藥理em藥物代謝動(dòng)力學(xué)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1第1頁/共112頁3 確定藥物的給藥劑量和間隔時(shí)間的依據(jù)是能否使該藥在它的作用部位到達(dá)安全有效的濃度 運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡明藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律。 藥物機(jī)體第2頁/共112頁第3頁/共112頁1. 濾過2.簡單擴(kuò)散（simple diffusion） 生物膜一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：（filtration）3. 載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediated transport） 第4頁/共112頁直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。胃腸黏膜（4-8 ，可濾過100-150道爾頓的物質(zhì)) 組織中的毛細(xì)血管上皮細(xì)胞（60-120 ，可

2、濾過20，000-30，000道爾頓物質(zhì)). （一）濾過（Filtration） 水溶性擴(kuò)散第5頁/共112頁（二) 簡單擴(kuò)散 （simple diffusion）特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）不耗能；（3）各藥物間無競爭性抑制。第6頁/共112頁主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）易化擴(kuò)散(facilitated diffusion）共同特點(diǎn)：1、需膜上特異性載體蛋白，有結(jié)構(gòu)特異性2、有飽和性、競爭性。第7頁/共112頁 1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 特點(diǎn)： 逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 消耗能量，需ATP，易受代謝因素影響2.易化擴(kuò)散（facilitated diffu

3、sion）（1） 順著濃度梯度或電化學(xué)梯度擴(kuò)散，轉(zhuǎn)運(yùn)速度快（2）不耗能， 不需供應(yīng)ATP。第8頁/共112頁第9頁/共112頁第10頁/共112頁第11頁/共112頁以弱酸藥物為例HAH+Ka+ A-HAKa=A-H+當(dāng)pH = pKa時(shí)，HA = A-10pH-pKa=HAA-logHAA-pKa= pHpKa 即弱酸性或弱堿性藥物在50% 解離時(shí)的溶液pH值。第12頁/共112頁= 101.4-3.4 =離子型非離子型1001離子型非離子型=100000010010pH-pKa =離子型非離子型離子型非離子型107.4-3.4 = 離子型非離子型10pH-pKa =離子型非離子型經(jīng)過脂溶擴(kuò)

4、散，膜兩側(cè)的分子型藥物濃度相等，但離子型藥物濃度差異很大總量 101總量 1000100第13頁/共112頁第14頁/共112頁1.膜兩側(cè)濃度差;通透量(單位時(shí)間分子數(shù))= (C1-C2)面積通透系數(shù)厚度（二） 藥物濃度差以及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度（三） 血流量（四）細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能第15頁/共112頁第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程第16頁/共112頁18（一）口服第17頁/共112頁19 代謝 代謝作用部位 檢測部位 腸壁 從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血液循環(huán)前必須先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強(qiáng)，或由膽汁排泄的量大，則進(jìn)入全身血液體循環(huán)的有效藥量明顯減少的現(xiàn)象門靜脈 首過

5、消除 (First pass eliminaiton) 第18頁/共112頁20 代謝 代謝糞 作用部位 檢測部位 腸壁 門靜脈 舌下給藥直腸給藥首過消除 (First pass eliminaiton) 第19頁/共112頁21 （二） 吸入 (Inhalation)氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）及小顆粒（2m) ：直接從肺泡吸收入血液，發(fā)揮全身作用）肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大較大顆粒（10m)： 可在支氣管和肺泡表面發(fā)揮局部作用(平喘藥）第20頁/共112頁第21頁/共112頁23第22頁/共112頁24 (1) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管(2

6、) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被動(dòng)擴(kuò)散濾過，吸收快而全 毛細(xì)血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過。肌肉快于皮下，循環(huán)障礙時(shí)應(yīng)靜注。原因：吸收慢且不規(guī)則，循環(huán)改善后，可將積存與局部的藥大量吸收，有中毒的危險(xiǎn)?；鞈乙汉陀蛣┗蛑踩肫ㄐ⌒唾A庫）。（五）注射給藥第23頁/共112頁25二、分布分布(distribution)是指藥物從體循環(huán)向組織液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。第24頁/共112頁26第25頁/共112頁27藥物(D) + 血漿蛋白(P)結(jié)合型藥物(DP)KD=DPDPKD： 解離常數(shù)第26頁/共112頁28特點(diǎn)：

