中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式研究

1、中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式研究中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式研究上海市食品藥品監(jiān)督管理局研究課題上海市食品藥品監(jiān)督管理局研究課題 （摘要）（摘要） 華東理工大學(xué)華東理工大學(xué)GMPGMP研究中心研究中心1 中藥注射劑是中藥制劑中以注中藥注射劑是中藥制劑中以注射形式給藥的一種劑型。中藥注射射形式給藥的一種劑型。中藥注射劑的臨床獨(dú)特療效往往為其他藥物劑的臨床獨(dú)特療效往往為其他藥物無可替代無可替代2 中藥注射劑的研究始于中藥注射劑的研究始于2020世紀(jì)世紀(jì)3030年代年代, ,柴胡柴胡注射液即是我國首創(chuàng)的第一個(gè)中藥注射液產(chǎn)品。注射液即是我國首創(chuàng)的第一個(gè)中藥注射液產(chǎn)品。該藥品在危急重癥的搶救中有顯著作用。該

2、藥品在危急重癥的搶救中有顯著作用。6060年年代初期代初期, ,又逐步研制出又逐步研制出“茵梔黃注射液茵梔黃注射液”、“板板藍(lán)根注射液藍(lán)根注射液”等幾十個(gè)品種。進(jìn)入等幾十個(gè)品種。進(jìn)入7070年代年代, ,中藥中藥注射劑日益受到醫(yī)藥界的關(guān)注，被認(rèn)為是中藥注射劑日益受到醫(yī)藥界的關(guān)注，被認(rèn)為是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)標(biāo)志，是我國醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)代化的一個(gè)標(biāo)志，是我國醫(yī)藥行業(yè)國際市場(chǎng)國際市場(chǎng)開拓的潛在優(yōu)勢(shì)開拓的潛在優(yōu)勢(shì) 3 1999 1999年到年到20052005年間，中藥注射年間，中藥注射劑以每年劑以每年35%35%的速度擴(kuò)增市場(chǎng)的速度擴(kuò)增市場(chǎng) 2005 2005年，中藥注射劑銷售達(dá)年，中藥注射劑銷售達(dá)81.2

3、81.2億的人民幣，近三年來，每年億的人民幣，近三年來，每年增長速度已達(dá)增長速度已達(dá)60%60%4 中藥注射劑之活性成分來自天然藥材或經(jīng)中藥注射劑之活性成分來自天然藥材或經(jīng)炮制的飲片，其給藥途徑卻是直接通過皮膚或炮制的飲片，其給藥途徑卻是直接通過皮膚或血管而注入體組織，稍有不慎，常會(huì)引起臨床血管而注入體組織，稍有不慎，常會(huì)引起臨床種種不良反應(yīng)。近年來所發(fā)生的魚腥草、刺五種種不良反應(yīng)。近年來所發(fā)生的魚腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連等多個(gè)品種的中藥注射劑加、茵梔黃、雙黃連等多個(gè)品種的中藥注射劑嚴(yán)重不良事件，引發(fā)了患者對(duì)中藥注射劑的不嚴(yán)重不良事件，引發(fā)了患者對(duì)中藥注射劑的不信任感，受到了社會(huì)和政府的最

4、大關(guān)注信任感，受到了社會(huì)和政府的最大關(guān)注567 中國藥典中國藥典中的黃梔，指的是粉黃梔，但一中的黃梔，指的是粉黃梔，但一些地方把有毒的廣黃梔、華黃梔當(dāng)做粉黃梔使用些地方把有毒的廣黃梔、華黃梔當(dāng)做粉黃梔使用8 藥典藥典對(duì)中藥材、中藥飲片質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目，對(duì)中藥材、中藥飲片質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目，多為外觀、性狀，少部分多為外觀、性狀，少部分品種才品種才有成分、含量等專有成分、含量等專屬性指標(biāo)要求屬性指標(biāo)要求 至于對(duì)普遍存在的重金屬、農(nóng)藥、有害物質(zhì)等至于對(duì)普遍存在的重金屬、農(nóng)藥、有害物質(zhì)等外源性物質(zhì)，缺乏監(jiān)測(cè)要求外源性物質(zhì)，缺乏監(jiān)測(cè)要求9 在藥材種植基地不能有效實(shí)施在藥材種植基地不能有效實(shí)施GAPGAP以及中以及

