臨床試驗(yàn)樣本量的估算精編版

1、臨床試驗(yàn)樣本量的估算樣本量的估計(jì)涉及諸多參數(shù)的確定，最難得到的就是預(yù)期的或者 已知的效應(yīng)大小（計(jì)數(shù)資料的率差、計(jì)量資料的均數(shù)差值），方差（計(jì) 量資料）或合并的率（計(jì)數(shù)資料各組的合并率），一般需通過預(yù)試驗(yàn) 或者查閱歷史資料和文獻(xiàn)獲得，不過很多時(shí)候很難得到或者可靠性較 差。因此樣本量估計(jì)有些時(shí)候不是想做就能做的。SFDA的規(guī)定主要是從安全性的角度出發(fā)，保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反應(yīng)率；統(tǒng)計(jì)的計(jì)算 主要是從power出發(fā)，保證有多少把握能做出顯著來。但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？建議方案里這么寫：從安全性角度出發(fā)，按照SFDAXX規(guī)定，完成100對(duì)有效病例， 再考慮到脫落原因，再擴(kuò)大20%，即120

2、對(duì)，240例?；蛘撸罕狙芯繛殡S機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu) 于安慰劑時(shí)才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效， 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組 的有效率分別為65.0%和42.9%，貝S每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病 人樣本數(shù)必須達(dá)到114例（總共228例），這樣才能在單側(cè)顯著性 水平為5%、檢驗(yàn)功效為90%的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照 組。假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá) 10%，則需要納入病 人的總樣本例數(shù)為250例。非劣性試驗(yàn)（a =0.05, （3 =0.2）時(shí)：計(jì)數(shù)資料：平均有效率（P）等效標(biāo)準(zhǔn)（S）N=公式：N=12.365X P（1-P）/ 52計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（S）等效標(biāo)準(zhǔn)（

3、5）N=公式：N=12.365X （S/ 5 ）2等效性試驗(yàn)（a =0.05, （3 =0.2）時(shí)：計(jì)數(shù)資料：平均有效率（P）等效標(biāo)準(zhǔn)（5）N=公式：N=17.127X P（1-P）/ 5 2計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（S）等效標(biāo)準(zhǔn)（5）N=公式：N=17.127X （S/ 5 ）2上述公式的說明：1）該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻(xiàn)。2）N是每組的估算例數(shù)N仁N2 , N1和N2分別為試驗(yàn)藥和參 比藥的例數(shù)；3）P是平均有效率，4) S是估計(jì)的共同標(biāo)準(zhǔn)差，5) 8是等效標(biāo)準(zhǔn)。6) 通常都規(guī)定a =0.05 (3 =0.2(把握度80%)上述計(jì)算的例數(shù)若少于國家規(guī)定的例數(shù)，按規(guī)定為準(zhǔn)；多于國家規(guī)定的則

4、以計(jì)算值為準(zhǔn)。具體規(guī)定的最小樣本量如下：II期，試驗(yàn)組100例；山期，試驗(yàn)組300例；隨機(jī)對(duì)照臨床驗(yàn)證(如3類化藥)試驗(yàn)組100例。IV期，2000例。疫苗和避孕藥與上述要 求不同。例1:某新藥擬進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按1:1的比例安排例 數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。 根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取a =0.05,3 =0.2,等效標(biāo)準(zhǔn)8 =0.15,平均有效率P=0.80, 每組需要多少病例？由公式計(jì)算得，N=12.365X 0.8(1-0.8)/0.152=88(例)以上88例低于我國最低例數(shù)(100例)的規(guī)定，故新藥至少取100 例進(jìn)行試驗(yàn)。如上例作等效性分析，則得，

5、N=17.127 >0.8(1-0.8)/0.152=122( 例)。例2:某利尿新藥擬進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按1:1的比例安 排例數(shù)，考察24h新藥利尿量不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取 a =0.05, 3 =0.2,等效標(biāo)準(zhǔn)8 =60 ml,已知兩組 共同標(biāo)準(zhǔn)差S=180 ml，每組需要多少病例？由公式得，N=12.365> (180/60)2=111 例。故本次試驗(yàn)新藥和陽性藥的例數(shù)均不少于111例。如上例作等效性分析，則得，N=17.127X（180/60）2=154（例）。s:11臨床試驗(yàn)研究中，無論是實(shí)驗(yàn)組還是對(duì)照組都需要有一定數(shù)量的受試 對(duì)象

