胃癌化學(xué)預(yù)防的現(xiàn)狀

1、胃癌化學(xué)預(yù)防的現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】 胃癌 化學(xué)預(yù)防 現(xiàn)狀胃癌是我國多發(fā)的惡性腫瘤之一，全球因胃癌死亡者每年超過60萬人，其死亡率居腫瘤死亡率的第二位。慢性萎縮性胃炎是最主要的胃癌前疾病，其發(fā)生胃癌可能達(dá)15。1/3癌癥可以預(yù)防；1/3癌癥如能及早診斷，則可能治愈；1/3癌癥如能合理而有效的治療，可改善病人的生存質(zhì)量。因此，預(yù)防性治療具有重要意義。 癌癥預(yù)防有一級預(yù)防、二級預(yù)防、三級預(yù)防。一級預(yù)防病因預(yù)防：防止癌癥的發(fā)生，包括禁/戒吸煙；合理的飲食結(jié)構(gòu)；其它，如職業(yè)、環(huán)境、感染、藥物等；二級預(yù)防臨床前預(yù)防，即“三早”預(yù)防（早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療）癌前病變化學(xué)預(yù)防、易感人群的監(jiān)測；三級預(yù)防臨床預(yù)防

2、或康復(fù)性預(yù)防，防止病情惡化，提高生活質(zhì)量，參與社會工作。 1癌癥的化學(xué)預(yù)防 1976年 Michael B Sporn1提出：應(yīng)用天然的或合成的化學(xué)物質(zhì),逆轉(zhuǎn)、抑制或阻止其癌變過程，以防浸潤癌的發(fā)生。一般用藥期較長，要求使用的藥物必須安全。胃黏膜的再生和重建及恢復(fù)正常功能需13個月，因此干預(yù)治療一般需36個月，對有癌前病變者則需12年以上，不能因癥狀緩解或消失而停藥。 化學(xué)防癌劑：一類是致癌物質(zhì)的阻斷劑，降低體內(nèi)的致癌物質(zhì)形成。如維生素C能夠抑制亞硝胺在胃內(nèi)的形成，維生素E、硒和胡蘿卜素等抗氧化劑能清除自由基等；另一類是癌變的抑制劑，能抑制癌癥的演變過程。如抗氧化劑維生素A和E、雌性激素的衍生

3、物、選擇性環(huán)氧化合酶（celecoxib COX）2抑制劑、大蒜、洋蔥和綠茶等。 在癌癥的化學(xué)預(yù)防方面，Michael B Sporn1對四種藥物的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，如COX-2、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、維甲酸結(jié)合選擇性受體、過氧化物酶體增殖激活物受體-。 化學(xué)預(yù)防的主要對象：癌前疾病、有潛在遺傳癌癥家族史者、癌癥已愈患者為預(yù)防發(fā)生第二個原發(fā)癌。20 世紀(jì)末預(yù)防癌癥治療中，臨床試驗(yàn)階段預(yù)防效果已較肯定的有：三苯氧胺預(yù)防乳腺癌，如雷洛昔芬對雌激素依賴性腫瘤預(yù)防最為有效；維生素A類預(yù)防口腔白斑；預(yù)防頭頸部第二個原發(fā)癌及已戒煙者的肺癌；阿斯匹林、西樂葆等預(yù)防結(jié)腸癌。 2食物中化合物與防癌 美國國立癌

4、癥研究所通過流行病學(xué)調(diào)查、動物實(shí)驗(yàn)及嚴(yán)格的雙盲法等臨床觀察，確認(rèn)以下8種食品具有防癌作用2：西紅柿：含番茄紅素，可消除氧自由基，預(yù)防前列腺癌；深綠色蔬菜： 芹菜、莞荽及甘藍(lán)。顏色越深，防癌能力越強(qiáng)；十字花科蔬菜： 甘藍(lán)、花椰菜、芥菜及蘿卜，最好生食；大豆制品： 大豆含有5種以上的防癌物質(zhì)，對抑制癌細(xì)胞的生長與擴(kuò)散也有效；柑桔類水果：預(yù)防胰腺癌有良好的作用；麥芽與麥片：可預(yù)防直腸癌與結(jié)腸癌的發(fā)生；蔥、蒜、姜：對腸癌、胃癌、肝癌、肺癌有一定的預(yù)防作用；酸奶：有預(yù)防腸癌作用。這幾類物質(zhì)并非營養(yǎng)物質(zhì)，缺少它不會發(fā)生營養(yǎng)缺乏。學(xué)者們把這類物質(zhì)稱為化學(xué)阻斷劑或植物化學(xué)劑。 3抗氧化劑 天然維生素A及其合成

