膀胱癌的治療進(jìn)展-化療和膀胱腔內(nèi)灌注治療的進(jìn)展

1、膀胱癌的治療進(jìn)展膀胱癌的治療進(jìn)展-化療和膀胱腔內(nèi)灌注化療和膀胱腔內(nèi)灌注治療的進(jìn)展治療的進(jìn)展 傳統(tǒng)用藥為主 噻替哌 絲裂霉素C 阿霉素類、表阿霉素阿霉素類、表阿霉素 （pharmorubicin epirubicin 表柔比星） 吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin 環(huán)氧甘醚（依托格魯，環(huán)氧甘醚（依托格魯，ethoglucid，Epodyl，）鬼臼樹脂的衍生物 米托蒽醌米托蒽醌 （NSC-301739D; novantrone，Mitoxantrone） 阿糖苷胞嘧啶阿糖苷胞嘧啶，是一種功能為抗代謝的藥物 新的抗癌藥物蘇拉明（Suramin）： 阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)酶的活性以及阻止類固醇的生

2、成和干擾配體-受體間的結(jié)合。紫杉醇（Paclitaxel）類： 膀胱腫瘤的體外組織學(xué)培養(yǎng)研究證實(shí)，本藥2小時(shí)的治療導(dǎo)致7090%的腫瘤細(xì)胞凋亡。通過對(duì)活體動(dòng)物膀胱灌注治療發(fā)現(xiàn)紫杉醇對(duì)膀胱癌細(xì)胞有良好的殺滅作用。它莫昔芬（Tamoxifen）：激素類藥物，通過體外研究發(fā)現(xiàn)，本藥不但能夠增強(qiáng)其他抗癌藥物的作用，而且其本身也有顯著的細(xì)胞毒性。gemcitabinegemcitabine 2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷類似物，新的抗代謝類抗癌藥，抑制 DNA synthesis.合成 趨勢是聯(lián)合用藥 藥物 gemcitabine 2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷類似物，新的抗代謝類抗癌藥 抑

3、制 DNA s合成不僅用于全身化療，也用于膀胱腔內(nèi)化療 網(wǎng)上檢索膀胱癌相關(guān)文章11，000余篇，MED：161篇文章， 英國Sangar 等 體外膀胱癌細(xì)胞株研究證明本藥具有放射線增敏作用，這種作用與P 53無關(guān)。British J Cancer, 2004 90:542-8 Taxoids 紫杉類：新一類抗癌藥 紫杉醇 paclitaxel (Taxol) 多西他賽 紫杉萜 docetaxel (Taxotere)一種抗微管藥物，抑制DNA前體的結(jié)合和凋亡。 Ifosfamide （異磷酰胺）： 烷化劑和免疫抑制藥 bacillus Calmette-Guerin (BCG) 的抗癌作用機(jī)制

4、 激活樹突狀細(xì)胞 dendritic cells 。BCG 刺激不成熟的dendritic cells ，3天內(nèi)成熟，顯示了高度的淋巴細(xì)胞刺激潛能，并且可能作為BCG誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫毒性的輔助細(xì)胞. 德國Fricke et al. from Lbeck, Germany. （2001） Beatty et al. Harrow, UK （2004） BCG誘發(fā)的p21 表達(dá)和使腫瘤細(xì)胞周期停止于G1/S 期中間（interface）。 Zhang et al. Milwaukee, WI BCG 提取物誘發(fā)IgG抗體反應(yīng) Fillon et al . Kingston& Nontreal

5、, Canada TNF 相關(guān)的Apoptosis凋亡 INDUCING LIGAND (凋亡素2配體-TRAIL/APO-2L): A NOVEL MECHANISM FOR BCG-INDUCED ANTI-TUMOR ACTIVITY Ludwig et al. Lowa cith, IA BCG觸發(fā)CD8 T淋巴細(xì)胞抗癌反應(yīng) Smith et al. New York, NY 鼠膀胱模型IL-2 基因治療&BCG誘發(fā)IL-10強(qiáng)抗癌反應(yīng) Oyama et al. Tokyo, Japan and Clevelang ,OH BCG 提取物和化療抑制體外細(xì)胞增殖 Labelle