7、 特異性低； 暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存血液中 ； 可逆性； 飽和性及競爭性。第27頁/共112頁29第28頁/共112頁30第29頁/共112頁31第30頁/共112頁32第31頁/共112頁332. 胎盤屏障(placental barrier)：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。 幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。3. 另外還有血-眼屏障(blood-eye barrier)、血-關(guān)節(jié)囊屏障。 吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠(yuǎn)低于血液。第32頁/共112頁34第33頁/共112頁35第34頁/共112頁36（二）藥物代謝時(shí)相 藥物代謝的兩相第35頁/共112頁

8、相反應(yīng)： 氧化、還原、水解 相反應(yīng)： 結(jié)合（加-葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸，甘氨酸等） 第36頁/共112頁38代謝的結(jié)果： 1、滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失；2、活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性變?yōu)橛谢钚裕?3、水溶性和極性增加易于排出。特例：異煙肼乙?；蟾味拘愿鼜?qiáng)第37頁/共112頁39 （三）藥物代謝酶藥物的生物轉(zhuǎn)化必須在酶的催化下才能進(jìn)行，這些催化藥物代謝的酶統(tǒng)稱為藥物代謝酶。細(xì)胞色素P450單氧化酶系含黃素單加氧酶系還原化物水解酶系結(jié)合酶系脫氫酶系第38頁/共112頁40肝藥酶的特點(diǎn)： 專一性低。 能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化。 變異性大。 易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響

9、，有明顯的個(gè)體差異。 酶活性有限。 易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。第39頁/共112頁41DH+NADPH+H+O2DOH+H2O+NADP+第40頁/共112頁42（四）藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制藥酶誘導(dǎo)劑：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。第41頁/共112頁第42頁/共112頁44藥酶抑制劑：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。第43頁/共112頁第44頁/共112頁46第45頁/共112頁47四 排泄藥物排泄(

10、excretion)是指藥物原型及其代謝物被排出體外的過程。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。 （一）經(jīng)腎臟排泄1. 腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。第46頁/共112頁48第47頁/共112頁492. 腎小管主動(dòng)分泌：近曲小管細(xì)胞能以主動(dòng)方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi) 。丙磺舒可抑制青霉素、對氨水楊酸及頭孢噻啶的主動(dòng)分泌。噻嗪類利尿藥，水楊酸鹽、保泰松競爭尿酸分泌。第48頁/共112頁50第49頁/共112頁51（二）消化道排泄 第50頁/共112頁52（三）其他排泄途徑通過唾液、淚液、汗液、乳汁等排泄。頭發(fā)、皮

11、膚。第51頁/共112頁53藥物藥物吸收生物轉(zhuǎn)化代謝型排泄游離型藥物體循環(huán)結(jié)合型藥物分布作用部位肝臟膽囊小腸體外血管或血管外腸肝循環(huán)第52頁/共112頁54第53頁/共112頁55機(jī)體藥物機(jī)體消除給藥后，體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達(dá)到平衡第54頁/共112頁56110100t斜率=k/2.303Ct = C0 e-kt血藥濃度 (mg/L)第55頁/共112頁57中央室藥物中央室消除周邊室周邊室二房室模型（two-compartment model）第56頁/共112頁58110100t血藥濃度 (mg/L)BA斜率=/2.303斜率=/2.303Ct

12、=Ae- t + Be- t第57頁/共112頁59dcdt- kcn=第58頁/共112頁dcdt- kc=Ct=C0e-ktln Ct = ln C0-kt lg Ct = lg C0-k t / 2.303t = lg (C0 / Ct)(2.303 / k)Ct = C0/2時(shí)，t1/2 = 0.693 / k第59頁/共112頁血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=2.303一級動(dòng)力學(xué)消除的時(shí)量曲線第60頁/共112頁dcdt- K0=Ct = C0-K0Ct = C0 / 2時(shí)，t1/2 = 0.5 C0 / K0第61頁/共112頁血藥濃度C0213t40零級動(dòng)力