5、中藥飲片企業(yè)尚不能采取有效工藝措施前，很藥飲片企業(yè)尚不能采取有效工藝措施前，很難實(shí)現(xiàn)中藥提取物的質(zhì)量均一難實(shí)現(xiàn)中藥提取物的質(zhì)量均一 10 歷來中藥注射劑質(zhì)量主要依靠對(duì)生藥投入量控歷來中藥注射劑質(zhì)量主要依靠對(duì)生藥投入量控制和生產(chǎn)工藝的控制來實(shí)現(xiàn)。近年來，國家藥品監(jiān)制和生產(chǎn)工藝的控制來實(shí)現(xiàn)。近年來，國家藥品監(jiān)督部門逐步提出了較多的中藥材和中藥制劑品種的督部門逐步提出了較多的中藥材和中藥制劑品種的定性、定量控制標(biāo)準(zhǔn)要求，一些企業(yè)也對(duì)自己一些定性、定量控制標(biāo)準(zhǔn)要求，一些企業(yè)也對(duì)自己一些品種制訂了定性、定量內(nèi)控指標(biāo)品種制訂了定性、定量內(nèi)控指標(biāo) 但是，中藥材來自自然，要使中藥注射劑提取但是，中藥材來自自然

6、，要使中藥注射劑提取物生產(chǎn)在規(guī)定的生藥量范圍，實(shí)現(xiàn)規(guī)定的定性、定物生產(chǎn)在規(guī)定的生藥量范圍，實(shí)現(xiàn)規(guī)定的定性、定量的質(zhì)量指標(biāo)要求，有難度量的質(zhì)量指標(biāo)要求，有難度 11 提取生產(chǎn)前未能把中草藥上雜質(zhì)清除干凈提取生產(chǎn)前未能把中草藥上雜質(zhì)清除干凈 提取生產(chǎn)中所加入的有機(jī)溶劑、穩(wěn)定劑不盡提取生產(chǎn)中所加入的有機(jī)溶劑、穩(wěn)定劑不盡除盡除盡 殘留的雜質(zhì)，如鞣質(zhì)輸入靜脈后會(huì)引起過敏殘留的雜質(zhì)，如鞣質(zhì)輸入靜脈后會(huì)引起過敏等不良反應(yīng)等不良反應(yīng)12 中藥提取物極易微生物滋長，現(xiàn)行的中藥提取物極易微生物滋長，現(xiàn)行的GMP規(guī)規(guī)范，只要求中藥提取物生產(chǎn)場(chǎng)地按潔凈區(qū)管理，范，只要求中藥提取物生產(chǎn)場(chǎng)地按潔凈區(qū)管理，沒有潔凈度要求。

7、有的企業(yè)對(duì)中藥提取物儲(chǔ)存期、沒有潔凈度要求。有的企業(yè)對(duì)中藥提取物儲(chǔ)存期、對(duì)中藥提取物和中間品的微生物不控制，認(rèn)為只對(duì)中藥提取物和中間品的微生物不控制，認(rèn)為只要在成品（口服制劑）放行前做放射滅菌就完事要在成品（口服制劑）放行前做放射滅菌就完事了了13 多數(shù)企業(yè)中藥注射劑的開口灌裝操作在非無菌多數(shù)企業(yè)中藥注射劑的開口灌裝操作在非無菌場(chǎng)地進(jìn)行，對(duì)藥品中微生物的控制，多寄希望于場(chǎng)地進(jìn)行，對(duì)藥品中微生物的控制，多寄希望于最后滅菌。但較多的品種規(guī)定的滅菌溫度不高于最后滅菌。但較多的品種規(guī)定的滅菌溫度不高于100度，時(shí)間不超過度，時(shí)間不超過30分鐘，其分鐘，其F0值達(dá)不到值達(dá)不到8，不能，不能保證完全滅菌保

8、證完全滅菌14一些一些注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)，不完善，過于寬泛注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)，不完善，過于寬泛 中藥注射劑多以水醇法、醇水法、透析法為其中藥注射劑多以水醇法、醇水法、透析法為其提取物制備工藝提取物制備工藝, ,但常因這些方法不能滿足不同有效成但常因這些方法不能滿足不同有效成分提取的需要分提取的需要, , 而影響中藥注射劑的質(zhì)量而影響中藥注射劑的質(zhì)量 一個(gè)中藥注射劑品種，不同廠的產(chǎn)品滲透壓、一個(gè)中藥注射劑品種，不同廠的產(chǎn)品滲透壓、摩爾濃度相差甚大，最大可達(dá)摩爾濃度相差甚大，最大可達(dá)5050倍，嚴(yán)重偏離了注射倍，嚴(yán)重偏離了注射劑等滲的要求。滲透壓過高的注射液注射入人體，會(huì)劑等滲的要求。滲透壓過

