2010版GMP檢查驗(yàn)收中對(duì)凈化設(shè)施及管理的要求重點(diǎn)--董健(精)

1、2011-11-4 2010版GMP檢查驗(yàn)收中對(duì)， 凈化設(shè)施及管理的要求重點(diǎn)I 上海賽金生物醫(yī)藥有限公司 董健 內(nèi)容提要 1. 賽金公司情況簡(jiǎn)介 公司與產(chǎn)品 新版GMP認(rèn)證歷程 2. 2010版GMP對(duì)凈化設(shè)施的要求 3. 2010版GMP認(rèn)證檢査情況介紹 4 總結(jié) ;rc 2011-11-4 訓(xùn)資料 2011-11-4 2011-11-4 2010 年版 GMP 大事記 2006年9月開(kāi)始修訂 2009年9月和12月兩次公開(kāi)征求意見(jiàn) 2010年10月19日衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議通過(guò) 2011年1月17日衛(wèi)生部長(zhǎng)簽發(fā)第79號(hào)令，批準(zhǔn)發(fā)布 2011年2月12日發(fā)布2010版GMP通則 2011年2月24

2、日發(fā)布2010版GMP附錄 2011年2月28日發(fā)布實(shí)施公告 2011年3月1日起施行,笫一批8家企業(yè)認(rèn)證檢查 20年8月2日發(fā)布GMP認(rèn)證管理辦法 HInn 2011-11-4 美國(guó)GMP生產(chǎn)與質(zhì)童管理.QbD經(jīng)驗(yàn) 全國(guó)首批8家，上海市第一家通過(guò)2010版GMP認(rèn)證2011-11-4 GMPlft訓(xùn)資料 產(chǎn)品簡(jiǎn)介 名稱(chēng)：注射用重組人 II 型腫瘤壞死 因子受體抗體融合蛋白 批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 S20110004 規(guī)格：25mg 無(wú)菊竦干粉針 適應(yīng)癥：常規(guī)治療無(wú)效的活動(dòng)性強(qiáng) 宜性脊柱炎成年患者 國(guó)內(nèi)己上市同種產(chǎn)品中最嚴(yán)格的質(zhì) fit 標(biāo)準(zhǔn) /GMP焰訓(xùn)資料 2010 版 GMP 對(duì)凈化設(shè)施的要

3、求 第四十二條 廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng).確保生產(chǎn)和貯 存的產(chǎn)品質(zhì)星以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或何接地受到形響. 第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種.生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空 調(diào)凈化系統(tǒng).便生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng).并有濕度.濕度控制和空氣凈化過(guò)濾. 保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求. 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間.不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕 第一百九十七條 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施.防止污染和交叉污染 （三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔冷度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差 控制（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空 r 再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致 污染的風(fēng)險(xiǎn)； 附錄1第三條：無(wú)菌藥品的生產(chǎn)“應(yīng)當(dāng)

4、最大限度降低微生物、各種微粒和 熱原的污染”.無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈 區(qū).采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的.應(yīng)當(dāng)用正壓代流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差. 附錄1第六條物料準(zhǔn)備.產(chǎn)品配制和灌裝或分裝尊操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分 區(qū)域（寶進(jìn)行. 附錄1第七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備尊因素確定無(wú)繭藥品生產(chǎn) 用潔凈區(qū)的級(jí)別.每-步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo) 準(zhǔn).盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn).2011-11-4 2011-11-4 GMP培訓(xùn)資料 2010 版 GMP 無(wú)菌藥品附錄的特點(diǎn) 98 年版 GMP 在無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈度標(biāo)準(zhǔn) 方面不能有效保障無(wú)菌藥品

5、生產(chǎn)環(huán)境 2010 版 GMP -采用了歐盟 A、B、C、D 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) -增加了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)懸浮粒子、微生物 -要求 A 級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及 時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系 統(tǒng)的損壞，接近歐盟標(biāo)準(zhǔn) -強(qiáng)化了無(wú)菌藥品生產(chǎn)的軋蓋環(huán)境要求 2011-11-4 GMP培訓(xùn)資料 2011-11-4非最終滅菌產(chǎn)品的操作環(huán)境 潔凈度級(jí)別 非最終滅苗產(chǎn)品的無(wú)苗生產(chǎn)按作禾傍 B級(jí)背景下的 A圾 1 處于未完全審封狀杰下產(chǎn)呂的II作和轉(zhuǎn)運(yùn)， 如產(chǎn)呂灌裝 （或）.分裝.壓寒.軋蓋等； 2濯裝前無(wú)法除茵過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配甥； 3直接接做藥品的包菱材料.具滅后的菱配以及處于 未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放