13、學(xué)消除 時(shí)量曲線t血藥濃度logC0第62頁/共112頁64一級消除一級消除零級消除零級消除公式公式消除速率消除速率恒比消除：與血中藥物濃度的一次方成正比恒量消除：與血中藥物濃度不成比例t1/2 恒定：t1/2 = 0.693/k不恒定：t1/2=0.5C0/KAUC與所給予的單一劑量成正比與給藥劑量不成正比穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度dcdt- kc=dcdt- k=第63頁/共112頁65ct藥物用量超過機(jī)體最大消除能力，機(jī)體按最大能力消除。Ct=C0-K藥物用量未超過機(jī)體最大消除能力，機(jī)體按恒定比例消除。Ct = C0 e-ktlg ct第64頁

14、/共112頁66第65頁/共112頁67tcCmaxTpeak效應(yīng)持續(xù)時(shí)間第66頁/共112頁68Ct第67頁/共112頁69按t1/2給藥二、 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第68頁/共112頁70Css=FDCL第69頁/共112頁71204060第70頁/共112頁72第71頁/共112頁 一級動(dòng)力學(xué)消除的藥物 t1/2=0.693/ke 零級動(dòng)力學(xué)消除的藥物 t1/2 =0.5C0/ke 第72頁/共112頁1. 根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2 .2. 根據(jù)半衰期分類:超短效(24h)3. 預(yù)測連續(xù)給藥或改變給藥速度后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥Css的時(shí)間。或預(yù)測停藥后血藥基本消除

15、的時(shí)間。第73頁/共112頁 1 100%0.5=50% 50% 2 100%(0.5)2=25% 75% 3 100%(0.5)3=12.5% 87.5% 4 100%(0.5)4=6.25% 93.5% 5 100%(0.5)5=3.125% 96.5% 6 100%(0.5)6=1.56% 98.4% 7 100%(0.5)7=0.78% 99.2% 半衰期數(shù) 一次用藥體內(nèi)存留量 多次用藥體內(nèi)蓄積量第74頁/共112頁76CL=AAUC0肝清除率（CLH）、腎清除率（CLR）。第75頁/共112頁77Vd =A (體內(nèi)藥物總量)C (血藥濃度)第76頁/共112頁78Vd5L 分布于血漿

16、； Vd1020L 分布于全身體液；Vd40L 分布于組織器官；Vd 100L 分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)第77頁/共112頁79四、 生物利用度(bioavailability, F) 藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量。即血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。A (體內(nèi)藥物總量)D (用藥劑量)100%F=第78頁/共112頁80F =AUC (血管外給藥)AUC (靜脈給藥)100 相對生物利用度F =AUC (受試藥物)AUC (標(biāo)準(zhǔn)藥物)100第79頁/共112頁81Ct最低有效濃度最低中毒濃度ABC第80頁/共112頁82第81頁/共112頁83給藥速度=CLCss

17、F給藥速度=CL靶濃度F第82頁/共112頁84 三、負(fù)荷量負(fù)荷量(loading dose)：是首次劑量加大，然后給以維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度提前產(chǎn)出。第83頁/共112頁第84頁/共112頁1.某藥半衰期為5h，口服F0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小時(shí)給藥一次，每次10mg/kg，連續(xù)口服給藥按一級動(dòng)力學(xué)消除，一房室處理，并忽略吸收相影響，請回答下列問題：給藥多少次體內(nèi)藥量趨向穩(wěn)態(tài)？Ass值是多少？Css值是多少？欲立即達(dá)穩(wěn)態(tài)，給多少首劑量是適宜的？達(dá)穩(wěn)態(tài)停藥后多長時(shí)間可認(rèn)為藥物在體內(nèi)基本消除?第85頁/共112頁答案答案第86頁/共112頁答案答案第87頁/共112頁答案答案第88

18、頁/共112頁答案答案第89頁/共112頁答案答案第90頁/共112頁答案答案第91頁/共112頁答案答案第92頁/共112頁答案答案第93頁/共112頁答案答案第94頁/共112頁答案答案第95頁/共112頁答案答案第96頁/共112頁答案答案第97頁/共112頁答案第98頁/共112頁答案第99頁/共112頁答案答案第100頁/共112頁答案答案第101頁/共112頁答案答案第102頁/共112頁答案答案第103頁/共112頁第104頁/共112頁6E11D12C13E14D15C7C8A9C10D16B17B18B19A20D21B22C23B24C25A26B27E28C29B30D1C2E3A4C5B3