6、et al. Pointe-Clarire, PQ BCG like mycobacterium Phlei 分支桿菌 低毒性、有效治療膀胱原位癌。 Zeynep et al. Ankara, Turkey heat shock protein expression 熱休克蛋白反應(yīng)與BCG反應(yīng)的關(guān)系，HSP90 預(yù)測對(duì)BCG的反應(yīng)，表達(dá)低預(yù)后差-選擇根治性手術(shù)。 Lebret, Dublin, Ireland 分支桿菌細(xì)胞壁復(fù)合物Mycobacterial cell wall complex ： 在動(dòng)物和體外研究證明具有誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞因子的作用。I/II期研究證明他可以膀胱癌病人癌細(xì)胞的增殖，

7、特異性細(xì)胞周期停止和誘導(dǎo)凋亡。 Phillips et al. from Montreal and Kingston, Canada. BCG作用機(jī)理仍然不清楚 有許多有前途的研究分析了各種作用途徑pathways 膀胱癌的危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度和膀胱腔內(nèi)化療 淺表性膀胱癌的危險(xiǎn)程度根據(jù)腫瘤的數(shù)目，以前的復(fù)發(fā)率、3個(gè)月復(fù)發(fā)率，腫瘤大小，腫瘤的間變程度，分為低、高、中三個(gè)危險(xiǎn)度 根據(jù)危險(xiǎn)分度采用不同的化療方法 低度危險(xiǎn)低度危險(xiǎn)：單個(gè)腫瘤、Ta,G1， 直徑小于3cm 高度危險(xiǎn)高度危險(xiǎn)：T1,G3,多灶性或頻繁復(fù)發(fā) 中度危險(xiǎn)中度危險(xiǎn)：所有其他腫瘤、Ta-T1, G1-G2,多灶性，直徑大于3厘米。 所有淺表

8、性癌，TUR后單劑量膀胱腔內(nèi)化療.TUR后6小時(shí)內(nèi)，表阿霉素或絲裂霉素單劑量化療可以減少復(fù)發(fā)率50%，因此推薦用于所有病人。開放手術(shù)不適用，BCG不能早期用。 Tolley DA, et al . the effect of intravesical motomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer. J.Urol 1996,155:1233-1238 Oosterlinck W et al.a prospective European Organization for Ressearch and T

9、reatment of Cancer Genitourinary Group randomized trail comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water insingle stage Ta,T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993:149:749-752 中度危險(xiǎn)的膀胱癌 需要繼續(xù)膀胱內(nèi)化療，早期沖洗可以減少維持沖洗的時(shí)間，鼓勵(lì)使用 單個(gè) Ta-T1, G1膀胱癌，直徑3

10、cm,不需要進(jìn)一步膀胱內(nèi)化療，因?yàn)檫@組病人在TUR ，單劑量膀胱沖洗后，復(fù)發(fā)率6個(gè)月，不能進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)。 如果沒有復(fù)發(fā)，6個(gè)月以上的維持膀胱內(nèi)化療是否值得還沒有被證明。 膀胱內(nèi)化療主要的效果是減少治療后第一階段復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。 但是今年AUA有一篇長期用絲裂霉素的報(bào)告long- term prophylaxis with mitomycin C reduces risk of bladder cancer recurrence Conrad et al. UK& Germany MMC 6 周與6周+3年比較 如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，重新開始初期膀胱內(nèi)化療程序 頻繁或多發(fā)性復(fù)發(fā)的病例改為BCG治療

