(gè)部位的標(biāo)準(zhǔn)姑息性放療其療效與對5 個(gè)部分及以上 進(jìn)行姑息性放療效果相同。 但是,很多接受單個(gè)部位放療的病人需要因疼痛復(fù)發(fā)而再次接受治療據(jù)級別 IIB ）。體部腫瘤立體定向放療則更加精準(zhǔn)，可以在 的環(huán)節(jié)（證據(jù)級別 IIIC ）。對于有多處骨轉(zhuǎn)移灶的 CRPC 患者，采用全身鍶-89 放射性核素治療對于緩解癥狀可能有效。但5 次甚至更少的治療次數(shù)中達(dá)到更有效有長期嚴(yán)重骨髓抑

30、制和輸血依賴性的風(fēng)險(xiǎn)。相比于外照射放療，應(yīng)用鍶-89 可能造成較差的總生存期35。MR 檢查懷疑有惡性脊髓壓迫是腫瘤科的急癥之一，需要立即診斷和治療。治療方案有瘤體減 滅術(shù) +放療、椎骨切除及固定術(shù) +放療或放療 +類固醇治療36。（證據(jù)級別 IA）參考文獻(xiàn)：1馬春光，葉定偉，李長嶺,et al.前列腺癌的流行病學(xué)特征及晚期一線內(nèi)分泌治療分析 . 中華外科雜志 , 2008, 46(12): 921-925.2Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol,2008, 53(1)

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