6、。這是因?yàn)橥环N實(shí)驗(yàn)處理在不同的受試對(duì)象身上表現(xiàn)出的實(shí)驗(yàn) 效應(yīng)是存在著變異的。僅憑一次實(shí)驗(yàn)觀測(cè)結(jié)果或單個(gè)受試者所表現(xiàn)出 來的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)說明不了什么問題。必須通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測(cè)才能 把研究總體真實(shí)的客觀規(guī)律性顯示出來， 并且可以對(duì)抽樣誤差做出客 觀地估計(jì)。一般說來重復(fù)觀測(cè)次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測(cè)結(jié)果的 可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到部分抵消混雜因素影響的作 用，增強(qiáng)組間的可比性。但重復(fù)觀測(cè)次數(shù)越多 （即樣本含量越大）試驗(yàn) 所要消耗的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間越多，可能會(huì)使試驗(yàn)研究成為不 可能。而且，樣本含量過大還會(huì)增加控制試驗(yàn)觀測(cè)條件的難度，有可 能引入非隨機(jī)誤差，給觀測(cè)結(jié)果帶來偏性 （b

7、ias）。所以在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中 落實(shí)重復(fù)原則的一個(gè)重要問題就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。由于在各對(duì)比組例數(shù)相等時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷效能最高，因此多數(shù)情況下都是 按各組樣本含量相等來估計(jì)。但在個(gè)別情況下，也可能要求各組樣本 含量按一定比例來估計(jì)。1與樣本含量估計(jì)有關(guān)的幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)在估計(jì)樣本含量之前，首先要對(duì)以下幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)加以確定或作出估計(jì)。1.1規(guī)定有專業(yè)意義的差值5，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多 大以上才有專業(yè)意義。5是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康娜藶橐?guī)定的，但必須有一定 專業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把5稱為分辨力或區(qū)分度。5值越小表示對(duì)二個(gè) 總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強(qiáng)，因而所需樣本含量也越大。1.2確定作統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)允許犯I類

8、錯(cuò)誤（“棄真”的錯(cuò)誤）的概率 a ,即當(dāng)對(duì)比的雙方總體參數(shù)值沒有差到 5。但根據(jù)抽樣觀測(cè)結(jié)果錯(cuò) 誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性，a確定的越小，所需樣本含量越大。在確定a時(shí)還要注意明確是單側(cè)檢驗(yàn)的a ,還是雙側(cè)檢驗(yàn) 的a。在同樣大小的a條件下；雙側(cè)檢驗(yàn)要比單側(cè)檢驗(yàn)需要更大的樣 本含量。1.3提出所期望的檢驗(yàn)效能power,用1-p表示。B為允許犯H 類錯(cuò)誤（“取偽”的錯(cuò)誤）的概率。檢驗(yàn)效能就是推斷結(jié)論不犯H類錯(cuò) 誤的概率1-B稱把握度。即當(dāng)對(duì)比雙方總體參數(shù)值間差值確實(shí)達(dá)到 5 以上時(shí)，根據(jù)抽樣觀測(cè)結(jié)果在規(guī)定的a水準(zhǔn)上能正確地作出有差別的 推斷結(jié)論的可能性。在科研設(shè)計(jì)中常把1-B定為0.90

9、或0.800 一般 來說1-B不宜低于0.75,否則可能出現(xiàn)非真實(shí)的陰性推斷結(jié)論。1.4給出總體標(biāo)準(zhǔn)差?；蚩傮w率n的估計(jì)值。它們分別反映計(jì)量 數(shù)據(jù)和計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。一般是根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作出估 計(jì)。如果沒有前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作為依據(jù)， 可通過預(yù)實(shí)驗(yàn)取得樣本 的標(biāo)準(zhǔn)差S或樣本率P分別作為C和n的估計(jì)值。C的估計(jì)值越大， n的估計(jì)值越接近0.5,所需樣本含量越大。在對(duì)以上統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)作出規(guī)是或估計(jì)的前捉下，就可以根據(jù)不同的 推斷內(nèi)容選用相應(yīng)的公式計(jì)算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(成組設(shè)計(jì))所需樣本含量最大，故一般都要按完 全隨機(jī)設(shè)計(jì)作出樣本含量的估計(jì)。2常用的估計(jì)樣