11、。 如果病變進(jìn)展為侵襲膀胱肌層，則按浸潤性癌相應(yīng)方法處理。 膀胱內(nèi)化療藥物絲裂霉素C, 阿霉素和表阿霉素 膀胱內(nèi)Gemcitabine 500-2000mg,每周*4 Serretta et al. Palermo, Italy Dalbagni et al. New York, NY De Berardinis et al. Italy&Netherlands Intravesical administration of gemcitabine in superficial bladder cancer: a phase I study with pharmacodynamic ev

12、aluation. E. DE BERARDINIS, G. ANTONINI, G.J. PETERS*, F. DI SILVERIO, et al. 主要作用機(jī)制：免疫治療（見上面相關(guān)部分），對(duì)高度危險(xiǎn)的病人效果更明顯，能預(yù)防疾病進(jìn)展 6周誘導(dǎo)化療激發(fā)免疫反應(yīng)，以后需要3個(gè)周期booster 強(qiáng)化-維持良好的免疫反應(yīng)。 低度危險(xiǎn)性的膀胱癌不適合BCG膀胱沖洗，弊大于利。 干擾素 白介素 keyhole limpet haemocyanin血蘭蛋白 ( 來自海洋軟體動(dòng)物（貝類）Megathura crenulata 循環(huán)中的糖蛋白) 屬于高度危險(xiǎn)SBC,容易進(jìn)展。 早期根治性膀胱切除術(shù)可以

13、提高生存率，但有爭議。 在50%的病人 BCG膀胱沖洗治療可以保留膀胱。 為什么要考慮全身化療？ 肌層浸潤膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率3654% 高度危險(xiǎn)病人如pT3-pT4 和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3轉(zhuǎn)移發(fā)生在膀胱，多數(shù)病人發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 包含順鉑的聯(lián)合化療制度的反應(yīng)率可以達(dá)到4070%. 因此近年來，開始研究使用順鉑聯(lián)合膀胱切除術(shù)或放射治療局部浸潤的膀胱癌，作為新輔助治療或輔助治療 目的 （針對(duì)T2-T4a 肌層浸潤的膀胱癌） 根治性膀胱切除前或放療前給藥，治療微轉(zhuǎn)移，以改善生存率。 綜合治療-保留膀胱 The Medical Res

14、earch Council (MRC) , UK and the European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC) 已經(jīng)完成了大宗的隨機(jī)新輔助治療研究 時(shí)間：1989年11月-1995年7月 病例： 總數(shù)：976病人，20個(gè)國家，106個(gè)中心 491例 隨機(jī)- CMV 485例 隨機(jī)-no CMV。 方案：cisplatin, methotrexate and vinblastine (CMV) 化療，隨后膀胱切除或放射治療與直接膀胱切除或放療對(duì)照 結(jié)果 隨訪7.4年 CMV chemotherapy 顯示一致性

15、的生存益處 (p=0.048), 5年生存率 44% versus 50%， 8-year survival rate of 37% versus 43%. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet 1999; 354: 533-540. Lancet 1999; 354: 1

16、650.:80/entrez/query.fcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10470696& Hall RR, on behalf of the Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group, MRC Clinical Trials Unit, London, UK Updated results of a randomised controlled trial of neo

17、adjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) and vinblastine (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. 2002 ASCO Annual Meeting; /ac/1,1003,_12-002627-00_18-0016-00_19-00710,00.asp 10個(gè)新輔助治療的薈萃分析（ meta-analysis） Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant

18、 chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1927-1934. 結(jié)論 全組總體新輔助治療對(duì)結(jié)果無影響。 單藥物劑量順鉑無益處。 亞組分析提示5% (CI: 1-7%) 效能支持新輔助治療 The USA Southwest Oncology Group (SWOG) Intergroup trial 方法：3個(gè)周期的新輔助治療methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplastin (MVAC

19、) chemotherapy，根治性膀胱切除，對(duì)照組單獨(dú)膀胱切除。 結(jié)果： 死亡危險(xiǎn)減少25%。 平均生存：單獨(dú)手術(shù)46個(gè)月，MVAC聯(lián)合組77個(gè)月 (p = 0.06).Grossman HB, et al . Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349: 859-866.:80/entrez/query.fcgi?cmd

