埃索美拉唑的合成工藝研究PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1埃索美拉唑的合成工藝研究埃索美拉唑的合成工藝研究第1頁/共30頁奧美拉唑?yàn)榈谝粋€上市的質(zhì)子泵抑奧美拉唑?yàn)榈谝粋€上市的質(zhì)子泵抑制劑制劑，是由瑞典是由瑞典AstraAstra公司研究開公司研究開發(fā)的發(fā)的19881988年年在瑞典首先在瑞典首先上市上市，次年通過，次年通過美國美國FDAFDA審批審批, ,在美國上市銷售在美國上市銷售, ,商商品名為品名為LosecLosec（洛賽克）（洛賽克）奧美拉唑是外消旋體奧美拉唑是外消旋體, ,埃索美拉唑埃索美拉唑是它的左旋體是它的左旋體第2頁/共30頁v為第一個上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)為第一個上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑

2、的左旋異構(gòu)體體v20002000年年1010月開始月開始在歐洲上市在歐洲上市，商品名，商品名NexiumNexium（耐信），美國（耐信），美國FDAFDA于于20012001年年2 2月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市，月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市，20042004年在中國上市年在中國上市v該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以4 4億億1010億億美元的速度遞增，美元的速度遞增，2006-20102006-2010年全球年銷售均在年全球年銷售均在5252億美元左右。但億美元左右。但隨著隨著20142014年該藥的化合物專利到期，其銷售額開始顯著下降年該藥的化

3、合物專利到期，其銷售額開始顯著下降第3頁/共30頁臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎、卓、卓-艾綜合癥（胃泌素瘤）艾綜合癥（胃泌素瘤）等消化系統(tǒng)等消化系統(tǒng)疾病疾病。由于其藥代動由于其藥代動力學(xué)的特點(diǎn)力學(xué)的特點(diǎn),相比于相比于奧美拉奧美拉唑唑，具有，具有生物利用度生物利用度更高更高,副作用更少，副作用更少，所需劑量更小等優(yōu)點(diǎn)。所需劑量更小等優(yōu)點(diǎn)。第4頁/共30頁 PPIs為弱堿性化合物，在酸性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為次磺酸次磺酸和次磺酰胺次磺酰胺的活性形式，與HKATP 酶中半胱氨酸殘基上的巰基作用，形成二

4、硫鍵，使HKATP 酶失活，從而抑制胃酸的分泌。 因?yàn)镻PI 抑制了胃酸分泌的最后步驟，其抑酸作用更強(qiáng)，療效更持久。第5頁/共30頁第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞膜上相應(yīng)的受第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使體，引起第二信使cAMPcAMP或鈣離子的增加或鈣離子的增加Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第6頁/共30頁Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：

5、胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第二步，經(jīng)第二信使第二步，經(jīng)第二信使cAMPcAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞第7頁/共30頁Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第三步，在刺激下位于管狀泡處的質(zhì)子泵

6、第三步，在刺激下位于管狀泡處的質(zhì)子泵H H /K/K -ATP-ATP酶將氫酶將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，從，從而形成胃酸而形成胃酸第8頁/共30頁埃索美拉唑鎂腸溶片注射用埃索美拉唑鈉第9頁/共30頁2013年8月，一種新型制劑埃索埃索美拉唑鍶美拉唑鍶緩釋膠囊開始在美國上市埃索美拉唑鎂緩釋膠囊第10頁/共30頁第11頁/共30頁苯并咪唑環(huán)苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)吡啶環(huán)亞砜基亞砜基 埃索美拉唑的合成方法埃索美拉唑的合成方法方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對稱氧化第12頁/共30頁NNOSNOHabc分析結(jié)構(gòu)，