6、； 4無(wú)首原料藥的粉碎、過(guò)停、混合、分裝. Bit 1處于未憲全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于龍全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn) 運(yùn)； 2直接接倉(cāng)藥品的包裝材料.器具滅曲后處于密閉容器內(nèi) 的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放. C圾 1濯裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制； 2 產(chǎn)品的過(guò)濾. D圾 直接接觸藥品的包裝材料.器具的最終清洗.裝配或包 裝.滅曹. shanKhz cCLfcn cgGikuhk. 2011-11-4 非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋操作環(huán)境 軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)，一般 應(yīng)在 B 級(jí)背景下的 A 級(jí)中進(jìn)行 根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、 軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、 鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作也可選擇在 C 級(jí)或D 級(jí)背景下的 A 級(jí)送風(fēng)

7、環(huán)境中進(jìn)行。A 級(jí) 送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合 A 級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。 2011-11-4 新版GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查特點(diǎn) 檢査范圍：關(guān)鍵系統(tǒng)的有效性 - 質(zhì)量管理 - 廠房設(shè)施與設(shè)備 - 物料 - 生產(chǎn) - 包裝 - 實(shí)驗(yàn)室控制 檢査結(jié)果評(píng)估： - 基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法（一般缺陷/主要缺陷/嚴(yán)重缺陷） - 與國(guó)際通用的藥品檢査判定原則一致 檢査報(bào)告： Shanghai cCLfcn mnn 訓(xùn)資料 管理的概念，結(jié)合藥品 -況及發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，及生產(chǎn)與質(zhì) fit 控制方 - 綜合、全面、客觀評(píng)價(jià)缺陷及其對(duì)患者和質(zhì)量的形響 201M1-4 W lrGMP3ill|R 2011-11-4 2010 版 GMP 認(rèn)證

8、檢査缺陷評(píng)定 嚴(yán)重缺陷舉例 -無(wú)空氣過(guò)濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時(shí)容易產(chǎn)生的空氣污染；有大范幗 交叉污染.表明通風(fēng)系統(tǒng)普遍存在故障,生產(chǎn)區(qū)或檢臉區(qū)未與其它高 風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔 主要缺陷舉例 -存在可能導(dǎo)致局部戒偶發(fā)生交叉污染的通風(fēng)系統(tǒng)故障 -未對(duì)如空氣過(guò)濾器更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn) -空調(diào)凈化系統(tǒng)未經(jīng)確認(rèn)符合要求 -未根據(jù)需要控制或檢測(cè)溫濕度 -與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品露的設(shè)備直接相鄰或位于其上方的壇面/天棚有択壞 -無(wú)微生物/環(huán)境監(jiān)控的sop 無(wú)菌產(chǎn)品 生產(chǎn)/灌裝操作的房間潔凈度尊級(jí)不正確 無(wú)HI生產(chǎn)區(qū)域?qū)級(jí)區(qū)呈負(fù)壓,D級(jí)區(qū)對(duì)非潔沖區(qū)呈負(fù)壓 房間潔凈度等級(jí)測(cè)試的采樣點(diǎn)不夠/采樣方法不正確

9、 無(wú)工藝灌裝的產(chǎn)品在無(wú)雷灌裝時(shí)，環(huán)境控制/微生物監(jiān)控不充分 MQGMP培訓(xùn)資料 賽金生物GMP認(rèn)證檢查 國(guó)家局 4 位檢査員和上海局 1 位觀察員，20年 5 月 2427 日 檢査范圍： - 文件（偏差、趨勢(shì)分析.驗(yàn)證、生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制） - 原液生產(chǎn)車(chē)間 - 制劑生產(chǎn)車(chē)間：要求檢査真正產(chǎn)品的動(dòng)態(tài)生產(chǎn) - 公用工程（工藝用水、凈化空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣） - 倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施、設(shè)備及物料的接收與質(zhì) fit 控制 -QC 實(shí)驗(yàn)室 - 人員配備與培訓(xùn) 栓 t 査點(diǎn)： - 無(wú)曲灌裝動(dòng)態(tài)生產(chǎn)：現(xiàn)場(chǎng)考察與實(shí)時(shí)監(jiān)控視頻相結(jié)合 - 無(wú)菌灌裝 B+A 區(qū)域單向流動(dòng)態(tài)流型錄像 - 企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)與風(fēng)險(xiǎn)管理觀念 201