20、經(jīng)過選擇的部分浸潤膀胱癌病人在新輔助治療后可以保留膀胱，有爭議。 聯(lián)合治療化療和放療可能保留膀胱，5年生存率可能達(dá)到 42% and 63%, 器官保留接近 40% of patients 重要預(yù)后因素 小腫瘤 無腎積水 腫瘤乳頭狀 徹底TUR Shipley WU, Kaufman DS, Tester WJ, Pilepich MV, Sandler HM; Radiation Therapy Oncology Group. Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 2

21、003; 97(8 Suppl): 2115-2159. :80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12673704& dopt=Abstract 結(jié)果各不相同，有爭議，小樣本，分析方法混亂 EORTC 聯(lián)合國際聯(lián)合組進(jìn)行大宗的輔助治療試驗(yàn)，包括 1,344 病人- pT3-pT4 或淋巴結(jié)陽性的病人，比較直接化療和發(fā)生復(fù)發(fā)時(shí)化療，比較3種化療方法 MVAC, high-dose MVAC (HD-MVAC), gemcitabine 加cisplat

22、in (GC) 結(jié)論之一：GC 生存益處與 MVAC 相同，但比較安全，耐受性好。適合于局部晚期膀胱癌和轉(zhuǎn)移癌 . Sternberg CN, et al . Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Cancer 1989; 64: 2448-2458.Sternberg CN, et al .European Organization forResearch and Treatment of Cancer

23、Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group.European Organization for Research and Treatment ofCancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001; 19: 2638-2646.von der Maase H, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder

24、 cancer: J Clin Oncol 2000; 18: 3068-3077. 隨機(jī)前瞻性研究證明聯(lián)合化療 MVAC (methotrexate, vinblastine, adriamycinand cisplatin) 優(yōu)于單劑量化療。 長期存活15-20% ，平均生存13 months. 長期存活組：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移15%， 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30% 。 The EORTC GU Group 比較 2-weekly schedule of 大劑量 HD-MVAC 和標(biāo)準(zhǔn)MVAC ，HD-MVAC 在完全緩解率和疾病無進(jìn)展方面優(yōu)于 MVAC 治療 gemcitabine 和taxanes, 是近來可

25、供選擇的方法。 國際研究比較 MVAC 和GC 結(jié)論： 總體生存率、到達(dá)疾病進(jìn)展的時(shí)間、治療失敗時(shí)間和反應(yīng)率相同。 GC 似乎毒性小。 gemcitabine 和taxol 對(duì) MVAC 無效者仍然有效 cisplatin, gemcitabine 和taxol 總體有效率高，EORTC 正進(jìn)行三聯(lián)用藥和GC 化療。 肌層浸潤的膀胱癌可以用化學(xué)治療。對(duì)新輔助化療的反應(yīng)是重要的預(yù)后因素，也可能與病人選擇因素有關(guān)。 新輔助化療和輔助化療，用那種方法更好尚未完全闡明 文獻(xiàn)上、輔助化療的研究沒有新輔助化療那么肯定。 評(píng)估分子預(yù)后標(biāo)志物如P53, 已經(jīng)引導(dǎo)出新的輔助化療試驗(yàn) 含有順鉑的聯(lián)合化療，40-7

26、0的病人病情可以完全緩解，部分選擇的病人可以治愈。 MVAC and GC 用于治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌，可以作為一線治療，中期生存率為12-14個(gè)月。 膀胱切除或放射治療前新輔助化療，對(duì)生存率有一點(diǎn)點(diǎn)好處。A minimal survival benefit has been shown with neo-adjuvant chemotherapy before cystectomy or radiotherapy 新輔助化療聯(lián)合放射治療保留膀胱的嘗試正在研究之中Neoadjuvant chemotherapy in combination with radiotherapy for the pur

