原創(chuàng)持續(xù)工藝確認(rèn)報(bào)告

1、固體制劑車間新非青非頭生產(chǎn)區(qū)域復(fù)方磺胺甲 惡唑片持續(xù)工藝確認(rèn)文件編號： VR-GT-2016-3006上海新亞藥業(yè)閔行有限公司目錄1 產(chǎn)品概述復(fù)方磺胺甲惡唑片是固體制劑非青非頭車間生產(chǎn)的口服片劑，其規(guī)格為磺胺甲惡唑、甲氧芐啶 80mg，包裝規(guī)格為 100 片/ 瓶*1 瓶/ 盒*10 盒/ 熱縮 *30 熱縮 / 紙箱，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字 H，貯存條件為遮光 , 密封保存。有效期： 36 個(gè)月。復(fù)方磺胺甲惡唑片為磺胺類抗菌藥， 是磺胺甲惡唑（ SMZ）與甲氧芐啶（ TMP）的復(fù)方制劑，主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染。（ 1）大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫

2、根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。（ 2）肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致 2 歲以上小兒急性中耳炎。（ 3）肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。（ 4）由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。（ 5）治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。（ 6）卡氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防，可用已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發(fā)作史的患者，或 HIV 成人感染者 , 其 CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 200/mm3或少于總淋巴細(xì)胞數(shù)的20%。（ 7）由產(chǎn)腸毒素大腸埃希桿菌（ETEC）所致旅游者腹瀉2 生產(chǎn)工藝分析關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)關(guān)鍵工序關(guān)鍵設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)參數(shù)范圍制粒高效濕法制粒機(jī)攪拌慢檔轉(zhuǎn)速110-15

3、0rpm攪拌快檔轉(zhuǎn)速150-190rpm制粒刀1400-1600rpm攪拌槳10-30rpm整粒刀150-300rpm干混時(shí)間1min干燥沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度120±5冷卻溫度45± 2整粒整粒機(jī)轉(zhuǎn)速300-1000rpm總混混合機(jī)混合時(shí)間1200s混合轉(zhuǎn)速8rpm壓片高速壓片機(jī)主壓力3-30Kn轉(zhuǎn)速20-60rpm內(nèi)包數(shù)片機(jī)運(yùn)行速度20-100rpm勢分析目的對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)程序?qū)﹃P(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析匯總，填寫“附件1”對關(guān)鍵工序物料平衡及成品率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總，填寫“附件2”對關(guān)鍵工序統(tǒng)計(jì)分析可接受標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵工藝參數(shù)單值符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求關(guān)鍵工序工藝參數(shù)穩(wěn)定

4、可控，工序能力滿足要求結(jié)論關(guān)鍵工藝參數(shù)單值符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求，詳見附件1關(guān)鍵工序的物料平衡統(tǒng)計(jì)分析如下：壓片工序關(guān)鍵工 藝 參數(shù) 數(shù) 據(jù)統(tǒng) 計(jì) 趨結(jié)果分析：所有批次的壓片物料平衡呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)說明該過程穩(wěn)定可控。上限為 %，下限為 %，因此根據(jù)生產(chǎn)誤差情況壓片工序的物料平衡限度為。數(shù)片工序結(jié)果分析：所有批次的數(shù)片物料平衡呈隨機(jī)分布， 單值在控制范圍內(nèi)說明該過程穩(wěn)定可控。上限為 %，下限為 %，因此根據(jù)生產(chǎn)誤差的情況數(shù)片工序的物料平衡限度為。成品率結(jié)果分析：所有批次的成品率呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)上限為 %，下限為%，因此根據(jù)生產(chǎn)情況成品率的限度為。3 產(chǎn)品放行分析關(guān)鍵質(zhì)量屬性

5、的確認(rèn)產(chǎn)品名稱關(guān)鍵質(zhì)量屬性標(biāo)準(zhǔn)中間產(chǎn)品性狀應(yīng)為白色顆粒干燥失重%含量每片含磺胺甲惡唑應(yīng)為標(biāo)示量的%?%，含甲氧芐啶應(yīng)為標(biāo)示量的%?%。成品性狀應(yīng)為白色片化學(xué)反應(yīng)應(yīng)呈正反應(yīng)供試品溶液兩主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品溶液液相色譜相應(yīng)的兩主峰的保留時(shí)間一致芳香第一胺應(yīng)顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)重量差異?%磺胺甲惡唑和甲氧芐啶的限度均為標(biāo)示量的溶出度70%，應(yīng)符合規(guī)定減失重量不得過 1%，且不得檢出斷裂、龜裂及脆碎度粉碎的片需氧菌總數(shù) 103 cfu/g微生物限度霉菌和酵母菌總數(shù) 102 cfu/g大腸埃希菌不得檢出 /g每片含磺胺甲惡唑(C10H11N3O3S)與甲氧芐啶含量測定(C14H18N4 O3)