10、1-11-4 - 法規(guī)符合性和藥典符合性 檢査結(jié)果：未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷和主要缺陷，有若干一般缺陷 2011-11-4 賽金生物GMP認(rèn)證整改復(fù)核 國(guó)家局1位檢査員和上海局2位觀察員 20年6月13日（現(xiàn)場(chǎng)檢査二周后） 檢査范圍： - GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢査發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)目的整改情 況 -硬件：現(xiàn)場(chǎng)査看整改結(jié)果 軟件： 對(duì)比査看新舊版文件 查看培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)資料、考核記錄 査看已依照新文件進(jìn)行的檢驗(yàn)與生產(chǎn)記錄 檢査結(jié)果：不合格項(xiàng)目均已進(jìn)行整改 凈化設(shè)施管理與GMP檢查 HVAC 系統(tǒng) 潔凈童環(huán)境監(jiān)控記錄 HVAC 系統(tǒng)自動(dòng)運(yùn)行.對(duì)溫濕度、送風(fēng)速度等關(guān)徒參敷進(jìn)行在找記 錄及 PID 控制.分析總結(jié) HVA

11、C 系統(tǒng)數(shù)據(jù)變化趙勢(shì) - HVAC 系統(tǒng)意外停電的處理和聯(lián)動(dòng)控制 新風(fēng)口増加一級(jí)初效.以防止童外停機(jī)時(shí)新風(fēng)經(jīng)回風(fēng)進(jìn)入潔凈區(qū) 制訂了雙回踣供電手動(dòng)切換 SOP.并對(duì)操作員工進(jìn)行培訓(xùn)保證 一旦發(fā)生意外停電也能夠在短時(shí)何內(nèi)恢復(fù)供電 開(kāi)機(jī)時(shí)先開(kāi)送風(fēng).后開(kāi)排風(fēng)；關(guān)機(jī)時(shí)先關(guān)丼風(fēng).再關(guān)送風(fēng) 制訂了空調(diào)機(jī)組遛回檢査和刊防性維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程.定期維護(hù)保養(yǎng) - HVAC 系統(tǒng)送鳳風(fēng)速戒限和行動(dòng)限、過(guò)濾畧更換標(biāo)準(zhǔn)和記錄： 送風(fēng)風(fēng)速調(diào)頻運(yùn)行.至警戒限時(shí)結(jié)合初中效圧差變化判斷険因 更換初中效 NB 級(jí)的髙效過(guò)濾器每半年進(jìn)行一次 PAO 氣溶膠檢 H 廠房設(shè)廉2011-11-4 訓(xùn)竇料 shanmhz - 空間消 實(shí)施201

12、0版GNIP經(jīng)驗(yàn) 無(wú)菌灌裝區(qū)域 - B 級(jí)區(qū)滿(mǎn)布 FFU,灌裝線隔高成 A 級(jí)區(qū).用層流車(chē)輸送 - 三點(diǎn)動(dòng)譽(yù)監(jiān)測(cè)懸浮粒子、微生物，A 級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及 取樣凡可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系 統(tǒng)的損壞 - 數(shù)據(jù)分析與動(dòng)態(tài)流型錄像（灌獨(dú)到出箱全過(guò)程.證明 均勻送風(fēng)和單向流狀態(tài) 持續(xù)改進(jìn) - 操作步曝器具滅菌方式、空間消毒方式、無(wú)菌著裝方式 實(shí)時(shí)視頻監(jiān)揑無(wú)菌濯裝過(guò)程并用于再培訓(xùn) - 盡可能模擬偏聲及量址情況定期進(jìn)行培養(yǎng)皐模抑灌載 軋盞：C 級(jí)背最下的 A 級(jí)送鳳，不用連續(xù)監(jiān)控塵埃粒子，但要 咖厲控微生物 總結(jié)？新版 GMP 的公布和實(shí)施，是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入國(guó)際 GMP 軌道的一個(gè) 里程碑 Shanghai Celgen BioPharm 新版 GMP 體現(xiàn)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全程 管理的理念，強(qiáng)調(diào)了 藥品生產(chǎn)、注冊(cè)和上市后監(jiān)管的聯(lián)系，要求在藥品研發(fā)、生 產(chǎn)、檢驗(yàn)、流通和使用等各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制，要求注重