27、pose of bladder preservation is an investigational approach 輔助化療的益處還沒有令人信服的資料，迫切需要隨機(jī)的臨床試驗(yàn)。有進(jìn)展，無突破謝謝6. No authors listed.Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladdercancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet

28、 1999; 354:533-540. Erratum in: Lancet 1999; 354: 1650.:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10470696&dopt=AbstractMARCH 2004 197. Hall RR, on behalf of the Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder CancerGroup, MRC Clinical Tr

29、ials Unit, London, UKUpdated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) andvinblastine (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. 2002 ASCO Annual Meeting;abstract no. 710./ac/1,1003,_12-002627-00_18-0016-00_19-00710,00.asp Adv

30、anced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1927-1934. :80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12801735& dopt=Abstract Sternberg CN

31、. Current perspectives in muscle invasive bladder cancer. Eur J Cancer 2002; 38: 460-467. :80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11872337& dopt=Abstract Shipley WU, Kaufman DS, Tester WJ, Pilepich MV, Sandler HM; Radiation Therapy Oncology Group.

32、 Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 2003; 97(8 Suppl): 2115-2159. :80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12673704& dopt=Abstract本文檔支持任意編輯，本文檔支持任意編輯，下載使用，定會(huì)成功！下載使用，定會(huì)成功！ 新的抗癌藥物蘇拉明（Suramin）： 阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)酶的活

33、性以及阻止類固醇的生成和干擾配體-受體間的結(jié)合。紫杉醇（Paclitaxel）類： 膀胱腫瘤的體外組織學(xué)培養(yǎng)研究證實(shí)，本藥2小時(shí)的治療導(dǎo)致7090%的腫瘤細(xì)胞凋亡。通過對(duì)活體動(dòng)物膀胱灌注治療發(fā)現(xiàn)紫杉醇對(duì)膀胱癌細(xì)胞有良好的殺滅作用。它莫昔芬（Tamoxifen）：激素類藥物，通過體外研究發(fā)現(xiàn)，本藥不但能夠增強(qiáng)其他抗癌藥物的作用，而且其本身也有顯著的細(xì)胞毒性。gemcitabinegemcitabine 2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷類似物，新的抗代謝類抗癌藥，抑制 DNA synthesis.合成 bacillus Calmette-Guerin (BCG) 的抗癌作用機(jī)制 激活樹突狀細(xì)胞

34、 dendritic cells 。BCG 刺激不成熟的dendritic cells ，3天內(nèi)成熟，顯示了高度的淋巴細(xì)胞刺激潛能，并且可能作為BCG誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫毒性的輔助細(xì)胞. 德國Fricke et al. from Lbeck, Germany. （2001） Beatty et al. Harrow, UK （2004） 所有淺表性癌，TUR后單劑量膀胱腔內(nèi)化療.TUR后6小時(shí)內(nèi)，表阿霉素或絲裂霉素單劑量化療可以減少復(fù)發(fā)率50%，因此推薦用于所有病人。開放手術(shù)不適用，BCG不能早期用。 Tolley DA, et al . the effect of intravesical mot

35、omycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer. J.Urol 1996,155:1233-1238 Oosterlinck W et al.a prospective European Organization for Ressearch and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trail comparing transurethral resection followed by a single intravesical insti

36、llation of epirubicin or water insingle stage Ta,T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993:149:749-752 反復(fù)膀胱內(nèi)化療的用途尚不清楚，對(duì)高度復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的病人，提倡每月維持化療。 對(duì)中度危險(xiǎn)的病人 維持化療6個(gè)月，不能進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)。 如果沒有復(fù)發(fā)，6個(gè)月以上的維持膀胱內(nèi)化療是否值得還沒有被證明。 膀胱內(nèi)化療主要的效果是減少治療后第一階段復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。 但是今年AUA有一篇長期用絲裂霉素的報(bào)告long- term prophylaxis with mitomycin C reduces risk of bladder cancer recurrence Conrad et al. UK& Germany MMC 6 周