青霉素合成新型頭孢菌素中間體

1、青霉素合成新型頭孢菌素青霉素合成新型頭孢菌素中間體中間體GCLE的研究的研究姓名：學(xué)號：GCLE的研究及意義的研究及意義 GCLE，即7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯，分子式為C24H23ClN2O5，相對分子質(zhì)量為4865，是繼7-氨基頭孢烷酸(7ACA)和7-氨基十去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)之后合成頭孢菌素藥物的又一主要中間體，三者被稱為頭孢菌素三大母核。n 以7-ACA為中間體修飾C3-位及C4-位側(cè)鏈進行各種頭孢菌素的合成，因其價格昂貴，限制了以其為中間體的頭孢菌素的生產(chǎn)。n 7-ADCA的C3位的甲基難再進行化學(xué)修飾，限制了功能團的引入。n GCLE的C3-位氯甲

2、基基團(C3-CH2Cl)具有化學(xué)活潑性，活化了許多C3-位的取代反應(yīng)，從該關(guān)鍵中間體可以在溫和的反應(yīng)條件下方便地制取各種類型的新半合成頭孢菌素。GCLE不但可直接與各種雜原子取代基縮合，生成3位為雜原子取代的甲基類頭孢菌素，可以通過Wittig反應(yīng)獲得3位為烯烴、炔烴類取代基的衍生物，而且還可以替代頭孢菌素C和7-ACA來生產(chǎn)下游產(chǎn)品。n 綜上所述， GCLE與7-ACA和7-ADCA相比，不僅實現(xiàn)了C3-位的功能改造，而且是以廉價的青霉素為原料，通過化學(xué)轉(zhuǎn)化得到了抗菌譜更廣，對-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的頭孢菌素中間體。合成GCLE技術(shù)n 合成GCLE的關(guān)鍵是青霉素擴環(huán)和鹵化過程，鹵化過程可在擴環(huán)過

3、程中進行，也可在閉環(huán)后完成，還可通過還原后的3-環(huán)外雙鍵化合物直接鹵化得到。閉環(huán)前鹵化n采用硫代亞磺酸酯為亞磺酸捕捉劑，對位于亞磺酸捕捉體的側(cè)鏈3-甲基-3-丁烯酸的烯丙位進行鹵化，鹵化試劑為電解含有硫酸的飽和NaCI溶液所產(chǎn)生的Cl2、HOCl、Cl2O等烯型活性氯化劑，最后用氨水閉環(huán)，得到所需的3-氯甲基-3頭孢烯酸。 其簡易工藝流程如下：閉環(huán)后鹵化n 由3-去乙酰氧基頭孢（7-ADCA)出發(fā)直接丙位溴化，雖易進行，但鹵化后將生成的 烯而失去藥效，因此必須將 烯進一步氧化成3烯，再還原得到3-鹵代甲基頭孢。因此，閉環(huán)后鹵化常用的方法是先將3-甲基頭孢菌素氧化，再通過光溴化得到3-溴甲基亞砜

4、體，然后經(jīng)過還原得到目標化合物。但收率只有55 61。當R1基團為苯乙酰氨基時，也會生成一半的芐基溴化的副產(chǎn)物。3-環(huán)外亞甲基頭孢衍生物直接氯化n 將青霉素亞砜酯以NBS等N-鹵代試劑開環(huán)，Lewis酸催化閉環(huán)得到環(huán)外亞甲基化合物簡單而專一的方法，基本成為青霉素擴環(huán)制備3-環(huán)外亞甲基化合物的最主要方法。n 以還原后的3-環(huán)外雙鍵化合物為中間體，可直接鹵化得到3-鹵代甲基頭孢菌素衍生物，這就開辟了一條較新的以3-環(huán)外雙鍵化合物為原料合成3-鹵代甲基頭孢菌素中間體的方法。國內(nèi)研究進展n 國內(nèi)已有以青霉素為起始原料，經(jīng)氧化、酯化、開環(huán)、氯化、閉環(huán)等反應(yīng)制得GCLE，其總收率為50，純度為97，其中改

5、進了 氯化和閉環(huán)反應(yīng)。n 也有通過以青霉寨G鉀鹽為原料，經(jīng)酯化、氧化、擴環(huán)、還原合成得到3-環(huán)外亞甲基頭孢烷酯。n 浙江大學(xué)以青霉素V鉀鹽為原料，用過氧乙酸進行氧化，以對硝基芐基氯進行羧基的保護，用改進的Kukolja法，經(jīng)AcCIKI還原，得到的還原產(chǎn)物用Br2在堿性條件下直接溴化，得到-7-苯乙酰氨基-3-溴甲基頭孢-4-羧酸對硝基芐酯，溴化收率達到75 80。日本研究方向n 日本大?；瘜W(xué)制藥公司以青霉素G為原料，將它的酯化物經(jīng)熱解、開環(huán)、氯化、氨解閉環(huán)，即先鹵化后閉環(huán)反應(yīng)制得GCLE。 n 此合成路線工藝條件較難控制，對亞磺酸捕捉劑和氯化試劑要求較高，若條件控制不對，在鹵化關(guān)環(huán)后將無法形

6、成頭孢母核，而又返回到青霉素的母核，或直接形成3去乙酰氧基頭孢母核。n 若以7-ADCA類型原料光溴化法合成3-鹵代甲基頭孢菌素中間體，要么反應(yīng)步驟長，要么收率偏低。n 若以3-環(huán)外亞甲基頭孢衍生物直接氯化合成GCLE,條件溫和，且較易完成。n 綜合原有的GCLE合成路線，以青霉素G為起始原料，采用改進的Kukolja擴環(huán)法，先擴環(huán)生成3-環(huán)外雙鍵化合物后，再以氯化亞砜為鹵化劑直接得到3-鹵代甲基頭孢烷酯，這是一條較新的以3-環(huán)外亞甲基頭孢衍生物 為原料合成GCLE的方法。合成工藝流程如下：前景n 我國青霉素產(chǎn)量較大，生產(chǎn)成本較低，除了出口及國內(nèi)臨床使用外，尚有較多余量，因而將廉價的青霉素G經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化制取各類頭孢菌素是符合國情的。n 如果將部分青霉素轉(zhuǎn)化為頭孢菌素中間體及原藥，不僅可滿足國內(nèi)市場的需要，而且會給企業(yè)帶來更大的經(jīng)濟效益可以預(yù)見，隨著國內(nèi)-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的不斷更新，以及GCLE本身的工藝技術(shù)水平不斷提高，這類新產(chǎn)品所需的重要原料GCLE也將會有廣闊的市場。 結(jié)論n 總之，GCLE是