肺癌免疫治療進(jìn)展---徐農(nóng)

1、晚期肺癌免疫治療浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科徐 農(nóng) 12021/8/14多樣精確持久最佳武器22021/8/14Active immunotherapyAdoptive cell transferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21Peptide vaccineDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4T cell cloningTCR or CAR genetic engineering腫瘤免疫治療方式32021/8/14癌癥抵御免疫調(diào)節(jié)抑制檢查點(diǎn)42021/8/14CTLA-4 和 PD-1/L1 檢查點(diǎn)阻斷R

2、ibas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.Priming phase (lymph node)Effector phase (peripheral tissue)T-cell migrationDendritic cellT cellMHCTCRB7CD28CTLA-4T cellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cellT cellB752021/8/1462021/8/14Slide 3Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annua

3、l Meeting72021/8/14腫瘤藥物的發(fā)展策略新單藥二線治療一線治療輔助/新輔助新聯(lián)合化療后線治療82021/8/14多西他賽 療效恒定BSC厄羅替尼多西他賽多西他賽+雷莫蘆單抗培美曲賽多西他賽+nintedanibShepherd20004.6 月7.5月1年生存率 37%Hanna 20048.3 月1年生存率 29.7%7.9 月Shepherd20034.7 月6.7 月Garon 20149.1 月9.7 月 （非鱗癌）10.5 月Reck 20147.9 月（9月PD）10.3 月（腺癌）10.9 月12.6月92021/8/14肺癌的免疫治療 肺癌的高頻率體細(xì)胞突變可能

4、導(dǎo)致其免疫原性增加2 靶向于PD-L1/PD-1通路的治療將會改變肺癌的治療1經(jīng)允許復(fù)制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010不同腫瘤的體細(xì)胞突變頻率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121橫紋肌

5、腫瘤尤因肉瘤甲狀腺腫瘤體突變發(fā)生率 (/Mb)AML成神經(jīng)管細(xì)胞瘤 類癌 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 前列腺癌 CLL低分級膠質(zhì)瘤乳腺癌胰腺癌多發(fā)性骨髓瘤腎透明細(xì)胞癌腎乳頭狀癌卵巢癌多形性多形性成成膠膠質(zhì)細(xì)胞瘤質(zhì)細(xì)胞瘤宮頸癌宮頸癌DLBCL頭頸部腫瘤頭頸部腫瘤結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌食管腺癌食管腺癌胃癌胃癌膀胱癌膀胱癌肺腺癌肺腺癌肺鱗癌肺鱗癌黑色素瘤黑色素瘤CTCACGTCTATG102021/8/14抗PD-1 檢查點(diǎn)抑制劑臨床研發(fā)（實(shí)體瘤）Antibody Molecule Development StageNivolumabFully human IgG4 Approved (US): advanced mel

6、anoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CTPhase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)PembrolizumabHumanized IgG4Approved (US): advanced melanoma after previous therapyPhase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)PidilizumabHuman

7、ized IgG1 Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)AMP-224Fc-PD-L2 fusion protein Phase I112021/8/14抗PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑臨床研發(fā)（實(shí)體瘤）Antibody Molecule Development StageMEDI4736(durvalumab)Engineered human IgG1Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)Engineered human I

8、gG1 Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC)MSB0010718C(avelumab)Fully human IgG1Phase III (NSCLC)122021/8/14132021/8/14二線治療(非鱗癌)晚期肺癌 #LBA 109CheckMate 057（NCT01673867）試驗(yàn)設(shè)計 主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)：- ORRb- PFSb- 安全性- 根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)量進(jìn)行療效評估- 生活質(zhì)量 (LCSS)IIIB/IV期非鱗NSCLC可獲取腫瘤標(biāo)本用于PD-L1檢測ECOG PS 0-1既往1次含

9、鉑雙藥治療失敗允許既往接受維持治療a允許ALK易位或EGFR突變已知的患者 既往接受TKI治療N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他賽75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)l分層因素：-既往是否接受維持治療-接受全身治療的次數(shù) (二線 vs 三線)l通過Dako/BMS自動化IHC分析儀進(jìn)行PD-L1表達(dá)量檢測-經(jīng)過充分驗(yàn)證其分析性能（敏感性、特異性、精密度、和穩(wěn)健性）完全符合預(yù)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼b研究者根據(jù)RECIST 1.1進(jìn)行評估Luis Paz-Ares, et al. ASC