6、均應(yīng)為標(biāo)示量的 %關(guān)鍵質(zhì)量屬性據(jù)統(tǒng)計(jì)趨勢分析目的對關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)程序?qū)﹃P(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析匯總，填寫“附件3”，“附件 4”對關(guān)鍵質(zhì)量屬性統(tǒng)計(jì)分析可接受標(biāo)關(guān)鍵質(zhì)量屬性穩(wěn)定可控，工序能力滿足要求結(jié)論關(guān)鍵質(zhì)量屬性統(tǒng)計(jì)分析如下：中間產(chǎn)品干燥失重干燥失重的 I-MR控制圖UCL=1.70331.61.4_值獨(dú)X =1.26單 1.2 1.00.8LCL=0.816712345678910批號0.60UCL=0.54450.45差極 0.30動(dòng)移_0.15MR=0.16670.00LCL=012345678910批號結(jié)果分析：所有批次的干燥失重呈隨機(jī)分布， 單值在控制范圍內(nèi)說明該過程

7、穩(wěn)定可控。上限為 %，下限為 %，因此根據(jù)產(chǎn)品控制情況限度為。SMZ含量結(jié)果分析：所有批次的 SMZ含量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過程穩(wěn)定可控，上限為 %，下限為 %，工序能力 CPK為，說明工序能力過剩，因此可以根據(jù)生產(chǎn)情況調(diào)整控制范圍，故 SMZ含量限度范圍為。TMP含量結(jié)果分析：所有批次的 TMP含量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過程穩(wěn)定可控，上限為 %，下限為 %，工序能力 CPK為，說明工序能力過剩，因此可以根據(jù)生產(chǎn)情況調(diào)整控制范圍，故 TMP含量限度范圍為。成品結(jié)果分析：所有批次的脆碎度呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過程穩(wěn)定可控，上限為 %，下限為 %，因此該

8、產(chǎn)品放行脆碎度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為 1%。SMZ含量結(jié)果分析：所有批次的 SMZ含量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過程穩(wěn)定可控，上限為 %，下限為 %，工序能力 CPK為，說明工序能力理想，因此確定 TMP含量限度范圍為。TMP含量結(jié)果分析：所有批次的TMP含量呈隨機(jī)分布，單值在控制范圍內(nèi)，說明該過程穩(wěn)定可控，上限為 %，下限為 %，工序能力 CPK為，說明工序能力過剩，因此可以根據(jù)生產(chǎn)情況調(diào)整控制范圍，故 TMP含量限度范圍為。4 結(jié)論及建議對復(fù)方磺胺甲惡唑片進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，可以看出新非青非頭車間復(fù)方磺胺甲惡唑片生產(chǎn)關(guān)鍵工藝參數(shù)處于可控狀態(tài)，產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性符合該產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方磺胺甲惡唑片

9、可以按該工藝規(guī)程制定的參數(shù)進(jìn)行正常生產(chǎn)，產(chǎn)品可以按產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行放行。附件 1關(guān)鍵工藝參數(shù)統(tǒng)計(jì)制粒干燥進(jìn) 風(fēng) 溫?cái)嚢杪龣n攪拌快檔制粒刀攪拌槳干 混 時(shí) 整粒刀批號度間110-150r150-190rp1400-1600rp10-30rp150-300rp120±pmmmm1minm5總混壓片數(shù)片主壓冷卻溫整粒轉(zhuǎn)速時(shí)間轉(zhuǎn)速運(yùn)行速度力轉(zhuǎn)速度1200300-1000rp8rpm20-60rp20-100bps3-30k45±2 mmmn160301 15019016001011501204580081200193225160302 150190160010115012045

10、80081200193225160303 15019016001011501204580081200193225160304 15019016001011501204580081200193225160305 15019016001011501204580081200193225160306 15019016001011501204580081200193225160307 15019016001011501204580081200193225160308 15019016001011501204580081200193225160309 150190160010115012045800812

11、00193225160310 15019016001011501204580081200193225結(jié)論合格不合格備注附件 2物料平衡及收率統(tǒng)計(jì)及趨勢分析壓片數(shù)片批號成品率（ %）物料平衡（ %）物料平衡（ %）160301160302160303160304160305160306160307160308160309160310附件 3關(guān)鍵質(zhì)量屬性統(tǒng)計(jì)中間產(chǎn)品磺胺甲惡唑甲氧芐啶含量理論裝量批號干燥失重含量160301160302160303160304160305160306160307160308160309(g)160310鑒別最高片最低片平均片 脆 碎批號溶出度 (SMZ)%溶出度 (TMP)%SMZ(%) TMP(%)重 g重