9、高的注射液注射入人體，會(huì)引起溶血引起溶血15一些一些注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)，不完善，過于寬泛注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)，不完善，過于寬泛 脈絡(luò)寧的注射液含有金銀花等成分，但其含脈絡(luò)寧的注射液含有金銀花等成分，但其含量只測(cè)定一個(gè)成分的量量只測(cè)定一個(gè)成分的量 清開靈注射液有很多成分，也只測(cè)定一個(gè)總清開靈注射液有很多成分，也只測(cè)定一個(gè)總氮和總黃酮以及黃青苷的含量氮和總黃酮以及黃青苷的含量 國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心證實(shí)，目前絕大多數(shù)中國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心證實(shí)，目前絕大多數(shù)中藥注射劑中，有藥注射劑中，有60%60%80%80%的成分是沒有研究過的的成分是沒有研究過的16 面對(duì)中藥注射劑種種問題，需要醫(yī)面對(duì)中藥注

10、射劑種種問題，需要醫(yī)藥行業(yè)各方面關(guān)心，共同探討，提出切藥行業(yè)各方面關(guān)心，共同探討，提出切合我國中藥注射劑生產(chǎn)行業(yè)特點(diǎn)，比較合我國中藥注射劑生產(chǎn)行業(yè)特點(diǎn)，比較科學(xué)、合理、安全的中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)科學(xué)、合理、安全的中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式量監(jiān)控模式 171819 2021均一而穩(wěn)定的原料是中藥注射劑均一而穩(wěn)定的原料是中藥注射劑質(zhì)量的保證質(zhì)量的保證 加強(qiáng)對(duì)中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)研究和中藥加強(qiáng)對(duì)中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)研究和中藥提取物專業(yè)生產(chǎn)管理，科學(xué)協(xié)調(diào)中藥注提取物專業(yè)生產(chǎn)管理，科學(xué)協(xié)調(diào)中藥注射劑生產(chǎn)社會(huì)分工、協(xié)作射劑生產(chǎn)社會(huì)分工、協(xié)作22 推進(jìn)推進(jìn)GAPGAP栽培基地建設(shè)，栽培基地建設(shè)， 把住源頭，打?qū)嵒A(chǔ)把住源頭

11、，打?qū)嵒A(chǔ) 要推進(jìn)源頭種植基地的定點(diǎn)和種植的要推進(jìn)源頭種植基地的定點(diǎn)和種植的GAP實(shí)施工作。也要鼓勵(lì)中藥、中藥飲片實(shí)施工作。也要鼓勵(lì)中藥、中藥飲片企業(yè)采取有效工藝措施，實(shí)現(xiàn)最后成品質(zhì)企業(yè)采取有效工藝措施，實(shí)現(xiàn)最后成品質(zhì)量保證與均一量保證與均一 23推進(jìn)中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)專業(yè)化、推進(jìn)中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)專業(yè)化、規(guī)范化、精細(xì)化生產(chǎn)規(guī)范化、精細(xì)化生產(chǎn)按照批號(hào)管理原則，對(duì)每宗中藥材，按照批號(hào)管理原則，對(duì)每宗中藥材，按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外觀、捆扎形狀等，細(xì)分設(shè)置接收編藥材外觀、捆扎形狀等，細(xì)分設(shè)置接收編號(hào)，確定各批組分、含量，分別管理號(hào)，確定各批組分

12、、含量，分別管理 24采取工藝措施，實(shí)施批號(hào)均一采取工藝措施，實(shí)施批號(hào)均一 通過對(duì)合格的不同組分含量批號(hào)的凈藥材通過對(duì)合格的不同組分含量批號(hào)的凈藥材混合投料方式，實(shí)現(xiàn)中藥提取物最終批號(hào)組分混合投料方式，實(shí)現(xiàn)中藥提取物最終批號(hào)組分含量的相對(duì)均一含量的相對(duì)均一通過對(duì)合格的，組分含量差異的中藥提取通過對(duì)合格的，組分含量差異的中藥提取物批號(hào)混合投料方式，實(shí)現(xiàn)中藥注射劑組分含物批號(hào)混合投料方式，實(shí)現(xiàn)中藥注射劑組分含量的均一量的均一25 加強(qiáng)對(duì)中加強(qiáng)對(duì)中藥材有效部位、成份研究藥材有效部位、成份研究 葛根素輸液劑型產(chǎn)品丹參粉針、苦參注射液、葛根素輸液劑型產(chǎn)品丹參粉針、苦參注射液、銀杏粉針和清開靈注射劑等以使