5、類似物是一種抗氧化劑，胡蘿卜素可能與其猝滅單線態(tài)氧、抑制過氧基的抗氧化性質(zhì)有關(guān)，能夠影響人體的免疫系統(tǒng)，具有抑制或逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)生的作用。 我國和美國國家癌癥研究所合作，在河南林縣應(yīng)用胡蘿卜素、維生素E和微量元素硒，通過雙盲臨床試驗(yàn)對29 500例癌前病變者5年觀察，總死亡率下降9，胃癌死亡率下降21，食管癌下降132。 Plummer 3在中美洲Tachira-委內(nèi)瑞拉，對1 980例胃癌高危人群應(yīng)用隨機(jī)雙盲對照法，聯(lián)合維生素C (750 mg/d)、維生素E (600 mg/d)、胡蘿卜素 (18 mg/d) 口服3年和經(jīng)胃鏡活檢胃黏膜，觀察病變加重或減輕程度，在服藥組中，其血清維生素含量增加

6、外，對癌前期病變無明顯改變。 美國NCI資助的兩項(xiàng)胡蘿卜素成分的補(bǔ)給預(yù)防肺癌的研究表明，服胡蘿卜素組中，吸煙者肺癌發(fā)生率反而較對照組增加，這可能是吸煙暴露，造成氧應(yīng)激 ,導(dǎo)致 胡蘿卜素原氧化 ,從而加劇細(xì)胞DNA氧化損傷，促進(jìn)誘導(dǎo)I相代謝活化酶，使吸煙者細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性增強(qiáng)，因此目前不提倡補(bǔ)充過量的胡蘿卜素預(yù)防肺癌。對長期食用富高含量合成胡蘿卜素的補(bǔ)品時，應(yīng)權(quán)衡利弊4。 3.1維生素E有很強(qiáng)的抗氧化作用，其機(jī)理可能是通過保護(hù)DNA免受氧化損害和預(yù)防基因突變。維生素E琥珀酸鹽是維生素E酯化后的衍生物，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素E琥珀酸鹽能誘導(dǎo)變異細(xì)胞和癌細(xì)胞凋亡，但能促進(jìn)正常細(xì)胞分化。當(dāng)維生素E琥珀酸鹽在

7、體內(nèi)水解后，成為游離的維生素E，又有抗氧化劑的作用，具備了雙重功能5。 3.2硒硒是人類和動物生命活動必須的微量元素，我國胃癌高發(fā)區(qū)河南省林縣，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)水、土壤、谷物、蔬菜中的硒含量都低于世界衛(wèi)生組織公布的最低值，經(jīng)每天補(bǔ)充200 ug硒，該地區(qū)的胃癌發(fā)病率下降了382。 硒預(yù)防癌癥發(fā)生的機(jī)制：硒對體內(nèi)的抑癌基因p53有激活作用，使基因突變細(xì)胞(癌前細(xì)胞)凋亡或阻斷癌細(xì)胞的分化、復(fù)制；硒能提高免疫系統(tǒng)的T-淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的活性。這類細(xì)胞都能殺死癌細(xì)胞；通過谷胱甘肽過氧化酶免受氧化損害，抑制特異性酶、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。 國際生物化學(xué)學(xué)會主席Schrauzer提出，每日硒的攝入量提高

8、到國際衛(wèi)生組織推薦量(50 ug/d)一倍左右時，可以預(yù)防許多癌癥的發(fā)生。 Liu C6綜述，從流行病學(xué)、試驗(yàn)性的和動物實(shí)驗(yàn)資料，高攝入新鮮水果和蔬萊、蕃茄紅素及含蕃茄紅素食物、維生素C和硒，可減少胃癌的發(fā)生。對維生素E、胡蘿卜素和酒精消耗有少數(shù)報道，可減少胃癌的發(fā)生。 3.3茶葉成分中篩選出茶多酚、茶色素、兒茶素等防癌的有效成分，茶色素有抗氧化和免疫調(diào)節(jié)能力，阻斷癌細(xì)胞增殖，抑制癌基因及抗血管生長劑，而致腫瘤細(xì)胞凋亡。中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院的專家經(jīng)過20多年的研究,發(fā)表茶葉防癌有效成分及其作用機(jī)理的研究多次獲得國家和衛(wèi)生部的獎項(xiàng)。 Nakachi等7對日本琦玉縣8 582名居民進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)