10、本含量的方法2.1兩樣本均數(shù)比較時(shí)樣本含量估計(jì)方法(1)兩樣本例數(shù)要求相等時(shí)可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù)n。n= 2*( a + B )(T/S A2 (公式 1)式中3為要求的區(qū)分度，c為總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值S,a、B 分別是對(duì)應(yīng)于a和B的U值，可由t界值表，自由度u-行查出來，a有單側(cè)、雙側(cè)之分，B只取單側(cè)值。例1,某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑作對(duì)照。事前規(guī)定試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，平均多降低0.5mmol/L以上，才有推廣應(yīng)用價(jià)值。而且由有關(guān)文獻(xiàn)中查到高血脂患 者膽固醇值的標(biāo)準(zhǔn)差為0.8 mmol/L,若要求犯I類錯(cuò)誤的的概率不超 過5%,犯H類錯(cuò)誤的概率不

11、超過10%，且要兩組例數(shù)相等則每組各 需觀察多少例？本例 3 = 0.5 mmol/L , c = 0.8 mmol/L, a = 0.05, 3 = 0.10, 1B = 0.90，查t界值表自由度為乂一行得單側(cè)t0.05= 1.645, t0.1 =1.282，代入公式(1)n= 2*(1.645+1.282) X 0.8/0.5八2 = 44故要達(dá)到上述要求，兩組至少各需觀察44例。（2）兩樣本例數(shù)要求呈一定比例（n 2/n1= c）時(shí)，可按下列公式求出 nl,再按比例求出n2= c*n1。n1 = （ a + B） （T/ S F2*（1+C）/C （公式 2）例2對(duì)例1資料如一切要求

12、都維持不變，但要求試驗(yàn)組與對(duì)照 組的例數(shù)呈2 : 1比例（即 C = 2）,問兩組各需觀察多少例？n1 = （1.645+1.282） X 0.8/0.5八2 X （1+2）/2 = 33（例）（對(duì)照組所需例 數(shù)）n2 = 2X 33= 66（例）（試驗(yàn)組所需例數(shù)。）兩組共需觀察99例多于兩組例數(shù)相等時(shí)達(dá)到同樣要求時(shí)兩組所 需觀察的總例數(shù)2X 44= 88。2.2配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)量資料樣本含量（對(duì)子數(shù)）估計(jì)方法配對(duì)設(shè)計(jì)包括異體配對(duì)、自身配對(duì)、自身前后配對(duì)及交叉設(shè)計(jì)的 自身對(duì)照，均可按下列公式進(jìn)行樣本含量估計(jì)。n= （ a +B ） T d/S A2 （公式 3）式中S、a、B的含義同前，t d為每對(duì)

13、差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差或其 估計(jì)值sd。例3某醫(yī)院采用自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)方案研究某治療矽肺藥物能 否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。 事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平 均增加35.6 mmol/L以上方能認(rèn)為有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)得到矽肺患者服 藥后尿矽排出量增加值的標(biāo)準(zhǔn)差sd= 89.0 mmol/L，現(xiàn)在要求推斷時(shí)犯I類錯(cuò)誤的概率控制在0.05以下（單側(cè)），犯H類錯(cuò)誤的概率控制在0.1以下，問需觀察多少例矽肺病人？本例 8 = 35.6 mmol/L, sd= 89.0 mmol/L!a = 0.05, p = 0.10。1-p= 0.90,單側(cè) t0.05= 1.645, t0.1 = 1.282,代入公式得到。n= （1.645+1.282） X 89/35.6A2 = 54（例）故可認(rèn)為如該藥確實(shí)能達(dá)到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 以上，則只需觀察54例病人就能有90%的把握，按照a = 0.05的檢 驗(yàn)水準(zhǔn)得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。2.3樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時(shí)樣本含量估計(jì)方法可按下式估算所需樣本含量n。n= （ a + p /8 A2 （公式 4）例4已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L ,標(biāo)準(zhǔn)差為25g/L,現(xiàn)欲觀察咲喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血 紅蛋白增加10g/L以上才能認(rèn)為有效，推斷結(jié)論犯I類錯(cuò)誤的概率a （雙側(cè)