13、用明確的中藥有銀杏粉針和清開靈注射劑等以使用明確的中藥有效部分和提取的組分來控制質(zhì)量效部分和提取的組分來控制質(zhì)量, ,使產(chǎn)品質(zhì)量水使產(chǎn)品質(zhì)量水平有顯著提高平有顯著提高26 加快注射劑劑型研制加快注射劑劑型研制 能夠靶向給藥的靜脈注射的脂質(zhì)體、能夠靶向給藥的靜脈注射的脂質(zhì)體、乳劑、毫微球和粉針劑，提高了中藥注乳劑、毫微球和粉針劑，提高了中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定性和臨床療效射劑質(zhì)量穩(wěn)定性和臨床療效, ,降低副作用降低副作用27 使用現(xiàn)代的分析技術(shù)和方法控制使用現(xiàn)代的分析技術(shù)和方法控制中藥注射劑的質(zhì)量中藥注射劑的質(zhì)量 光譜、光譜、色色譜等分析技術(shù)的發(fā)展譜等分析技術(shù)的發(fā)展, ,顯著提高中藥注顯著提高中藥注射

14、劑的質(zhì)量控制水平。如使用紫外分光光度法測(cè)定銀射劑的質(zhì)量控制水平。如使用紫外分光光度法測(cè)定銀黃注射液中黃芩苷的含量黃注射液中黃芩苷的含量, ,薄層掃描法測(cè)定銀黃注射薄層掃描法測(cè)定銀黃注射液中的阿魏酸的含量等液中的阿魏酸的含量等 利用色譜耕分析技術(shù)測(cè)定的樣品指紋圖譜使中藥利用色譜耕分析技術(shù)測(cè)定的樣品指紋圖譜使中藥注射劑的工藝過程和藥材質(zhì)量的控制有了科學(xué)的手段。注射劑的工藝過程和藥材質(zhì)量的控制有了科學(xué)的手段。如氣質(zhì)聯(lián)用測(cè)定清開靈注射液的有關(guān)物質(zhì)等如氣質(zhì)聯(lián)用測(cè)定清開靈注射液的有關(guān)物質(zhì)等28加大中藥注射液生產(chǎn)的新工藝、新技術(shù)應(yīng)用加大中藥注射液生產(chǎn)的新工藝、新技術(shù)應(yīng)用 冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用

15、, ,提高了中藥注射劑提高了中藥注射劑有效成份的純度和生產(chǎn)、貯存期間的穩(wěn)定性有效成份的純度和生產(chǎn)、貯存期間的穩(wěn)定性29 超濾技術(shù)具有破壞有效成分小、能超濾技術(shù)具有破壞有效成分小、能量消耗少、工藝流程短等明顯的特點(diǎn)和量消耗少、工藝流程短等明顯的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :不需加熱不需加熱, ,不易破壞熱敏性物質(zhì)不易破壞熱敏性物質(zhì), ,比冷凍干燥或蒸發(fā)所需能源少比冷凍干燥或蒸發(fā)所需能源少, ,無相變無相變化化, ,不需添加化學(xué)試劑不需添加化學(xué)試劑, , 能有效濾除溶能有效濾除溶液中的各種微粒、膠體、細(xì)菌、熱源和液中的各種微粒、膠體、細(xì)菌、熱源和大分子溶質(zhì)大分子溶質(zhì)30 將密閉系統(tǒng)和自動(dòng)化技術(shù)將密閉系統(tǒng)和自動(dòng)化技術(shù) 應(yīng)用于中藥注射劑生產(chǎn)應(yīng)用于中藥注射劑生產(chǎn) 能有效保護(hù)物料和產(chǎn)品不受外界（包括人能有效保護(hù)物料和產(chǎn)品不受外界（包括人員）的污染的密閉系統(tǒng)和可有效減少人為差錯(cuò)，員）的污染的密閉系統(tǒng)和可有效減少人為差錯(cuò)，能規(guī)范執(zhí)行各種與保證產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的規(guī)程的能規(guī)范執(zhí)行各種與保證產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的規(guī)程的自動(dòng)化技術(shù)的優(yōu)越性使自動(dòng)化技術(shù)的優(yōu)越性使GMPGMP實(shí)施更有保證，使實(shí)施更有保證，使藥品質(zhì)量更有保證，減少了各批次產(chǎn)品之間的藥品質(zhì)量更有保證，減少了各批次產(chǎn)品之間的差異性差異性3132 中藥提取物的標(biāo)準(zhǔn)化中藥提取物的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；a(chǎn)是中藥現(xiàn)代化的規(guī)?；a(chǎn)是中藥現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié)，有利于資源綜合利用，生態(tài)環(huán)