9、列研究發(fā)現(xiàn)每日飲>10 杯綠茶較飲茶<3杯綠茶者，可減少約40胃癌的發(fā)生，飲茶量、濃度和飲用年數(shù)與胃癌的關(guān)系呈明顯的負(fù)相關(guān)。Carlson8報道關(guān)于茶葉內(nèi)含炎沒食子兒茶素沒食子酸酯致肝損的病例，建議定量制成膠囊服用。 4Hp感染與胃癌 幽門螺桿菌(H.pylori, Hp)感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要病因，也是胃癌的一類致癌原。根除Hp后，胃黏膜炎癥得以明顯改善，胃黏膜萎縮、腸化也能逆轉(zhuǎn)，成為胃癌化學(xué)預(yù)防的重要手段之一9。 Uemura等12年的隨訪1 200例Hp感染者中,約3發(fā)生胃癌，326例無Hp感染者無1例發(fā)生胃癌。 我國福建省長樂地區(qū)1 630例Hp感

10、染者(不伴有癌前病變的988例)進(jìn)行隨機(jī)對照干預(yù)試驗(yàn)，隨訪7.5年。結(jié)果不伴有癌前病變且根除Hp者中無1例發(fā)生胃癌，而未根除組發(fā)生6例9。Harry等10認(rèn)為在癌前病變形成前根除Hp，有助于防止胃癌發(fā)生，人類應(yīng)用Hp疫苗，將對防止胃癌的發(fā)生可能具有重要意義。 5葉酸 葉酸是染色體的主要構(gòu)成物質(zhì)，DNA甲基化異常是惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制之一，葉酸缺乏可導(dǎo)致DNA甲基化紊亂和染色體斷裂。新鮮蔬菜中也含有豐富的葉酸。如已確診為胃癌患者，不能服用葉酸，否則可能加速腫瘤生長。 乙基硝基亞硝基胍誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性犬胃癌，葉酸20mg/d，持續(xù)15個月，可顯著地減少胃癌。甲基硝基亞硝基胍誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性鼠胃癌，羅非昔布和葉

11、酸，持續(xù)服用50周，可抑制胃癌細(xì)胞增生，有預(yù)防胃癌的作用11。 葉酸對重度萎縮性胃炎干預(yù)半年后，發(fā)現(xiàn)血漿和胃黏膜細(xì)胞內(nèi)葉酸水平、總基因組DNA甲基化水平升高，腸化生和上皮內(nèi)瘤變明顯改善，對中度以上萎胃伴腸化生和(或)異型增生的患者，予葉酸1520 mg/d口服，肌內(nèi)注射維生素B12 500 g，1年后減為葉酸510 mg/d 口服，可治療萎縮性胃炎，亦可預(yù)防胃腸道腫瘤12。 6COX-2抑制劑 COX-2為誘導(dǎo)酶，在胃癌、結(jié)腸癌以及癌前病變腺瘤食管癌中高表達(dá)，為正常組織的2080倍。非固醇類抗炎藥物包括選擇性COX-2抑制劑通過抑制微血管生成,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,減少前列腺素合成,預(yù)防腫瘤的

12、發(fā)生和淋巴轉(zhuǎn)移，可顯著降低甲基硝基亞硝基胍誘導(dǎo)的大鼠胃癌的發(fā)生率，胃癌發(fā)生率降低56。人類合適的劑量及用藥時間等尚待探討。 張麗等13將89只(92.7)大鼠完成實(shí)驗(yàn)。喂養(yǎng) 乙基硝基亞硝基胍，分6組，(28.01±2.03)周后，胃癌模型大鼠胃癌發(fā)生率為56.25(9/16),胃黏膜萎縮、腸化和異型增生發(fā)生率也顯著高于對照組（P <0.05）。胃黏膜COX-2蛋白表達(dá)的陽性率不同程度增高。應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑，尼美舒利能有效抑制乙基硝基亞硝基胍誘導(dǎo)的大鼠胃癌及癌前狀態(tài)的發(fā)生。 7其他 胃癌、結(jié)腸癌、及卵巢癌均發(fā)現(xiàn)一種名為蛋白激酶B（又稱Akt激酶）的活性，中等濃度