7、共有分析結(jié)構(gòu)，共有4 4種切斷方法種切斷方法但是切斷但是切斷b b、c c、d d鍵的原料不易得到，實(shí)用價值不大鍵的原料不易得到，實(shí)用價值不大因而工業(yè)生產(chǎn)主要是斷裂因而工業(yè)生產(chǎn)主要是斷裂a(bǔ) a鍵鍵, ,合成奧美拉唑硫醚合成奧美拉唑硫醚奧美拉唑硫醚奧美拉唑硫醚d第13頁/共30頁aNNOSNOHNNOSHHNOCl123第14頁/共30頁NHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1）Ac2O2）HNO3KOH/H2O 路線一路線一Zn/HClCS2一鍋煮工藝條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價值456123HNNOSNOCH3HNNOSHNOCH3ClONH2NH2第15頁/共30頁16第16頁/共

8、30頁7891011231此路線為經(jīng)典合成方法，先后經(jīng)過氧化、硝化、酸酐重此路線為經(jīng)典合成方法，先后經(jīng)過氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后縮合得到排、水解、氯化，然后縮合得到3 3NNH2O2HNO3ONONO2Ac2ONNO2OAcNNO2NNO2ClHClSOCl2OHHNNOSHNaOCH3HNNOSNOCH3第17頁/共30頁NONO2ONONO2Ac2ONONO2ONNO2OAc910分子內(nèi)重排異構(gòu)化第18頁/共30頁91231NNH2O2HNO3ONONONO2NaOCH3OCH3(CH3SO2)2ONOCH3OSO2CH3HNNOSHHNNOSNOCH37813工藝改進(jìn)：不用

9、Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是優(yōu)良的離去基團(tuán)，重排得到的甲磺酸酯可不經(jīng)水解直接與1反應(yīng)即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率第19頁/共30頁78914151NNH2O2HNO3ONONO2TCCANONO2ClHNNOSHNaOCH3HNNOSNOOCH3PCl3HNNOSNOCH33該工藝優(yōu)點(diǎn)：步驟短，操作簡便，原料廉價易得，采用“一鍋煮”工藝，總收率48.7%TCCA：三氯異氰尿酸第20頁/共30頁3EsomeprazoleHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對稱氧化第21頁/共30頁3EsomeprazoleHNNO

10、SNOCH3HNNOSNOCH3O拆 分 劑HNNOSNOCH3OmCPBAOmeprazole首先，奧美拉唑硫醚經(jīng)mCPBA氧化，得到外消旋體的奧美拉唑之后，采用包結(jié)拆分法可拆分制得埃索美拉唑第22頁/共30頁S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1-聯(lián)二萘酚第23頁/共30頁Yield：92%e.e.94%CHP:HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2OToluene, 2) (iPr)2NEt / CHP , 30COOHH. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000)

11、 38193825(S,S)-DET：方法方法13不對稱氧化法不對稱氧化法第24頁/共30頁宋偉國等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2013，44(8)HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3OOHNH2HClEsomeprazoleMo-HTL, i-PrOOHYield: 90%e.e.:99.7%Mo-HTL： 鉬離子與對甲苯磺酸根預(yù)柱撐的鎂鋁類水滑石進(jìn)行離子交換得到體系3優(yōu)點(diǎn)：該催化體系替代了酒石酸二乙酯異丙醇鈦，催化活性優(yōu)點(diǎn)：該催化體系替代了酒石酸二乙酯異丙醇鈦，催化活性更高，避免了異丙醇鈦不能回收、污染環(huán)境的問題更高，避免了異丙醇鈦不能回收、污染環(huán)境的問題第25頁/共30頁制備奧美拉唑硫醚路線中，路線3、路線4步驟較短，反應(yīng)總收率較高，更適宜工業(yè)生產(chǎn)不對稱氧化方法中，方法2收率、e.e.值較高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)第26頁/共30頁HNNOSHABCHNNOSNOCH3OOHNNOSNOCH3OOHNNOSNHOHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3ODEF第27頁/共30頁 埃索美拉唑是阿斯利康公司在治療胃潰瘍的藥物研發(fā)方面，繼奧美拉