中藥注射劑工藝質(zhì)量探討ppt課件

1、1中藥注射劑工藝質(zhì)量探討陸偉根上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑國家工程研究中心2中藥注射劑 定義 中藥注射劑是以中藥材為原料，經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。 3特點 中藥注射劑因起效快、劑量準確，在中藥治療急病重癥及疑難病方面具有不可替代的作用 可見異物、不溶性微粒不易合格 制備工藝復(fù)雜，質(zhì)量難控制 刺激性4染菌、熱原 中藥的固有性質(zhì) 含有糖類、蛋白質(zhì)、無機鹽等營養(yǎng)物質(zhì)，在一定條件下，細菌很易繁殖。 生產(chǎn)和貯存過程中的不當操作 人是無菌藥品生產(chǎn)過程中主要的污染源（70%） 5染菌、熱原 溶劑因素 注射用水等溶劑制備不嚴格、蒸餾水器結(jié)構(gòu)不合理或

2、注射用水貯存時間過長等。(已解決） 原料因素 藥材質(zhì)量不佳，原料包裝不好，貯存時間太長。 革蘭陰性菌細胞外壁的主要組成為脂多糖，其代謝產(chǎn)物及細胞尸體或碎片均為細菌內(nèi)毒素的污染源，即使通過滅菌手段將革蘭陰性菌殺滅，并不能消除細菌內(nèi)毒素對無菌藥品質(zhì)量的不良影響。6染菌、熱原 器具因素 管道的處理很關(guān)鍵，尤其在夏季或停產(chǎn)期間，處理不當 制備過程因素制備過程因素 生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)周期長， 配好的液體長時間存放易滋生細菌配好的液體長時間存放易滋生細菌 其它因素 滅菌不徹底或包裝不嚴 7熱原特點 熱原是能引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)總稱。大致可分為4種：細菌性熱原、內(nèi)源性高分子致熱原、內(nèi)源性低分子致熱原

3、和其它化學性致熱原。 細菌性致熱原主要來自革蘭氏陰性桿菌，為革蘭氏陰性桿菌莢膜成分的磷脂多糖體，它是細菌內(nèi)毒素的主要成分，致熱性最強。 革蘭氏陽性菌、霉菌、酵母、病毒也能產(chǎn)生熱原革蘭氏陽性菌、霉菌、酵母、病毒也能產(chǎn)生熱原8熱原特點 體積小 水溶性好 無揮發(fā)性 能被活性炭吸附 耐熱性：60加熱1h不受影響；100 也 不會熱解；120 加熱4h破98%， 180200 干熱2h以上或250 加 熱30min,才徹底破壞。9解決措施 必須嚴格按GMP要求制定的崗位操作規(guī)程操作，在保證質(zhì)量的前提下，整個制備過程時間越短越好。 各種器具、管道等接觸藥液的一切器具，使用前后都必須用注射用水洗凈。 積極的

4、辦法：盡量減少或消除污染，因為積極的辦法：盡量減少或消除污染，因為細菌雖然已被殺滅，毒素依然存在。細菌雖然已被殺滅，毒素依然存在。10熱原去除方法 高溫法 酸堿法 離子交換法 凝膠過濾法 膜法 吸附法 制備工藝11合理使用活性炭本身質(zhì)量用量：通常0.10.2%（w/w) 固含量大：加大用量。如甘露醇注射液 復(fù)方制劑：分段加入。如替硝唑葡萄糖注射液(先葡萄糖) 微量制劑：濃配法。 如鹽酸培他啶氯化鈉注射液（先氯化鈉）pH：35為宜 堿性環(huán)境易脫吸附，溫度： 溫度升高，吸附速度加快，吸附量下降。（六合氨基酸注射液，45）吸附時間：一般20min吸附方式：動態(tài)優(yōu)于靜態(tài) 分次優(yōu)于一次 其它 12可見異

5、物、不溶性微粒 可見異物 大于50m 不溶性微粒13 不同類型小容量注射劑的不溶性微粒情況類別微粒濃度/粒ml-12m5m10m25m化學（n=169）2424106885151211中藥(n=92)33045985106192112葉小敏等藥物分析雜志2009, 29 (6)14 不同類型小容量注射劑的不溶性微粒情況類別微粒濃度/粒ml-12m5m10m25m化學（n=169）2424106885151211中藥(n=92)33045985106192112不論化學藥，還是中藥，均存在不溶性微粒問題不論化學藥，還是中藥，均存在不溶性微粒問題葉小敏等藥物分析雜志2009, 29 (6)15原因

6、1.雜質(zhì)因素 殘留高分子化合物的不穩(wěn)定性 揮發(fā)油成分、酚、醛等活性基團，遇光及空氣易被氧化聚合引起乳光，或出現(xiàn)沉淀及藥液色澤變深。2.pH因素 溶解度與溶液的 pH相關(guān) 生物堿、有機酸、酚類、苷類 加熱滅菌或貯存過程中，由于一些成分易水解，如酯、苷類；一些成分易氧化，如醛類；一些成分易聚合，如酚類；可能改變體系pH,導(dǎo)致原已溶解的有效成分析出。16原因3.藥液濃度過高 4.附加劑的使用 吐溫-80與鞣質(zhì)，易產(chǎn)生沉淀或渾濁 吐溫-80的“ 曇點 ” 降低可使溶液渾濁 如同時加入苯甲醇和氯化鈉17原因5.配伍因素 中藥組方合理中藥組方合理制劑配方合理制劑配方合理 復(fù)方三黃注射液：金銀花提取液中的綠原酸能與黃連、 黃柏提取液中的生物堿反應(yīng),產(chǎn)生沉淀 清熱注射液（魚腥草、青蒿、板藍根、三顆針等7味） 小檗堿（三顆針）引起沉淀6.生產(chǎn)過程中污染 7.容器質(zhì)量 安瓿安瓿 膠塞膠塞18解決措施 加強制劑處方工藝研究 加強穩(wěn)定性研究19上市品種助溶劑使用現(xiàn)狀 中國藥典2005版及