13、水平的芹菜素（2080um）能有效抑制Akt激酶活性，能抑制與細(xì)胞生存緊密相關(guān)的Bad蛋白的磷酸化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。芹菜素濃度水平的增加和作用時間的延長,其抑制瘤作用也越明顯, 在體外發(fā)現(xiàn)能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞死亡。芹菜素在芹菜中的含量很高，但在蘋果、橘子、洋蔥中也有較高的含量 。 8中藥防癌 我國自古以來就有“藥食同源”的飲食傳統(tǒng)，許多植物既可食用又可入藥，人參、甘草、黃芪、蓮子、高良姜、枸杞、杜仲、百合、陳皮、當(dāng)歸等均有較強(qiáng)的防癌、降血脂、降膽固醇及降血壓作用。姒健敏等15應(yīng)用云母干預(yù)及逆轉(zhuǎn)治療大鼠慢性萎縮性胃炎，有一定效果，其機(jī)理與刺激內(nèi)源性的表皮生長因子分泌、促進(jìn)上皮增殖修復(fù)有關(guān)。俞林峰等1

14、6應(yīng)用水蒸氣蒸餾提取液給甲基硝基亞硝基胍大鼠飲用，其胃黏膜血管內(nèi)皮生長因子和COX-2的表達(dá)均有下降,減低胃癌發(fā)生率。 9胃癌化學(xué)防癌的發(fā)展趨向 在動物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中，證實(shí)了化學(xué)制劑預(yù)防癌癥的效果，對高危人群的預(yù)防是經(jīng)濟(jì)、現(xiàn)實(shí)可行的腫瘤預(yù)防途徑。目前應(yīng)加強(qiáng)研究和發(fā)展有效和安全的防癌藥物，其劑量、療程，聯(lián)合用藥的療效等，對防癌藥物的作用機(jī)理進(jìn)行深入研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 Michael B, Sporn N. Chemoprevention of gastric cancerJ.Carcinogenesis, 2000, 2（3）：525.2 抗癌預(yù)防措施. 中國腫瘤網(wǎng)EB/OL. com/zlf

15、l/xhxt/wa/wayf/200611/1417.html, 2006-10-10/2006- 11-24.3 Plummer M, Vivas J, Lopez G, et al. Chemoprevention of precancerous gastric lesions with antioxidant vitamin sup- plementation: a randomized trial in a high-risk population J. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(2):137-146.4 仲偉鑒. 胡蘿卜素的癌癥化學(xué)預(yù)防機(jī)理研究進(jìn)展J.

16、 衛(wèi)生研究, 2002, 31（5）：68. 5 趙嵐, 吳坤. 維生素E琥珀酸酯抑制胃癌作用研究進(jìn)展J.癌變畸變突變，2003，3（1）： 18.6 Liu C, Russell RM. Nutrition and gastric cancer risk: an updateJ. Nutr Rev, 2008, 66(5):237-249.7 Nakachi K, Matsuyama S, Miyake S, et al. Preventive effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease: epidem

17、iological evidence for multiple targeting prevention J. Biofactors, 2000, 13（1）：49. 8 Carlson JR, Bauer BA, Vincent A, et al. Reading the tea leaves: anticarcinogenic properties of (-)-epigallocatechin- 3-gallateJ. Mayo Clin Proc, 2007, 82(6): 725-732.9 呂賓. 根除幽門螺桿菌可否作為胃癌的化學(xué)預(yù)防手段J.世界華人消化雜志, 2007, 15（1

18、4）：2669.10 Harry HX, Benjamin CY, Lam SK. Chemoprevention of gastric Cancer：Current statusJ. Chinese Medical J, 2003, 116（1）：5-10.11 Fei SJ, Xiao SD, Peng YS, et al. Chemopreventive effects ofrofecoxib and folic acid on gastric carcinogenesis induced by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in ratsJ. Chin J Dig Dis, 2006, 7(3):134-140.12 徐晶. 胃癌的化學(xué)預(yù)防J. 胃腸病學(xué), 2007, 12（7）：432.13 張麗, 陸紅, 劉