10、O 2015 LBA109隨機(jī)1:1142021/8/14主要終點(diǎn) = 2.8 月152021/8/14162021/8/14172021/8/14182021/8/14192021/8/14202021/8/14212021/8/14結(jié)論 Nivolumab 是首個非鱗癌晚期肺癌復(fù)治改善生存期的PD-1抑制劑 - 死亡風(fēng)險下降27%（HR =0.73，P=0.0015） Nivolumab顯著提高ORR（P=0.0246） PD-L1表達(dá)預(yù)測Nivolumab療效，至少1%表達(dá)。 - 表達(dá)陽性患者生存期延長1倍 - 無表達(dá)患者生存期無差異 - 表達(dá)陽性患者有效率提高3倍 安全性比多西他賽好2

11、22021/8/14CheckMate 017研究設(shè)計 二線治療 晚期肺鱗癌 #8009IIIB/期鱗癌NSCLC一線含鉑雙藥化療進(jìn)展ECOG PS 01可獲得治療前腫瘤樣本分析PD-L1表達(dá)N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至進(jìn)展或不可耐受毒性反應(yīng)N=135多西他賽75mg/m2 IV Q3W直至進(jìn)展或不可耐受毒性反應(yīng)N=137主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORR(研究者評估)PFS(研究者評估)PD-L1表達(dá)與療效 的相關(guān)性安全性生活質(zhì)量(LCSS*)按計劃進(jìn)行OS中期分析截止數(shù)據(jù)鎖庫(2014.12.15日)，199例死亡事件報告(最終分析時需發(fā)生86死亡事件 )根據(jù)預(yù)

12、設(shè)OS中期分析，證實(shí)優(yōu)效性界值為P0.03DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. R1:1分層因素：區(qū)域；一線紫杉醇的使用* LCSS: Lung cancer symptom scale 232021/8/14主要終點(diǎn) = 3.2 月242021/8/14252021/8/14262021/8/14272021/8/14282021/8/14292021/8/14302021/8/14結(jié)論 Nivolumab 是首個晚期肺鱗癌復(fù)治改善生存期的PD-1抑制劑 - 死亡風(fēng)險下降41%（HR =0.59，P=0.00025） - 1年生存率 42%

13、 v 24% - OS 9.2 v 6.0月 Nivolumab顯著提高ORR （P=0.0083） 、PFS（P=0.0004） Nivolumab療效與PD-L1表達(dá)無關(guān) 安全性比多西他賽好 2015.3.4 FDA批準(zhǔn)Nivolumab為鉑類化療進(jìn)展后治療的適應(yīng)癥312021/8/14322021/8/14332021/8/14342021/8/14二/三線治療晚期NSCLC #8010352021/8/14362021/8/14372021/8/14382021/8/14392021/8/14402021/8/14412021/8/14422021/8/14結(jié)論 POPLAR II隨機(jī)

14、研究表明生存期改善與PD-L1表達(dá)有關(guān) - OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表達(dá)） - OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低PD-L1表達(dá)），與多西他賽比較無獲益 - OS HR=0.77 ITT人群 - 中期數(shù)據(jù)隨訪小于10個月 用SP142的IHC在TC和IC上檢測PD-L1 敏感性和特異性高，是atezolizumab治療NSCLC的預(yù)測分子標(biāo)志 atezolizumab耐受性良好，與以往研究一致，明顯優(yōu)于化療 未來研發(fā) - 一項(xiàng)atezolizumab二、三線治療的隨機(jī)III期研究正在進(jìn)行中（OAK,NCT01846416） - Ib期 atezolizu

15、mab+化療 ORR 67%（未經(jīng)選擇患者、且耐受良好） - 化療聯(lián)合 atezolizumab多中心III期臨床研究432021/8/14442021/8/14KEYNOTE-021 Chhort D #8011Ib期 二線Pembrolizumab+Ipilimumab N=18 腺癌 10 鱗癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0 Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 無DLT，17%G3-4 Aes 1CR,ORR 39% 擴(kuò)展至32例452021/8/14SCLC462021/8/14KEYNOTE-028 #7502Ib期

