凱美納治療肺癌腦轉(zhuǎn)移病例分享實(shí)用教案

1、患者基本患者基本(jbn)情況情況 柏某，女性，66歲 2010年8月左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位 2010年9月行左上肺癌根治性切除，術(shù)后病理(bngl)示中低分化腺癌A期（T2N2M0） 2010年10-12月 GC 方案輔助化療 4周期第1頁(yè)/共20頁(yè)第一頁(yè)，共21頁(yè)。治 療 2011年6月 胸部腹部CT提示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(zhuny) 2011年6月 多西他賽單藥 4周期 療效評(píng)價(jià)SD 2011年12月 患者出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不利，頭顱MRI示顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移(zhuny)瘤 2011年12月開(kāi)始口服凱美納125mg tid po第2頁(yè)/共20頁(yè)第二頁(yè)，共21頁(yè)。 治療治療(zhlio)前

2、前凱美納治療凱美納治療(zhlio)1個(gè)月個(gè)月凱美納治療凱美納治療(zhlio)2個(gè)月個(gè)月凱美納治療凱美納治療6個(gè)月個(gè)月第3頁(yè)/共20頁(yè)第三頁(yè)，共21頁(yè)。NSCLCNSCLC腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移(zhuny)(zhuny)概況概況 NSCLC首診腦轉(zhuǎn)移(zhuny)發(fā)生率10% 在治療NSCLC過(guò)程中，腦轉(zhuǎn)移(zhuny)發(fā)生率高達(dá)25%-54% 肺腺癌腦轉(zhuǎn)移(zhuny)者多見(jiàn)第4頁(yè)/共20頁(yè)第四頁(yè)，共21頁(yè)。NSCLCNSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療腦轉(zhuǎn)移的治療(zhlio)(zhlio)方法方法 放療治療（放療治療（WBRT）：腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。）：腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 手術(shù)治療：適用于顱內(nèi)為孤

3、立手術(shù)治療：適用于顱內(nèi)為孤立(gl)性或相互靠近的多個(gè)病灶性或相互靠近的多個(gè)病灶 內(nèi)科治療：細(xì)胞毒藥物內(nèi)科治療：細(xì)胞毒藥物 分子靶向藥物（分子靶向藥物（TKIs) 目前多采用綜合治療的模式目前多采用綜合治療的模式第5頁(yè)/共20頁(yè)第五頁(yè)，共21頁(yè)。TKIs TKIs 治療治療(zhlio)NSCLC(zhlio)NSCLC腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移StudyDrugsPatientsResultsStatesHotta KEt al 2004Gefitinib250mg qdN=5714/57 with BM顱內(nèi)RR：43%顱外RR：50%mOS：9.1月腦轉(zhuǎn)移瘤療效與顱外病灶療效相關(guān)Chiu CHEt al

4、 2005Gefitinib250mg qdN=76 21/76 with BM11例為一線治療10例為二線治療顱內(nèi)RR 50%,DCR 90.5%，mPFS 5m，mOS 9.9m腦轉(zhuǎn)移的療效確切Kim JEEt al 2009Gefitinib250mg qdOr Erlotinib150mg qdN=23不吸煙腺癌 無(wú)癥狀BM之前未接受化療或WBRT顱內(nèi)RR：73.9%, 全身RR 69.6%，DCR 82.6%， mPFS 7.1m；mOS 18.8mWu YL Et al 2011Erlotinib150mg qdN=48肺腺癌/EGFR突變 無(wú)癥狀BM 二線治療RR 56.3%，m

5、PFS 10.1m，6個(gè)月和1年生存率 87%和74%Hotta K.et al.Lung Cancer.2004.46(2) 255-61Chu CH.et al.Lung Cancer.2005 47 129-38Kim JE.et al.Lung Cancer.2009.65(3):351-4Wu YL.et al.J Clin Oncol.29:2011.abstr.7605第6頁(yè)/共20頁(yè)第六頁(yè)，共21頁(yè)。TKIs 治療中國(guó)治療中國(guó)(zhn u)NSCLC腦轉(zhuǎn)腦轉(zhuǎn)移的回顧性分析移的回顧性分析收集了收集了1999.1-2011.11的的NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者伴腦轉(zhuǎn)移患者201例例治療方

6、案治療方案(fng n)：TKIs聯(lián)合常規(guī)治療聯(lián)合常規(guī)治療*患者中位年齡患者中位年齡56y （25-80）病理類型：腺癌病理類型：腺癌88%，鱗癌，鱗癌9%，腺鱗癌，腺鱗癌3%結(jié)果：中位生存時(shí)間（結(jié)果：中位生存時(shí)間（OS）29M 1年生存率年生存率 61% 2年生存率年生存率 38% 3年生存率年生存率 29%*常規(guī)治療包括常規(guī)治療包括(boku)全腦放療、立體定向放療、局部手術(shù)切除和化療全腦放療、立體定向放療、局部手術(shù)切除和化療Lan-jun Zhang, et al. 2012 ASCO Abstract 18121.第7頁(yè)/共20頁(yè)第七頁(yè)，共21頁(yè)。TKIsTKIs可降低可降低(jing