16、 Pembrolizumab in ES-SCLC SCLC 標(biāo)準(zhǔn)治療失敗 PD-L1 陽性 Pembro 10mg/kg iv q2w 篩選 157例， PD-L1 陽性 42例（28.6%） 入組20例 ECOG-PS 0-1, SD腦轉(zhuǎn)移 2例, SCLC 19例,NEC 1例 ORR 35%, PR 7例,SD 1例,PD 9例 正在進(jìn)行研究： NCT02359019 標(biāo)準(zhǔn)化療后Pembro維持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+聯(lián)合化療的I期研究472021/8/14CheckMate 032 #7503I/II 期 NivolumabIpilimumab 復(fù)發(fā)

17、 SCLC SCLC 一個化療方案失敗 非選擇PD-L1表達(dá) 治療相關(guān)AE Nivo 53%/15%(G3-4) Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4) 482021/8/14討 論 抗PD-1/DP-L1免疫治療范圍？ Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient: Check Your Enthusiasm 抗PD-1/DP-L1免疫治療是否要富集人群？ 可否預(yù)測療效 抗PD-1/DP-L1免疫治療在肺癌治療的作用及未來方向492021/8/14抗PD-1/DP-L1免疫治療囊括所有腫瘤？ PD-1通路阻滯：癌癥

18、治療的共性（common denominator） Suzanne L. Toplian 多數(shù)腫瘤有效： - 黑瘤（17-40%） 肺癌（10-30%）腎癌（12-29%）膀胱癌（25%） 卵巢癌（6-23%）頭頸部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、間皮瘤等等 突變負(fù)荷（mutation burden）與免疫反應(yīng) - 數(shù)據(jù)顯示一個突變負(fù)荷數(shù)值閾，與有效免疫反應(yīng)相關(guān) - 黑瘤 Ipi 100，NSCLC 178 - CRC MSI-H患者 假說 突變負(fù)荷與免疫反應(yīng) - 潛在機(jī)理：肽類的氨基酸突變導(dǎo)致腫瘤新抗原決定族 - 肽與MHC結(jié)合或與TCR結(jié)合的親和力增加免疫系統(tǒng)識別新

19、抗原決定族 - 隨機(jī)突變可產(chǎn)生數(shù)百新抗原決定族，每個都是可能的靶點(diǎn)502021/8/14PD-L1表達(dá)（TC/IC）或其他可預(yù)測療效？ CheckMate 057 腺癌 可預(yù)測 吸煙 92% CheckMate 017 鱗癌 不可預(yù)測 吸煙79.5%，EGFR/ALK 17.5% 原因 - 鱗癌 v 腺上皮 免疫系統(tǒng)差異？ 免疫狀態(tài)或免疫微環(huán)境差異？ 腫瘤周圍免疫浸潤不同？ 免疫負(fù)荷差異？ POPLAR 腫瘤細(xì)胞內(nèi)在表達(dá)（TC）和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（IC）可預(yù)測 異質(zhì)性、活檢與治療的間隙、原發(fā)與轉(zhuǎn)移灶 IHC方法 抗體與染色 cut off值 定義（表達(dá)細(xì)胞類型，表達(dá)部位：細(xì)胞表面、細(xì)胞內(nèi)、基質(zhì)

20、，強(qiáng)度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布 512021/8/14PD-L1表達(dá)以及PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的療效Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012.1.Garon EB, et al.N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28.; 2.Herbst RS, et al. Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.; 3.Gettinger SN, et al. J Clin Oncol.2015.Apr 20.pii: JCO.2014.58.3708.; 4.Brah

21、mer JR, et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl. Abstr 8021).; 0102030405060708090100PembrolizumabMPDL3280AMEDI4736NivolumabORRPS=評分比例IC=免疫細(xì)胞*Cut-off值未報道抗體 22C3(Dako) SP142(Ventana) 18-8(Dako) SP263(Ventana)評分PS 腫瘤細(xì)胞 免疫細(xì)胞IC 腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞PD-L1+（PS50%）PD-L1+（PS1-49%）PD-L1-(PS1%）所有患者所有患者所有患者所有患者PD-L1(-)*PD-L1(+)*IHC 3+IHC 2+IHC 1+IHC 0PD-L1+（PS5%）PD-L1-(PS5%）522021/8/14532021/8/14542021/8/14552021/8/14562021/8/14抗PD-1/DP-L1免疫治療在肺癌治療的作用及未來方向 Nivo單抗是晚期非鱗癌肺癌復(fù)治的新標(biāo)準(zhǔn)？ 是 Nivo單抗是晚期肺鱗癌