7、d)EGFR+(jingd)EGFR+患者腦轉(zhuǎn)移患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率發(fā)生率初治無(wú)腦轉(zhuǎn)移初治無(wú)腦轉(zhuǎn)移(zhuny)的的EGFR(+)晚期晚期NSCLC (n=100)中位隨訪中位隨訪42.2個(gè)月，個(gè)月，EGFR-TKI治療治療1、2年及年及總的腦轉(zhuǎn)移總的腦轉(zhuǎn)移(zhuny)發(fā)發(fā)生率位生率位7%、19%、及、及28%化療后的腦轉(zhuǎn)移化療后的腦轉(zhuǎn)移(zhuny)發(fā)生率發(fā)生率40%Heons. Clin. Cancer. Res, 2010.第8頁(yè)/共20頁(yè)第八頁(yè)，共21頁(yè)。TKIs治療治療(zhlio)腦轉(zhuǎn)移的理論依據(jù)腦轉(zhuǎn)移的理論依據(jù)星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞(xbo) 周細(xì)胞周細(xì)胞(xbo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)

8、胞基底膜基底膜化療藥物血腦屏障透過(guò)性差化療藥物血腦屏障透過(guò)性差1腦轉(zhuǎn)移化療腦轉(zhuǎn)移化療 MST僅約僅約6-8個(gè)月個(gè)月2,3,41.Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:352-63.2. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605.3.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302.4.Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35. 緊密連接緊密連接TKI 作為小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過(guò)血腦屏障，有著得天獨(dú)厚

9、的優(yōu)勢(shì)；對(duì)于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶、其他轉(zhuǎn)移灶都有治療作用第9頁(yè)/共20頁(yè)第九頁(yè)，共21頁(yè)。問(wèn)題1三個(gè)TKI藥物腦脊液的濃度(nngd)有差異么？易瑞沙特羅凱凱美納第10頁(yè)/共20頁(yè)第十頁(yè)，共21頁(yè)。給藥給藥1小時(shí)小時(shí)(xiosh)后腦組織的濃度相當(dāng)于血藥濃度的后腦組織的濃度相當(dāng)于血藥濃度的12-15%凱美納動(dòng)物(dngw)(dngw)研究中腦組織及血漿濃度的相關(guān)性第11頁(yè)/共20頁(yè)第十一頁(yè)，共21頁(yè)。Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%Gefitinib在健康在健康(jinkng)小鼠腦組織小鼠腦

10、組織中濃度中濃度第12頁(yè)/共20頁(yè)第十二頁(yè)，共21頁(yè)。吉非替尼的兩篇報(bào)道(bodo)，都證實(shí)它的透過(guò)血腦屏障的比例約1%Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20第13頁(yè)/共20頁(yè)第十三頁(yè)，共21頁(yè)。小 結(jié) 1 三個(gè)TKI藥物由于分子結(jié)構(gòu)不同，透過(guò)(tu u)血腦屏障的能力不同 凱美納和特羅凱的分子側(cè)鏈脂溶性較易瑞沙更大，更容易透過(guò)(tu u)血腦屏障 凱美納分子側(cè)鏈的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，也較特羅凱的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)脂溶性更大，理論上也更容易透過(guò)(tu u)血腦屏障第14頁(yè)/共20頁(yè)第十四頁(yè)，共21頁(yè)。問(wèn)

11、題 2加大TKIs的劑量是否能進(jìn)一步提高腦轉(zhuǎn)移(zhuny)的療效？第15頁(yè)/共20頁(yè)第十五頁(yè)，共21頁(yè)。加大劑量加大劑量(jling)：高劑量：高劑量(jling)厄洛替尼厄洛替尼52歲不吸煙女性，診斷為轉(zhuǎn)移(zhuny)性NSCLC，服用吉非替尼，進(jìn)展后給予化療，化療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(zhuny)，給予全腦放療+常規(guī)劑量厄洛替尼，4個(gè)月后腦部病灶進(jìn)展，厄洛替尼加量至300mg/d,2周后臨床癥狀和MRI均好轉(zhuǎn)。并保持穩(wěn)定6個(gè)月Fig B:erlotinib 300mg/d給藥給藥Hata A, et al. J Thorac Oncol,2011,6(3):653-4.第16頁(yè)/共20頁(yè)第

12、十六頁(yè)，共21頁(yè)。三種三種(sn zhn)TKI治療窗口的比較治療窗口的比較100-150mg qd(1.5倍）225-700mg qd（3倍）100 tid (150 bid)-625mg tid（6倍）第17頁(yè)/共20頁(yè)第十七頁(yè)，共21頁(yè)。小 結(jié) 2 三個(gè)TKI藥物由于分子結(jié)構(gòu)不同，透過(guò)血腦屏障的能力不同 通過(guò)加大藥物劑量，提高血藥濃度，進(jìn)而(jn r)加大腦脊液中的藥物劑量，臨床個(gè)案報(bào)道已顯示出更好的療效，仍需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 凱美納治療窗口最大，為臨床研究加大劑量提高腦轉(zhuǎn)移的療效提供了空間第18頁(yè)/共20頁(yè)第十八頁(yè)，共21頁(yè)。 謝 謝第19頁(yè)/共20頁(yè)第十九頁(yè)，共21頁(yè)。感謝您的觀看(gunkn)！第20頁(yè)/共20頁(yè)第二十頁(yè)，共21頁(yè)。NoImage內(nèi)容(nirng)總結(jié)患者基本情況。2011年12月開(kāi)始口服凱美納125mg tid